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1、(10)申请公布号 CN 102429874 A (43)申请公布日 2012.05.02 CN 102429874 A *CN102429874A* (21)申请号 201110399199.6 (22)申请日 2011.12.06 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 沈阳药科大学 地址 11001。
2、6 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 唐星 何海冰 张宇 (74)专利代理机构 沈阳圣群专利事务所 ( 普通 合伙 ) 21221 代理人 王钢 (54) 发明名称 硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应 用 (57) 摘要 本发明公开了一种硝苯地平骨架型缓释微 丸及其制备方法和应用， 属医药技术领域。一种 硝苯地平骨架型缓释微丸， 它是由下述原料按所 述重量份数制备而成 ： 硝苯地平液态共研磨物为 10-40 份， 骨架材料为 15-25 份， 稀释剂为 40-60 份， 表面活性剂为10-20份， 崩解剂为1-5份， 辅助 崩解剂 0-5 份。本发明将将硝苯地平与亲水性。
3、载 体溶液共研磨， 可极大改善药物在体外的释放行 为， 有利于其生物利用度的提高 ； 以该液态共研 磨物为粘合剂结合其他骨架型辅料制备的硝苯地 平骨架型缓释微丸口服后， 在体内表现出长效缓 释效果， 生物利用度得到极大的改善。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 6 页 CN 102429875 A1/1 页 2 1. 一种硝苯地平骨架型缓释微丸， 其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数制 备而成 ： 硝苯地平液态共研磨物为10-40份， 骨架材料为15-25份， 稀释剂为40-60份， 表面 活性。
4、剂为 10-20 份， 崩解剂为 1-5 份， 辅助崩解剂 0-5 份。 2. 根据权利要求 1 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸， 其特征在于它主要是由下述原料 按所述重量份数制备而成 ： 硝苯地平液态共研磨物为 10-40 份， 微晶纤维素为 15-25 份， 甘 露醇、 乳糖或淀粉为 40-60 份， 吐温 -80、 十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆为 10-20 份， 交联羧甲 基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠或可压性淀粉为 1-5 份， 碳酸钠和或碳酸氢钠 0-5 份。 3. 根据权利要求 1 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸， 其特征在于所述的硝苯地平液态 共研磨物由硝苯地平和亲水性载体溶液在篮式研磨机。
5、中研磨制得， 其中硝苯地平与亲水性 载体溶液的重量比为 1 ： 1-5， 亲水性载体溶液的浓度为 5-15%。 4. 根据权利要求 3 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸， 其特征在于所述的亲水性载体为 不同型号的羟丙甲纤维素、 聚维酮、 PEG6000、 可压性淀粉中的一种或多种， 优选为羟丙甲纤 维素 E5， 配制所述的亲水性载体溶液所使用的溶剂选自水或乙醇水溶液。 5. 一种权利要求 1 所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 其特征在于包括如下步 骤 ： 取符合所述重量份数的骨架材料、 稀释剂、 表面活性剂， 崩解剂和辅助崩解剂， 混匀， 以 符合所述重量份数的硝苯地平液态共研磨物由为粘合剂。
6、制备软材， 使得硝苯地平质量百分 含量在 10-15%（w/w） ； 将软材置于杆挤出机中挤成条状物 ； 将条状物置于离心式制丸机 中， 先以 15rpm 的速率滚圆 2-4min， 再以 60rpm 的速率滚圆 6-10min ； 于 40烘箱中烘干后 过筛， 选取粒径在 24-40 目之间的微丸， 得到硝苯地平骨架型缓释微丸。 6. 根据权利要求 5 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 其特征在于它还包括 下述步骤 ： 称取一定遮光包衣剂， 配成质量百分含量为 15%（w/v） 的溶液， 将硝苯地平骨架 型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18M。
7、Pa， 使呈流化状态， 在 室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 7. 根据权利要求 6 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 其特征在于所述的遮 光包衣剂的用量为 ： 当硝苯地平骨架型微丸重量为 100g 时遮光包衣剂为 3-5g， 遮光包衣剂 为褐色欧巴代或二氧化钛。 8. 根据权利要求 5 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 其特征在于所述的硝 苯地平液态共研磨物是由下述步骤制备而成那个， 将硝苯地平原料药粉碎， 过 100 目筛 ； 将 过筛后的硝苯地平混悬于亲水性载体溶液中， 硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为 1 ： 15 ； 将混悬液置于篮式升降研磨机中， 在150。
8、0rpm条件下， 研磨2-6小时， 即得硝苯地平液 态共研磨物。 9. 权利要求 1 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸在制备药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102429874 A CN 102429875 A1/10 页 3 硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及一种改进的口服缓释剂型， 具体地涉及硝苯地平骨架型缓释微丸及其 制备方法和在药物制剂中的应用， 属医药技术领域。 背景技术 0002 硝苯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 临床常用于治疗高血压和心绞痛， 然而其 普通口服制剂存在生物利用度低、 不良反应显著、 服用频繁等诸多缺点， 因此， 硝苯地平。
9、长 效缓控释制剂逐渐受到青睐。 德国拜尔公司最先开发了硝苯地平控释片， 商品名为拜新同 ； 随后法国爱地发公司成功研制了硝苯地平缓释胶囊， 商品名为爱地清。这些产品可长时间 维持血药浓度稳定， 极大程度地降低了药物不良反应， 并显著提高了药物的生物利用度。 国 内目前已有多种硝苯地平控释制剂上市， 多为片剂， 而硝苯地平缓释制剂的上市品种不多， 价格与进口商品相比无明显优势， 生产技术有待创新。 0003 硝苯地平普通口服制剂生物利用度低的主要原因在于， 硝苯地平是一种疏水性药 物， 水中溶解度仅为 5.6ug/g， 药物进入人体胃肠道后， 大部分以聚集体的形式存在， 仅有少 量为分子形态 ；。
10、 然而其脂溶性良好， 膜透过率高， 以分子形态存在的药物可迅速跨膜吸收， 为人体所利用。 其次， 硝苯地平在吸收过程中还存在首过效应， 若药物溶出速率低且溶解量 少， 则体内代谢酶总处于未饱和状态， 因而， 药物在体内未发挥作用之前大多被代谢排出体 外。基于上述原因， 改善硝苯地平在体内的溶出速度和程度是提高其口服固体制剂体内生 物利用度的关键所在。 0004 提高难溶性药物体外溶出度的方法较多， 如微粉化技术， 环糊精包合技术和固体 分散体技术 ； 其中固体分散体技术较为常用， 且效果显著。固体分散技术是固体分散在固 体中的新技术。通常是一种药物以分子、 胶态、 微晶或无定形状态分散在另一种。
11、水溶性材 料中呈固体分散体， 或分散在难溶性、 肠溶性材料中呈分散体。其制备方法主要有 ： 溶剂 法、 熔融法、 溶剂 - 熔融法、 喷雾干燥法和研磨法等。然而制备固体分散体存在很多弊端， 如有机溶剂残留、 存在 “老化” 现象， 采用熔融法温度可能对药物稳定性有影响。公开号为 CN101416965 的专利是采用熔融法或溶剂法制备硝苯地平固体分散体， 该方法可能存在上 述弊端的同时， 还存在耗时长的问题。 硝苯地平为光降解药物， 而该方法却需要将药物与蜡 质材料熔融或用溶剂溶解， 室温冷却或采用某种方法将有机溶剂除去， 这样延长了药物与 外界接触的时间， 容易引起药物降解。 0005 在中国。
12、发明专利申请号 93110336.3 中公开了青岛黄海制药厂发明的 “硝苯地平 控释片及其工艺方法” 1。其中涉及发明了一种硝苯地平控释片， 选用高分子多糖类及其 衍生物作为控释骨架基质与硝苯地平混合， 制粒， 压片， 即得。该法将硝苯地平和控释骨架 材料直接混合， 混合效率低， 稳定性差， 生产能力小， 不适合应用于工业化生产。 0006 中国发明专利 CN 101190207A（公开号） 公开了广东环球制药有限公司发明的 “一 种硝苯地平缓释片的制备方法” 2。其中涉及发明了一种硝苯地平缓释片的制备方法， 采 用熔融法制备硝苯地平固体分散体， 通过选择不同的亲水性载体来改善溶解性， 制备成。
13、速 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A2/10 页 4 释部分 ； 将硝苯地平与一种或几种缓控释材料混合制备成颗粒， 为缓释部分 ； 两部分按一 定比例混合压片， 制备成具有一定缓释效果的缓释片。该方法虽然在一定程度上解决了硝 苯地平水溶性问题， 但是两部分相混合压片， 易混合不均匀， 而导致体外释放差异较大。 0007 中国发明专利 CN 101966164A（公开号） 公开了安徽永生堂药业有限责任公司发 明的 “一种硝苯地平缓释片” 3。其中涉及发明了硝苯地平缓释片及其制备方法， 利用分 散技术将硝苯地平和高分子材料进行混合做成亲水凝胶骨架片， 从而达到。
14、缓释的目的。 0008 中国发明专利 CN 102038662A（公开号） 公开了杭州塞利药物研究所有限公司和 海南普利制药有限公司联合发明的 “一种硝苯地平控释微丸制剂及其制备方法” 4。其中 涉及发明了一种硝苯地平微丸制剂及其制备方法， 将药用活性成分包在空白丸芯表面再包 控释衣制备得硝苯地平控释微丸。但采用包衣造粒机具有粉尘污染大、 微丸收率低且硬度 差、 干燥速率低， 批间重现性差等缺点。 0009 虽然已有的硝苯地平缓释制剂很多， 但制备工艺存在一定局限性， 基于此原因， 需 要研究开发硝苯地平的新的制剂技术以进一步改善硝苯地平的溶出度和生物利用度。 发明内容 0010 本发明所要解。
15、决的技术问题是克服现有技术之缺陷， 提供一种硝苯地平骨架型缓 释微丸， 该硝苯地平骨架型缓释微丸具有溶出度好和生物利用度高的特点。本发明进一步 提供实现本发明所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法。 此外本发明还提供所述硝苯地 平骨架型缓释微丸的应用。 0011 为了解决上述技术问题， 本发明是通过下述技术方案实现的 ： 一种硝苯地平骨架型缓释微丸， 它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成 ： 硝苯 地平液态共研磨物为 10-40 份， 骨架材料为 15-25 份， 稀释剂为 40-60 份， 表面活性剂为 10-20 份， 崩解剂为 1-5 份， 辅助崩解剂 0-5 份。 0012 所述的硝。
16、苯地平骨架型缓释微丸， 优选的它主要是由下述原料按所述重量份数制 备而成 ： 硝苯地平液态共研磨物为10-40份， 微晶纤维素为15-25份， 甘露醇、 乳糖或淀粉为 40-60 份， 吐温 -80、 十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆为 10-20 份， 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基 淀粉钠或可压性淀粉为 1-5 份， 碳酸钠和或碳酸氢钠 0-5 份。 0013 所述的硝苯地平液态共研磨物由硝苯地平和亲水性载体溶液在篮式研磨机中 研磨制得， 其中硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为 1 ： 1-5， 亲水性载体溶液的浓度为 5-15%。 0014 所述的亲水性载体为不同型号的羟丙甲纤维素、 聚维酮、 P。
17、EG6000、 可压性淀粉中 的一种或多种， 优选为羟丙甲纤维素 E5。 0015 配制所述的亲水性载体溶液所使用的溶剂选自水或乙醇水溶液。 0016 所述的硝苯地平液态共研磨物是由下述步骤制备而成， 将硝苯地平原料药粉碎， 过 100 目筛 ； 将过筛后的硝苯地平混悬于亲水性载体溶液中， 硝苯地平与亲水性载体溶液 的重量比为 1 ： 15 ； 将混悬液置于篮式升降研磨机中， 在 1500rpm 条件下， 研磨 2-6 小时， 即得硝苯地平液态共研磨物。 0017 本发明可以提供药物制剂， 所述药物制剂由上述硝苯地平骨架型缓释微丸制备而 成， 如片剂、 胶囊剂等多种剂型， 优选为胶囊剂。 说 。
18、明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A3/10 页 5 0018 一种所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 包括如下步骤 ： 取符合所述重量 份数的骨架材料、 稀释剂、 表面活性剂， 崩解剂和辅助崩解剂， 混匀， 以符合所述重量份数的 硝苯地平液态共研磨物由为粘合剂制备软材， 使得硝苯地平质量百分含量在 10-15% （w/w） ； 将软材置于杆挤出机中挤成条状物 ； 将条状物置于离心式制丸机中， 先以 15rpm 的速率滚 圆 2-4min， 再以 60rpm 的速率滚圆 6-10min ； 于 40烘箱中烘干后过筛， 选取粒径在 24-40 目之间的微丸， 得。
19、到硝苯地平骨架型缓释微丸。 0019 所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法， 它还包括下述步骤 ： 称取一定遮光 包衣剂， 配成质量百分含量为 15%（w/v） 的溶液， 将硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床 中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液 速率进行包衣。 0020 所述的遮光包衣剂的用量为， 当硝苯地平骨架型微丸重量为 100g 时遮光包衣剂 为 3-5g， 遮光包衣剂为褐色欧巴代或二氧化钛。 0021 由于采用上述技术方案， 使得本发明具有如下优点和效果 ： 本发明将硝苯地平与亲水性载体溶液共研磨， 可极大改。
20、善药物在体外的释放行为， 有 利于其生物利用度的提高 ； 以该液态共研磨物为粘合剂结合其他骨架型辅料制备的硝苯地 平骨架型缓释微丸口服后， 在体内表现出长效缓释效果， 生物利用度得到极大的改善。 0022 本发明创新的液态研磨技术与挤出 - 滚圆技术相结合， 提供了一种工艺简便、 适 合工业化生产的硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法。 采用该工艺制备出的含有硝苯地 平的骨架型缓释微丸， 在体内外均可达到 5-8 小时缓释， 生物利用度有极大的改善 ； 其次， 该制剂物理稳定性良好， 加速 6 个月实验表明， 其体外释放结果均无明显差异。本发明涉及 的液态共研磨技术， 为一种难溶药物前处理技术。。
21、该方法操作简便、 重现性好、 适合工业化 生产。本发明创新性地将羟丙甲纤维素、 聚维酮、 PEG6000 等亲水性高分子材料的水溶液作 为液态共研磨的载体， 目的在于利用亲水性高分子材料的亲水性来改善难溶性药物的水溶 性。 因为， 难溶性药物与亲水性载体在液态条件下充分研磨的过程中， 药物与亲水性载体间 可能会产生一定的作用力， 这种相互作用能够在一定程度上改善难溶性药物在水中的溶出 速率。亲水性载体结构中亲水性基团越多， 其改善难溶性药物体外释放的效果越明显。 0023 本发明将硝苯地平制备成骨架型缓释微丸， 其释药行为是组成一个剂量的多个小 丸的释药行为的总和， 与缓释片相比， 个别小丸在。
22、制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药 行为产生严重影响， 因此释药规律具有重现性 ； 而且体内很少受到胃排空功能变化的影响， 在体内的吸收具有良好的重现性。 附图说明 0024 图 1 为不同种类亲水性载体与硝苯地平共研磨后所制备的骨架型缓释微丸的体 外溶出曲线。表示亲水性载体为 8% 羟丙甲纤维素 E5 和 2% PEG6000 ； 表示亲水性载体 为 5% 羟丙甲纤维素 E5 ； 表示亲水性载体为 5% 羟丙甲纤维素 E5 和 5% 可压性淀粉 ； 表 示亲水性载体为 12% 羟丙甲纤维素 E5 ； 表示亲水性载体为 15% 羟丙甲纤维素 E5 ； 表示 亲水性载体为 10% 聚维酮 ； 表。
23、示亲水性载体为 8% 羟丙甲纤维素 E5。 0025 图 2 为市售硝苯地平缓释胶囊、 物理混合物制备的硝苯地平骨架缓释小丸胶囊、 液态共研磨物制备的硝苯地平骨架缓释小丸胶囊在水中的体外溶出曲线。 表示市售硝苯 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A4/10 页 6 地平缓释胶囊 ； 表示载药量为 10% 的液态共研磨物所制备的硝苯地平缓释胶囊 ； 表示 载药量为 10% 的物理混合物所制备的硝苯地平缓释胶囊。 0026 图3 为自制硝苯地平骨架型缓释微丸6个月加速试验体外溶出曲线。 表示加速 1 个月体外释放结果 ； 表示加速 2 个月 ； 表示加速 3 个月。
24、 ； 表示加速 6 个月。 0027 图 4 为实施例 1 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 1 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0028 图 5 为实施例 2 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 2 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0029 图 6 为实施例 3 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 3 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0030 图 。
25、7 为实施例 4 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 4 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0031 图 8 为实施例 5 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 5 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0032 图 9 为实施例 6 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 6 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0033 图 10 为实施例 7 所得硝苯地平骨架型缓释。
26、微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 7 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 0034 图 11 为实施例 8 所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物 的体外溶出曲线。表示实施例 8 所得硝苯地平骨架型缓释微丸， 表示市售硝苯地平缓 释胶囊内容物。 具体实施方式 0035 下面结合实施例对本发明进行进一步描述。 以下实施例仅为本发明的几个具体实 施例， 但本发明的设计构思并不局限于此， 凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动， 均 应属于侵犯本发明保护范围的行为。 0036 下述实施例中的方法， 如无特别说明， 均为常规方法。
27、。 0037 下述的实施例中的百分含量如无特别说明， 均为质量百分含量 ( 重量 / 重量 )。 0038 实施例 1 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平500g、 羟丙甲纤维素E5为40g、 PEG6000为10g、 水 500ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 26g、 微晶纤维素 15g、 甘露醇 57g、 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A5/10 页 7 十二烷基硫酸钠 12g、 羧甲基淀粉钠 2g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 15g、 水 100ml ； 规格为 20mg/ 粒。 00。
28、39 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 500g 混悬于亲水性载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由 40 g 羟丙甲纤维素 E5、 10g PEG6000 和水 500ml 混合而成， 亲水性载体 水溶液浓度为 10%（重量 / 体积） 。将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的 条件下， 研磨 4 小时， 即得 ； （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取微晶纤维素 15g 、 甘露醇 57g、 十二烷基硫 酸钠 12g、 羧甲基淀粉钠 2g， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态共研磨物 26g 作为粘合 剂制备软材，。
29、 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0040 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 15g， 混合于 100ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压 为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0041 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 4， 图中表。
30、示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释微 丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0042 实施例 2 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 400g、 羟丙甲纤维素 E5 为 30g、 水 600ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物35g、 微晶纤维素18g、 乳糖54g、 十二烷基硫 酸钠 12g、 交联羧甲基纤维素钠 3g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 20g、 水 133.33ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0043 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 400g 混悬。
31、于亲水性载体水溶液中， 亲 水性载体水溶液是由30 g羟丙甲纤维素E5、 水600ml混合而成， 羟丙甲纤维素E5水溶液的 浓度为 5（w/v） %， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 4 小 时， 即得。 0044 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 乳糖、 十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的 35g 硝苯地平液态 共研磨物为粘合剂制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘。
32、箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间 的微丸。 0045 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 20g， 混合于 133.33ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0046 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 5， 图中表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释微 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 。
33、A6/10 页 8 丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0047 实施例 3 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 200g、 羟丙甲纤维素 E5 为 30g、 可压性淀粉 30g、 乙醇 120ml、 水 480ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 40g、 微晶纤维素 20g、 甘露醇 54g、 十二烷 基硫酸钠 15g、 羧甲基淀粉钠 2g、 碳酸氢钠 2g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 二氧化钛 25g、 水 166.67ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0048 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 。
34、硝苯地平 200g 混悬于亲水性载体乙醇水溶液中， 亲水性载体乙醇水溶液是由 30g 羟丙甲纤维素 E5、 30g 可压性淀粉、 水 480ml 和乙醇 120ml 混合而成， 亲水性载体水溶液浓度为 10%（重量 / 体积） ， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研 磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 4 小时， 即得。 0049 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 甘 露醇、 十二烷基硫酸钠、 羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态 共研磨物 40g 为粘合剂制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚。
35、圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0050 （3） 包衣 ： 称取二氧化钛 25g， 混合于 166.67ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压 为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0051 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 6， 图中表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示。
36、本实施例的缓释微 丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0052 实施例 4 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 400g、 羟丙甲纤维素 E5 为 72g、 乙醇 240ml、 水 360ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物33g、 微晶纤维素25g、 乳糖40g、 十二烷基硫 酸钠 15g、 羧甲基淀粉钠 3g、 碳酸钠 3g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 25g、 水 166.67ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0053 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 400g 混悬于亲水性。
37、载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由72g羟丙甲纤维素E5、 水360ml和乙醇240ml混合而成， 硝苯地平混悬于 浓度为 12（w/v） % 的羟丙甲纤维素 E5 水溶液中， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率 为 1500rpm 的条件下， 研磨 4 小时， 即得。 0054 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 乳 糖、 十二烷基硫酸钠、 羧甲基淀粉钠和碳酸钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态共研 磨物 33g 为粘合剂制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 说 明 书 CN 102429。
38、874 A CN 102429875 A7/10 页 9 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间 的微丸。 0055 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 25g， 混合于 166.67ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0056 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 7， 图中表。
39、示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释微 丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0057 实施例 5 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 200g、 羟丙甲纤维素 E5 为 120g、 水 800ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 20g、 微晶纤维素 20g、 甘露醇 48g、 十二烷 基硫酸钠 20g、 羧甲基淀粉钠 1g、 碳酸氢钠 5g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 25g、 水 166.67ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0058 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝。
40、苯地平 200g 混悬于亲水性载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由 120g 羟丙甲纤维素 E5 和水 800ml 混合而成， 硝苯地平混悬于浓度为 15 （w/v） % 的羟丙甲纤维素 E5 水溶液中， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 6 小时， 即得。 0059 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 甘 露醇、 十二烷基硫酸钠、 羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态 共研磨物 20g 为粘合剂制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚。
41、圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0060 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 25g， 混合于 166.67ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0061 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 8， 图中表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释微 丸。由。
42、图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0062 实施例 6 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 200g、 聚维酮 60g、 水 600ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 35g、 微晶纤维素 25g、 淀粉 42g、 吐温 -80 为 10g、 可压性淀粉 5g、 碳酸钠 1g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 20g、 水 133.33ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0063 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 200g 混悬于亲水性载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由聚维酮 60g 和。
43、水 600ml 混合而成， 硝苯地平混悬于浓度为 10（w/v） % 的 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A8/10 页 10 聚维酮水溶液中， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 5 小 时， 即得。 0064 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 淀 粉、 吐温 -80、 碳酸钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态共研磨物 35g 为粘合剂制备软 材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚 圆 8。
44、min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0065 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 20g， 混合于 133.33ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0066 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 9， 图中表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释微 丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。
45、。 0067 实施例 7 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 250g、 羟丙甲纤维素 E5 为 48g、 水 600ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 40g、 微晶纤维素 20g、 乳糖 40g、 吐温 -80 为 10g、 交联羧甲基纤维素钠 5g、 碳酸氢钠 2g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 20g、 水 133.33ml ； 规格为 20mg/ 粒。 0068 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 250g 混悬于亲水性载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由 48g 羟丙甲纤维素 E5 和水。
46、 600g 混合而成， 硝苯地平混悬于亲水性载体 水溶液中， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 6 小时， 即 得。 0069 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 乳糖、 吐温 -80 和碳酸氢钠， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态共研磨物 40g 为粘合剂 制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0070 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 。
47、20g， 混合于 133.33ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.18MPa， 使呈流化状态， 在室温条件下， 以较低的喷液速率进行包衣。 0071 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定 结果见表 1 和图 10， 图中表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物， 表示本实施例的缓释 微丸。由图可见， 本产品体外释放行为与市售产品相似。 0072 实施例 8 ： 液态共研磨物的原料如下 ： 硝苯地平 100g、 羟丙甲纤维素 E5 为 75g、 水 5。
48、00ml ； 微丸的原料如下 ： 硝苯地平液态共研磨物 60g、 微晶纤维素 25g、 乳糖 40g、 泊洛沙姆 为 15g、 可压性淀粉 4g ； 包衣的原料如下 ： 硝苯地平骨架型微丸 500g、 褐色欧巴代 20g、 水 133.33ml ； 规格为 20mg/ 粒。 说 明 书 CN 102429874 A CN 102429875 A9/10 页 11 0073 其制备方法如下 ： （1） 硝苯地平液态共研磨物的制备 ： 硝苯地平 100g 混悬于亲水性载体水溶液中， 亲水 性载体水溶液是由 75g 羟丙甲纤维素 E5 和水 500ml 混合而成， 硝苯地平混悬于浓度为 15 （w/。
49、v） % 的羟丙甲纤维素 E5 水溶液中， 将混悬物置于篮式研磨机中， 在研磨速率为 1500rpm 的条件下， 研磨 6 小时， 即得。 0074 （2） 硝苯地平骨架型缓释微丸的制备 ： 称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、 乳糖、 泊洛沙姆、 可压性淀粉， 混匀 ； 取步骤 （1） 制得的硝苯地平液态共研磨物 60g 为粘合 剂制备软材， 将软材置于挤出机中挤出， 条状挤出物在滚圆机中先以 15rpm 滚圆 2min， 再以 60rpm 滚圆 8min。微丸在 40烘箱中烘干后过筛， 取粒径在 24-40 目之间的微丸。 0075 （3） 包衣 ： 称取褐色欧巴代 20g， 混合于 133.33ml 水中配成浓度为 15%（重量 / 体 积） 的溶液。将 500g 硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中， 调节鼓风速率 36.7Hz 为， 气压为 0.。