《具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物及其制备和应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物及其制备和应用.pdf（21页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410726409.1 (22)申请日 2014.12.04 C07D 233/22(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 403/12(2006.01) C07D 233/60(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 贾正平 地址 730050 甘肃省兰州市七里河区滨河南 路 333 号 (72)发明人 景临林 马慧萍 樊鹏程 何蕾 蒙萍 贾正平 (74)专利代理机构 甘肃省知识产权事务中心 62100 代理人 张英荷 (54)。
2、 发明名称 具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物 及其制备和应用 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 类 具 有 抗 缺 氧 活 性 的 氮 氧 自 由 基 化 合 物， 其 结 构 通 式 如 下 ： 动物活性试验证实， 本发明合成的氮氧自由基类化合物能使缺氧小 鼠脑组织 H2O2、 NO、 MDA 和 LD 含量趋于正常， SOD、 GSH-px 和 LDH 活力显著提高， CAT 活力趋于正常， 具有明显的抗缺氧活性， 对于高原低压性缺氧导 致的急性高原病、 脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血 缺氧性疾病等具有明显的防治作用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权。
3、局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书18页 (10)申请公布号 CN 104402821 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104402821 A 1/2 页 2 1. 具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物， 其结构式为 ： 其中 n=13， R 为 1-(2- 甲氧基苯基 )- 哌嗪、 1-(2- 嘧啶基 )- 哌嗪、 1-(2- 吡啶基 )- 哌 嗪、 1,2,4- 三氮唑、 苯并三氮唑、 二甲胺、 二乙胺、 吗啉、 四氢吡咯、 六氢吡啶、 4- 哌啶酮、 1-（2- 羟乙基） 哌嗪、 1- 甲基哌嗪、 1- 乙基哌嗪、 1- 乙酰基哌嗪、 1- 苄基哌嗪、。
4、 1- 苯基哌嗪、 1,2,3- 三氮唑、 或咪唑。 2. 如权利要求 1 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 是以 对羟基苯甲醛为原料， 先与二溴取代烷反应， 生成 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛， 再使 4-(n- 溴 烷氧基 ) 苯甲醛与胺类进行 N- 烷基化反应得到 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛， 然后使 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛与 2,3- 二甲基 -2,3- 二羟胺基丁烷进行缩合反应得到 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪唑， 最后经高碘酸钠氧化得到目标产物。 3. 如权利要求 2 所述具有抗缺。
5、氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 其特 征在于 ： 包括以下工艺步骤 ： （1） 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 以丙酮为溶剂， K2CO3为催化剂， 对羟基苯甲醛与 二溴取代烷以 1:11:2 的摩尔比回流反应 68h， 冷却至室温， 减压除去丙酮后用 CH2Cl2萃 取， 无水 Na2SO4干燥， 即得 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛 ； （2） 4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛的合成 ： 以乙腈为溶剂， K2CO3为催化剂， 使4-(n-溴 烷氧基 ) 苯甲醛与胺类以 1:11:2 的摩尔比回流反应 810h ； 反应完全后冷却到室温， 过 滤， 洗涤， 柱层析。
6、分离， 即得 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛 ； （3） 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪唑的合成 ： 以甲醇为溶剂， 4-(n-( 烷 氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛与 2,3- 二甲基 -2,3- 二羟胺基丁烷以 1:0.81:1.2 的摩尔比回流 反应1015 h ； 冷却至室温后减压除去溶剂， 即得4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟 基咪唑 ； （4） 目标产物的合成 ： 在二氯甲烷中， 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪 唑与高碘酸钠以 1:0.81:1.2 的摩尔比， 于 -55剧烈搅拌 1020。
7、min 后停止反应， 静置分 层， 水相用二氯甲烷萃取， 无水 Na2SO4干燥， 过滤， 减压除去溶剂后快速柱层析分离， 即得目 标产物。 4. 如权利要求 2 或 3 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 其 特征在于 ： 步骤 （1） 中， 二溴取代烷为 1,2- 二溴乙烷、 1,3- 二溴丙烷或 1,4- 二溴丁烷。 5. 如权利要求 2 或 3 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 其 特征在于 ： 步骤 （1） 中， K2CO3的用量为对羟基苯甲醛摩尔量的 13 倍。 6. 如权利要求 2 或 3 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成。
8、方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 中， 所述胺类为二乙胺， 四氢吡咯， 六氢吡啶， 吗啉， 哌啶酮， 1-(2- 羟 基 ) 哌嗪， 1- 甲基哌嗪， 1- 乙基哌嗪， 1- 乙酰基哌嗪， 1- 苄基哌嗪， 1- 苯基哌嗪， 1-（2- 甲 氧基苯基） 哌嗪， 1-(2- 嘧啶基 ) 哌嗪二盐酸盐， 1-（2- 吡啶基） 哌嗪， 咪唑， 1,2,3- 三氮唑， 1,2,4- 三氮唑或苯并三氮唑。 权 利 要 求 书 CN 104402821 A 2 2/2 页 3 7. 如权利要求 2 或 3 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 其 特征在于 ： 步骤 （2） 中， K。
9、2CO3的用量为 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛摩尔量的 13 倍。 8. 如权利要求 1 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧药物 中的应用。 9. 如权利要求 1 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧药物 中的应用， 其特征在于 ： 所述缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病， 脑缺血缺氧性 疾病， 心肌缺血缺氧性疾病。 10. 权利要求 1 所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法， 其特征 在于 ： 以其为活性成分， 与医药学上常规的辅料结合， 按照常规方法制成的片剂、 胶囊剂、 分 散剂、 颗粒剂、 注射液、 注射液冻干粉针剂。 权。
10、 利 要 求 书 CN 104402821 A 3 1/18 页 4 具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物及其制备和应 用 技术领域 0001 本发明化学合成领域及医药应用领域， 涉及一种氮氧自由基类化合物， 尤其涉及 一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物 ； 本发明同时还涉及该化合物的合成方法 以及在制备抗缺氧从损伤药物中的应用。 背景技术 0002 随着人们生活节奏的不断加快， 缺氧已经成为一类相当普遍的病理现象。各种因 素， 例如环境中大气中氧含量或者氧分压降低， 患有呼吸、 血液、 循环等系统疾病和机体耗 氧量大于供给量均会导致机体出现缺氧症状。 特别是高原地区特殊的低压低氧的。
11、环境常常 使初到高原旅游和工作的人出现头痛、 心悸、 胸闷、 气短、 乏力、 睡眠障碍、 恶心、 呕吐等急性 高原反应， 严重时还会出现高原肺水肿、 高原脑水肿等致命性疾病， 长期缺氧还会引起慢性 高原病， 严重影响高原居民或旅居者的身体健康。积极采取措施预防和治疗机体缺氧对包 括急性高原病在内的诸多疾病的防治具有十分重要的作用。 目前抗缺氧损伤防护药物非常 匮乏， 迫切需要开发出高效经济的抗缺氧损伤防护药物。 0003 研究表明 ： 缺氧会导致机体氧化应激， 线粒体氧化还原途径激活， 抗氧化体系失代 偿， 自由基产生增加， 从而导致缺氧相关疾病的发生。氮氧自由基是一种新型自由基清除 剂， 能。
12、通过清除机体产生的过多自由基而对缺氧损伤具有保护作用。 因此， 设计合成新型结 构的氮氧自由基类化合物， 以期具有抗缺氧损伤活性， 并在制备抗缺氧损伤防护药物中取 得应用。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物 ； 本发明的另一目的是提供一种具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方 法 ； 本发明更重要的一个目的， 就是提供该氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧损伤药物中 的应用。 0005 一、 氮氧自由基类化合物 本发明具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物， 其结构通式如下 ： 其中 n=13， R 为 1-(2- 甲氧基苯基 ) 哌嗪、 1-。
13、(2- 嘧啶基 ) 哌嗪、 1-(2- 吡啶基 ) 哌 嗪、 1,2,4- 三氮唑、 苯并三氮唑、 二甲胺、 二乙胺、 吗啉、 四氢吡咯、 六氢吡啶、 4- 哌啶酮、 1-（2- 羟乙基） 哌嗪、 1- 甲基哌嗪、 1- 乙基哌嗪、 1- 乙酰基哌嗪、 1- 苄基哌嗪、 1- 苯基哌嗪、 说 明 书 CN 104402821 A 4 2/18 页 5 1,2,3- 三氮唑、 咪唑。 0006 二、 氮氧自由基类化合物的合成 本发明氮氧自由基类化合物的合成， 是以对羟基苯甲醛为原料， 先与二溴取代烷反应， 生成 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛， 再使 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛与胺类进行。
14、 N- 烷基化反应得 到 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛， 然后使 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛与 2,3- 二甲 基 -2,3- 二羟胺基丁烷进行缩合反应得到 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪 唑， 最后经高碘酸钠氧化得到目标产物。其具体合成工艺如下 ： （1） 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 以丙酮为溶剂， K2CO3为催化剂， 对羟基苯甲醛与 二溴取代烷以 1:11:2 的摩尔比回流反应 68h， 冷却至室温， 减压除去丙酮后用 CH2Cl2萃 取， 无水 Na2SO4干燥， 即得 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛。
15、 ； 结构式如下 ： 上述二溴取代烷为 1,2- 二溴乙烷、 1,3- 二溴丙烷和 1,4- 二溴丁烷 ； K2CO3的用量为对 羟基苯甲醛摩尔量的 13 倍。 0007 （2） 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 以乙腈为溶剂， K2CO3为催化剂， 使 4-(n-溴烷氧基)苯甲醛与胺类以1:11:2的摩尔比回流反应810h ； 反应完全后冷却到室 温， 过滤， 洗涤， 柱层析分离， 即得 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛， 其结构式如下 ： 上述胺类为二乙胺， 四氢吡咯， 六氢吡啶， 吗啉， 哌啶酮， 1-(2- 羟基 ) 哌嗪， 1- 甲基 哌嗪， 1- 。
16、乙基哌嗪， 1- 乙酰基哌嗪， 1- 苄基哌嗪， 1- 苯基哌嗪， 1-（2- 甲氧基苯基） 哌嗪， 1-(2- 嘧啶基 ) 哌嗪二盐酸盐， 1-（2- 吡啶基） 哌嗪， 咪唑， 1,2,3- 三氮唑， 1,2,4- 三氮唑， 苯并三氮唑 ； K2CO3的用量为 4-(n- 溴烷氧基 ) 苯甲醛摩尔量的 13 倍。 0008 （3） 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪唑的合成 ： 以甲醇为溶剂， 4-(n-( 烷氨基 ) 烷氧基 ) 苯甲醛与 2,3- 二甲基 -2,3- 二羟胺基丁烷以 1:0.81:1.2 的摩 尔比回流反应 1015 h ； 冷却至室温后减压。
17、除去溶剂， 即得 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯 基 -1,3- 羟基咪唑， 其结构式如下 ： （4） 目标产物的合成 ： 在二氯甲烷中， 4-(n-( 取代氨基 ) 乙氧基 ) 苯基 -1,3- 羟基咪 唑与高碘酸钠以 1:0.81:1.2 的摩尔比， 于 -55剧烈搅拌 1020min 后停止反应， 静置分 层， 水相用二氯甲烷萃取， 无水 Na2SO4干燥， 过滤， 减压除去溶剂后快速柱层析分离， 即得目 标产物。结构式如下 ： 说 明 书 CN 104402821 A 5 3/18 页 6 上述各步骤中， 所涉及的 n=13， R 为 1-(2- 甲氧基苯基 ) 哌嗪、 1。
18、-(2- 嘧啶基 ) 哌嗪、 1-(2- 吡啶基 ) 哌嗪、 1,2,4- 三氮唑、 苯并三氮唑、 二甲胺、 二乙胺、 吗啉、 四氢吡咯、 六氢吡 啶、 4- 哌啶酮、 1-（2- 羟乙基） 哌嗪、 1- 甲基哌嗪、 1- 乙基哌嗪、 1- 乙酰基哌嗪、 1- 苄基哌 嗪、 1- 苯基哌嗪、 1,2,3- 三氮唑、 咪唑。 0009 三、 氮氧自由基类化合物的抗缺氧性损伤活性 下面以实施例 5、 12 制备的氮氧自由基类化合物 5 和化合物 12 为例， 通过动物实验来 说明其抗缺氧性损伤活性。 0010 1. 对小鼠密闭缺氧耐受力实验 1.1实验方法 ： 取健康BALB/C小鼠80只， 雄性。
19、， 适应性饲养3d后随机分成8组 ： 缺氧模 型组、 乙酰唑胺组 （200mg.kg-1） 、 化合物 5 高剂量组 （200mg.kg-1） 、 中剂量组 （100mg.kg-1） 、 低剂量组 （50mg.kg-1） 、 化合物 12 高剂量组 （200mg.kg-1） 、 中剂量组 （100mg.kg-1） 、 低剂量组 （50mg.kg-1） ， 每组 10 只。单次腹腔注射给药， 给药体积为 0.4 mL20g-1， 缺氧模型组给等 体积的生理盐水。 给药后30min， 将小鼠分别放入盛有5 g钠石灰的250 mL广口瓶内 （每瓶 只放 1 只小鼠） ， 用凡士林涂抹瓶口， 密封， 。
20、使之不漏气， 立即计时， 直至呼吸停止。以小鼠在 密闭广口瓶内存活时间为指标， 比较各药物组耐缺氧时间。结果见表 1。 0011 1.2实验结果 ： 如表1结果所示， 与缺氧模型组相比， 化合物5和化合物12中、 高组 均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间， 且存在一定的剂量依赖性， 其中化合物 5 和化合物 12 高剂量组的存活时间优于乙酰唑胺阳性对照组。 0012 2. 对小鼠急性减压缺氧耐受力实验 说 明 书 CN 104402821 A 6 4/18 页 7 2.1实验方法 ： 取健康小鼠80只， 雄性， 饲养性适应3d后随机分为4组 ： 缺氧模型组、 乙 酰唑胺对照组 （200。
21、mg.kg-1） 、 化合物 5 组 （200mg.kg-1） 和化合物 12 组 （200mg.kg-1） 每组 20 只。单次腹腔注射给药， 给药体积为 0.4 mL 20g-1， 缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药 后 30min， 将动物放入低压舱， 密闭舱门， 以 1000 m/min 的速度减压上升海拔高度至 5000m 和 8000m 时分别各停留 5min， 最终上升至海拔高度 10000m， 维持此高度 1h 后， 调节进孔阀 门， 缓慢降至正常海拔高度， 打开舱门， 观察统计 1h 内动物死亡率， 并对实验结果进行方差 分析。 0013 2.2 实验结果 ： 如表 2 结果。
22、所示， 与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比， 化合物 5 和化 合物 12 可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间 （P 0.01） ， 1h 内死亡率分别为 40和 50， 说明化合物 5 和化合物 12 能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。 0014 3. 对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用 3.1 实验方法 取健康 BABL/C 小鼠 40 只， 雄性， 适应性饲养 3d 后随机分成 4 组 ： 正常对照组、 缺氧模 型组、 乙酰唑胺组 (200 mg/kg)、 化合物 5 组 (200 mg/kg) 和化合物 12 组 (200 mg/kg)， 每 组10 只。 单次腹腔注射给药， 给药体积。
23、为0.4 mL 20g-1， 缺氧模型组给等体积的生理盐水， 正常组小鼠不缺氧， 给药后 20min， 将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱， 密闭舱门， 以 10m/s 速度减压上升海拔高度至8000m， 维持此高度9h后， 调节进气孔阀门， 以20m/s 速度 降至与外界大气压相同海拔高度 （相当于 1450m 海拔高度） ， 打开舱门， 迅速活杀小鼠， 摘取 大脑， 生理盐水洗三次， 滤纸吸干， -80冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测， 均按照试 剂盒说明书操作。结果见表 3、 4、 5。 0015 3.2 实验结果 3.2.1 对模拟高原缺氧小鼠脑组织 H2O2、 NO 和 MDA 。
24、的影响 如表 3 结果所示， 与正常对照组相比， 缺氧模型组脑组织 H2O2、 NO 和 MDA 含量显著升高 （P0.01） 。与缺氧模型组相比， 预先用化合物 5 和化合物 12 给药处理后， 小鼠脑组织 H2O2、 NO 和 MDA 含量显著降低 （P0.01） 。 说 明 书 CN 104402821 A 7 5/18 页 8 0016 3.2.2 模拟高原缺氧小鼠脑组织 LD 和 LDH 的影响 如表 4 结果所示， 与正常对照组相比， 缺氧模型组小鼠脑组织 LD 含量显著升高 （P 0.01） ， LDH 活力明显降低 （P 0.05） ； 与缺氧模型组相比， 预先用化合物 5 和。
25、化合物 12 给 药处理后， 小鼠脑组织 LD 含量显著降低 （P 0.01） ， LDH 活力显著上升 （P 0.01） 。 0017 3.2.3 对模拟高原缺氧小鼠脑组织 SOD、 CAT 和 GSH-Px 的影响 如表 5 所示， 与正常对照组相比， 缺氧模型组小鼠脑组织 SOD 和 GSH-Px 活力显著降低 （P0.01） ， CAT 活力代偿性升高 ； 与缺氧模型组相比， 预先用化合物 5 和化合物 12 给药处理 后， 小鼠脑组织 SOD 和 GSH-Px 活力显著升高 （P0.01） ， CAT 趋于正常组 （P0.01） 。 说 明 书 CN 104402821 A 8 6/。
26、18 页 9 0018 综合以上实验结果， 表明化合物5和化合物12使缺氧小鼠脑组织H2O2、 NO、 MDA和 LD 含量趋于正常， SOD、 GSH-px 和 LDH 活力显著提高， CAT 活力趋于正常， 表明可有效清除缺 氧小鼠脑组织中产生的过多的自由基， 减少脂质过氧化， 提高机体抗氧化能力， 减轻因缺氧 而导致的损伤， 具有良好的抗缺氧作用， 且效果有优于乙酰唑胺。 0019 大量活性试验证实， 本发明合成的其它氮氧自由基类化合物与化合物 5 和化合物 12 一样， 均能使缺氧小鼠脑组织 H2O2、 NO、 MDA 和 LD 含量趋于正常， SOD、 GSH-px 和 LDH 活力。
27、 显著提高， CAT 活力趋于正常， 具有良好的抗缺氧功能， 对于高原低压性缺氧导致的急性高 原病、 脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明显的防治作用。可用于防治缺氧 性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而引起的各种缺氧病理状态， 也可用于预防或治疗因 疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内， 造成心、 脑和呼吸系统等缺氧病理状态 ； 还 可以用于预防或治疗因机体活动所需氧耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的 病理状态。 0020 在实际应用中， 以上述结构的氮氧自由基类化合物为活性成分， 与医药学上常用 的敷料结合， 按照常规方法制成片剂、 胶囊、 分散剂、 颗粒剂、 注射液、 。
28、注射液冻干粉针剂等。 具体实施方式 0021 下面结合具体实施例对本发明氮氧自由基类化合物的合成作进一步说明。 0022 实施例一、 化合物 1 的合成及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 1.22 g（10 mmol） 4- 羟基苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 2.82 g（15 mmol） 1,2- 二溴乙烷溶于 50 mL 丙酮中， 回流反应 8 h， 停止反 应， 冷却到室温后， 减压除去丙酮， 加入 100 mL 水， 用 CH2Cl2萃取 （50 mL3） ， 合并有机相， 无水Na2SO4干燥过夜， 过滤， 减压除去溶剂后快速柱。
29、层析分离， 得4-(2-溴乙氧基)苯甲醛。 白色固体 1.83 g， 产率 80%。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）: 9.89 （s， 1H） ， 7.85 （d，J=8.8 Hz， 2H） ， 7.02（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 4.38（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 3.68（t，J 6.0 Hz， 2H） 。ESI-MS （m/z） : 230 M+H+。 说 明 书 CN 104402821 A 9 7/18 页 10 0023 （2） 4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（10 mmol） 4-(2- 溴 乙氧基。
30、 ) 苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 15 mmol 二甲胺盐酸盐溶于 50 mL 乙腈中， 回 流反应 10 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减 压除去乙腈后， 快速柱层析分离， 得 4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛。淡黄色油状物 1.37 g， 产率 71%。1H-NMR（CDCl3， 400 MHz）: 9.89（s， 1H） ， 7.83（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 7.03 （d，J=8.8 Hz， 2H） ， 4.15（t，J=5.6 Hz， 2H） ， 2.77（t，J=5.2 H。
31、z， 2H） ， 2.36（s， 6H） 。13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）: 190.8， 163.9， 131.9， 129.8， 114.8， 66.4， 58.0， 45.9。ESI-MS（m/z） : 194 M+H+。Anal. Calcd for C11H15NO2， C， 68.37 ； H， 7.82 ； N， 7.25。Found: C， 66.42 ； H， 7.86。N， 7.09。 0024 （3） 化合物 1 的合成 ： 将 0.96 g（5.0 mmol） 4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲 醛和 0.74 g（5 mmol） 2,3-。
32、 二甲基 -2,3- 二羟胺基丁烷溶于 25 mL 甲醇中， 回流反应 12 h。 减压除去甲醇， 残余物分散于25.0 mL CH2Cl2中， 低温反应器冷却至0C， 加入15.0 mL NaIO4（0.85 g） 水溶液， 剧烈搅拌15 min后停止反应。 静置分层后， 水相用CH2Cl2萃取两次， 合并有机相， 无水 Na2SO4干燥过夜， 过滤， 减压除去溶剂， 残余物快速柱层析分离， 得蓝色油 状物 0.82 g， 产率 51%。ESI-MS （m/z） : 321 M+H+； EPR（CH3OH） : 五重峰， g =2.0069， |aN| =7.54G。IR （KBr） : 2。
33、929， 1604， 1454， 1388， 1361， 1301， 1253， 1132， 1036， 839。Anal. Calcd for C17H26N3O3: C， 63.73 ； H， 8.18 ； N， 13.11。Found: C， 63.81 ； H， 8.23 ； N， 13.05。其 结构式如下 ： 。 0025 实施例二、 化合物 2 的合成及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 同实施例一。 0026 （2） 4-(2-( 二乙基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（10 mmol） 4-(2- 溴 乙氧基 ) 苯甲醛、 2。
34、.07g （15 mmol） K2CO3和 15 mmol 二乙胺溶于 50 mL 乙腈中， 回流反应 11 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减压除去乙腈 后， 快速柱层析分离， 得 4-(2-( 二乙基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛。淡黄色油状物 1.50 g， 产率 68%。1H-NMR（CDCl3， 400 MHz）: 9.88（s， 1H） ， 7.83（d，J=8.8 Hz， 2H） ， 7.01（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 4.13（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 2.90（t，J=6.0 Hz， 2H） 2.682.。
35、62（m， 4H） ， 1.08（t，J=6.8 Hz， 6H） 。 13C-NMR （CDCl 3， 100 MHz） : 190.8， 163.9， 131.9， 129.8， 114.8， 67.1， 51.5， 47.9， 11.8。ESI-MS （m/z） : 222 M+H+。Anal. Calcd for C13H19NO2， C， 70.56 ； H， 8.65 ； N， 6.33。 Found: C， 70.50 ； H， 8.57。N， 6.41。 0027 （3） 化合物 2 的合成 ： 将 1.10 g （5.0 mmol） 4-(2-( 二乙基胺基 ) 乙氧基 ) 苯。
36、甲醛 和 0.74 g （5 mmol） 2,3- 二甲基 -2,3- 二羟胺基丁烷溶于 25 mL 甲醇中， 回流反应 14 h。减 压除去甲醇， 残余物悬浮于25.0 mL CH2Cl2中， 低温反应器冷却至0C， 加入15.0 mL NaIO4 （0.85 g） 水溶液， 剧烈搅拌 15 min 后停止反应。静置分层后， 水相用 CH2Cl2萃取两次， 合 并有机相， 无水 Na2SO4干燥过夜， 过滤， 减压除去溶剂， 残余物快速柱层析分离， 得蓝色油状 说 明 书 CN 104402821 A 10 8/18 页 11 物 0.92 g， 产率 53%。ESI-MS （m/z） : 。
37、349 M+H+； EPR（CH3OH） : 五重峰， g =2.0069， |aN| =7.77G。IR （KBr） : 2971， 2934， 1605， 1470， 1390， 1362， 1302， 1257， 1132， 1040， 835。Anal. Calcd for C19H30N3O3: C， 65.49 ； H， 8.68 ； N， 12.06。Found: C， 65.66 ； H， 8.61 ； N， 11.94。其 结构式为 ： 。 0028 实施例三 ： 化合物 3 的合成及及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 同实施例一。 0029 （2。
38、） 4-(2-( 四氢吡咯基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（10 mmol） 4-(2- 溴 乙氧基 ) 苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 15 mmol 四氢吡咯溶于 50 mL 乙腈中， 回流反应 17 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减压除去 乙腈后， 快速柱层析分离， 得淡黄色油状物 1.35 g， 产率 62%。1H-NMR（CDCl3， 400 MHz）: 9.88（s， 1H） ， 7.83（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 7.02（d，J=8.8 Hz， 2H） ， 4.21（t。
39、，J=5.6 Hz， 2H） ， 2.95（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 2.65（s， 4H） ， 1.86（s， 4H） 。13C-NMR（CDCl3， 100 MHz）: 190.7， 163.7， 131.9， 129.9， 114.8， 67.3， 54.6， 23.4。ESI-MS（m/z） : 220 M+H+。Anal. Calcd for C13H17NO2， C， 71.21 ； H， 7.81 ； N， 6.39。Found: C， 71.28 ； H， 7.76。N， 6.35。 0030 （3） 化合物 3 的合成 ： 将 5.0 mmol 步骤 （2） 所得产。
40、物和 0.74 g（5 mmol） 2,3- 二 甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中， 回流反应15 h。 减压除去甲醇， 残余物悬浮于 25.0 mL CH2Cl2中， 低温反应器冷却至 0 C， 加入 15.0 mL NaIO4（0.85 g） 水溶液， 剧烈搅 拌 15 min 后停止反应。静置分层后， 水相用 CH2Cl2萃取两次， 合并有机相， 无水 Na2SO4干燥 过夜， 过滤， 减压除去溶剂， 残余物快速柱层析分离， 得蓝色油状物0.95 g， 产率55%。 ESI-MS （m/z） : 347 M+H+； EPR（CH3OH） : 五重峰， g =2.0069， 。
41、|aN| =7.74G。IR（KBr） : 2940， 2780， 1603， 1477， 1385， 1361， 1302， 1258， 1161， 1026， 831。Anal. Calcd for C19H28N3O3: C， 65.87 ； H， 8.15 ； N， 12.13。Found: C， 65.61 ； H， 8.23 ； N， 12.04。其结构式如下 ： 。 0031 实施例四 ： 化合物 4 的合成及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 同实施例一。 0032 （2） 4-(2-( 六氢吡啶基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（。
42、10 mmol） 4-(2- 溴 乙氧基 ) 苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 15 mmol 六氢吡啶溶于 50 mL 乙腈中， 回流反应 16 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减压除去 乙腈后， 快速柱层析分离， 得淡黄色油状物 1.53 g， 产率 66%。1H-NMR（CDCl3， 400 MHz）: 9.88（s， 1H） ， 7.83（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 7.01（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 4.18（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 说 明 书 CN 104402821 A 11 。
43、9/18 页 12 2.80（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 2.51（s， 4H） 。13C-NMR（CDCl3， 100 MHz）: 190.7， 163.8， 131.9， 129.8， 114.8， 66.3， 57.6， 55.0， 25.8， 24.0。ESI-MS （m/z） : 234 M+H+。Anal. Calcd for C14H19NO2， C， 72.07 ； H， 8.21 ； N， 6.00。Found: C， 72.12 ； H， 8.16。N， 6.05。 0033 （3） 化合物 4 的合成 ： 将 5.0 mmol 步骤 （2） 所得产物和 0.74 。
44、g（5 mmol） 2,3- 二 甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于25 mL甲醇中， 回流反应13 h。 减压除去甲醇， 残余物悬浮于 25.0 mL CH2Cl2中， 低温反应器冷却至 0 C， 加入 15.0 mL NaIO4（0.85 g） 水溶液， 剧烈搅 拌 15 min 后停止反应。静置分层后， 水相用 CH2Cl2萃取两次， 合并有机相， 无水 Na2SO4干燥 过夜， 过滤， 减压除去溶剂， 残余物快速柱层析分离， 得深蓝色固体0.90 g， 产率50%。 ESI-MS （m/z） : 361M+H+； EPR（CH3OH） : 五重峰， g =2.0069， |aN| =7.7。
45、6G。IR（KBr） : 2928， 2788， 1605， 1470， 1388， 1361， 1306， 1255， 1129， 1027， 842。Anal. Calcd for C20H30N3O3: C， 66.64 ； H， 8.39 ； N， 11.66。Found: C， 65.61 ； H， 8.23 ； N， 12.04。其结构如下 ： 。 0034 实施例五 ： 化合物 5 的合成及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 同实施例一。 0035 （2） 4-(2-(N- 吗啉基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（10 mmol） 4。
46、-(2- 溴 乙氧基 ) 苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 15 mmol 吗啉溶于 50 mL 乙腈中， 回流反应 11 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减压除去乙腈 后， 快速柱层析分离， 得淡黄色油状物 1.43 g， 产率 61%。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）: 9.88 （s， 1H） ， 7.84（d，J=8.8 Hz， 2H） ， 7.01（d，J=8.4 Hz， 2H） ， 4.20（t，J=6.0 Hz， 2H） ， 3.73（3， 4H） ， 2.82（t，J=5.6 Hz， 2H）。
47、 ， 2.38（s， 4H） 。13C-NMR（CDCl3， 100 MHz）: 190.6， 163.6， 131.8， 129.9， 114.7， 66.7， 66.1， 57.2， 49.3。ESI-MS（m/z） : 236 M+H+。Anal. Calcd for C13H17NO3， C， 66.36 ； H， 7.28 ； N， 5.95。Found: C， 66.31 ； H， 7.19。N， 6.08。 0036 （3）化合物 3 的合成 ： 将 5.0 mmol 上述产物和 0.74 g（5 mmol） 2,3- 二甲 基 -2,3- 二羟胺基丁烷溶于 25 mL 甲醇中，。
48、 回流反应 12 h。减压除去甲醇， 残余物悬浮于 25.0 mL CH2Cl2中， 低温反应器冷却至 0 C， 加入 15.0 mL NaIO4（0.85 g） 水溶液， 剧烈 搅拌 15 min 后停止反应。静置分层后， 水相用 CH2Cl2萃取两次， 合并有机相， 无水 Na2SO4 干燥过夜， 过滤， 减压除去溶剂， 残余物快速柱层析分离， 得深蓝色固体 0.87 g， 产率 48%。 ESI-MS （m/z） : 363M+H+； EPR（CH3OH） : 五重峰， g =2.0069， |aN| =7.78G。IR（KBr） : 2990， 2933， 1610， 1493， 13。
49、90， 1363， 1304， 1260， 1219， 117,7， 1040， 836， 799。Anal. Calcd for C19H28N3O4: C， 62.96 ； H， 7.79 ； N， 11.59。Found: C， 62.86 ； H， 7.71 ； N， 11.63。其结构式 如下 ： 。 说 明 书 CN 104402821 A 12 10/18 页 13 0037 实施例六 ： 化合物 6 的合成及结构表征 （1） 4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 同实施例一。 0038 （2） 4-(2-(N- 哌啶酮基 ) 乙氧基 ) 苯甲醛的合成 ： 将 2.29 g（10 mmol） 4-(2- 溴 乙氧基 ) 苯甲醛、 2.07g（15 mmol） K2CO3和 15 mmol 哌啶酮溶于 50 mL 乙腈中， 回流反应 12 h， TLC 监测反应完全后， 将反应体系冷却到室温， 过滤， 滤饼用少量乙腈洗涤， 减压除去 乙腈。