一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410604006.X	申请日：	2014.10.31
公开号：	CN104387350A	公开日：	2015.03.04
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 307/84申请日:20141031\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D307/84	主分类号：	C07D307/84
申请人：	中科院广州化学有限公司
发明人：	张恩生; 邹永; 徐田龙; 王德建; 陈爱民; 魏文
地址：	510000广东省广州市天河区兴科路368号
优先权：
专利代理机构：	广州市华学知识产权代理有限公司44245	代理人：	张燕玲
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内容摘要

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法。本发明是以3-脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲基类化合物为原料，在溶剂和催化剂的条件下反应，得到含苯并呋喃结构的化合物。本发明所使用的原料3-脱氢莽草酸甲酯系以我国特色可再生、非粮生物质资源莽草酸为原料，经简便的方法制备得到，因此本合成方法完全符合现代绿色化学的基本理念，能实现苯并呋喃类化合物的可持续开发。

权利要求书

权利要求书
1.  一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：以3-脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲基类化合物为原料，在溶剂条件下通过缩合-异构化反应，得到含苯并呋喃结构的化合物，其反应方程式如式(1)所示：

2.  根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：式(1)中R是指CN、CH3、OCH3、COOCH3或COOCH2CH3。

3.  根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇或水。

4.  根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的缩合-异构化反应在催化剂4-二甲氨基吡啶条件下进行，催化剂与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0：(10～100)。

5.  根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述3-脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为1.0：(1.0～1.5)。

6.  根据权利要求5所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述3-脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为1.0：1.1。

7.  根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应是指在温度为60～100℃的条件下反应2～10h。

8.  根据权利要求7所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应是指在温度为60～80℃条件下反应3～5h。

9.  根据权利要求1～8任一项所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括将反应得到的产物进行重结晶或柱层析。

10.  根据权利要求9所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述重结晶是指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂中进行重结晶；所述的柱层析指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂为洗脱剂的条件下进行柱层析。

说明书

说明书一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法。
背景技术
苯并呋喃是一类重要的结构母核，相关结构类型广泛见诸于天然产物及重要生物活性分子之中。例如：化合物A(Ailanthoidol)是一种从花椒属植物中提取的天然产物，具有抗病毒、抗真菌及抗氧化等活性；化合物B是一类H3受体的激动剂，具有抗老年痴呆的活性。以上生物活性分子中都具有苯并呋喃的结构母核。

目前，苯并呋喃类化合的合成方法主要有：(1)钯催的苯酚类化合物与其它底物的偶联反应(J.Am.Chem.Soc.,2005,127:15022-15023；Org.Lett.,2008,10:4211-4214)；(2)铜(Ⅰ)催化乙炔类化合物的偶联反应(Org.Lett.,2002:4727-4729)；(3)三乙胺催化1,3-二羰基化合物与1-芳基-2-硝基烯烃反应(Org.Lett.,2005,7(7):1211-1214)。以上方法均存在一些不足，如采用价格昂贵的催化剂、反应试剂环境污染严重及收率低等。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，以3-脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲基类化合物为原料，在溶剂条件下通过缩合-异构化反应，得到含苯并呋喃结构的化合物，其反应方程式如下式所示：

式中R优选CN、CH3、OCH3、COOCH3或COOCH2CH3。
所述的溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇或水，更优选乙醇。
所述的缩合-异构化反应可以在催化剂4-二甲氨基吡啶条件下进行，催化剂与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0：(10～100)，优选摩尔比为1.0：20。
所述3-脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为1.0：(1.0～1.5)，优选摩尔比为1.0：1.1。
所述的反应是指在温度为60～100℃的条件下反应2～10h；优选在温度为60～80℃条件下反应3～5h。
所述的制备方法还包括将反应得到的产物进行重结晶或柱层析，所述重结晶是指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂中进行重结晶；所述的柱层析指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂为洗脱剂的条件下进行柱层析。
本发明的制备原理是在催化剂和溶剂条件下，3-脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物进行缩合-异构化及后续的串联反应得到含苯并呋喃结构的化合物。
本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：
(1)本发明所使用的原料3-脱氢莽草酸甲酯系以我国特色可再生、非粮生物质资源莽草酸为原料，经简便的方法制备得到(化学通报，2011，74(6):534-538)，因此本合成方法完全符合现代绿色化学的基本理念，能实现苯并呋喃类化合物的可持续开发；
(2)本发明的制备方法无需金属催化、条件温和、收率高；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)、丙二腈(0.13g,2mmol)和蒸馏水(10ml)，慢慢升温至90℃，搅拌反应约4h，有大量白色固体析出，TLC检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯0.42g，收率97％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129，102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

实施例2：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g，2mmol)、丙二腈(0.20g，3mmol)和蒸馏水(10ml)，慢慢升温至100℃，搅拌反应约3h，有大量白色固体析出，TLC检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯0.41g，收率95％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129，102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

实施例3：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)、丙二腈(0.15g，2.2mmol)和乙醇(10ml)，回流反应约3h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙酸乙酯重结晶得0.38g白色针状晶体，收率89％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129，102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

实施例4：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)、丙二腈(0.15g，2.2mmol)和丙醇(10ml)，回流下反应3h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙酸乙酯重结晶得0.37g白色针状晶体，收率85％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129， 102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

实施例5：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)、丙二腈(0.15g，2.2mmol)和甲醇(10ml)，回流反应8h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙醇-石油醚重结晶得0.39g白色针状晶体，收率90％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129，102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

实施例6：
2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g，2.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(24.4mg, 0.2mmol)和乙醇(10ml)，回流反应10h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：6，v：v)得浅黄色固体2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯0.39g，收率78％。
化合物表征数据如下：m.p.194～196℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：8.12(d，1H，J＝0.8Hz，4-ArH)，8.04(s，2H，-NH2)，7.68(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：50.6，52.0，81.1，109.6，119.1，122.7，125.4，127.8，151.1，164.4，165.7，166.4；IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1191,1105,1041,993,893,819,765；EI-MS，m/z：249(M+)，217，186，174，158，146，130，102，93。确定为产物2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯，结构如下：

实施例7：
2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50mL两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)，氰基乙酸乙酯(0.25g，2.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.44mg,0.02mmol)和乙醇(10ml)，回流反应10h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：6，v：v)得浅黄色固体2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯0.34g，收率65％。化合物表征数据如下：m.p.116～118℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：8.12(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.98(s，2H，-NH2)，7.66(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz， 6-ArH)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz，3-CH2)，3.85(s，3H，-OCH3)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz，3-CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：14.6，52.0，59.1，81.2，109.5，119.2，122.7，125.4，127.8，151.1，164.1，165.7，166.4；IR(KBr),v/cm-1:3429,3307,2981,2954,1683,1639,1545,1473,1438,1367,1296,1242,1190,1097,1045,993,897,764,698；EI-MS，m/z：263(M+)，232，217，186，174，158，130，102。确定为产物2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯，结构如下：

实施例8：
2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50mL两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g，2.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)和乙醇(10ml)，回流反应10h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：6，v：v)得浅黄色固体2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯0.39g，收率78％。
化合物表征数据如下：m.p.194～196℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：8.12(d，1H，J＝0.8Hz，4-ArH)，8.04(s，2H，-NH2)，7.68(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：50.6，52.0，81.1，109.6，119.1，122.7，125.4，127.8，151.1，164.4，165.7，166.4；IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1191,1105,1041,993,893, 819,765；EI-MS，m/z：249(M+)，217，186，174，158，146，130，102，93。确定为产物2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯，结构如下：

实施例9：
2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50mL两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g，2.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)和甲醇(10ml)，回流反应10h，TLC检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：6，v：v)得浅黄色固体2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯0.37g，收率75％。
化合物表征数据如下：m.p.194～196℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：8.12(d，1H，J＝0.8Hz，4-ArH)，8.04(s，2H，-NH2)，7.68(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：50.6，52.0，81.1，109.6，119.1，122.7，125.4，127.8，151.1，164.4，165.7，166.4；IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1191,1105,1041,993,893,819,765；EI-MS，m/z：249(M+)，217，186，174，158，146，130，102，93。确定为产物2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸甲酯，结构如下：

实施例10：
2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯的制备，包括以下步骤：
向装有温度计和回流冷凝管的50ml两口烧瓶中加入3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2mmol)、丙二腈(0.13g,2mmol)和蒸馏水(10ml)，慢慢升温至100℃，搅拌反应约2h，有大量白色固体析出，TLC检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用甲醇-石油醚重结晶得白色针状晶体2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯0.40g，收率93％。
化合物表征数据如下：m.p.>200℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.50(s，2H，-NH2)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz，4-ArH)，7.70(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，6-ArH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，7-ArH)，3.86(s，3H，-OCH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6),δ:52.2，60.1，110.0，114.7，116.6，123.2，125.8，128.7，150.5，166.0，166.6；IR(KBr),v/cm-1:3409,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729；EI-MS，m/z：216(M+)，185，157，129，102，75。确定为产物2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯，结构如下：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410604006.X (22)申请日 2014.10.31 C07D 307/84(2006.01) (71)申请人中科院广州化学有限公司地址 510000 广东省广州市天河区兴科路 368 号 (72)发明人张恩生邹永徐田龙王德建陈爱民魏文 (74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司 44245 代理人张燕玲 (54) 发明名称一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法 (57) 摘要本发明属于化学合成技术领域，公开了一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法。本发明是以 3- 脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲。

2、基类化合物为原料，在溶剂和催化剂的条件下反应，得到含苯并呋喃结构的化合物。本发明所使用的原料3-脱氢莽草酸甲酯系以我国特色可再生、非粮生物质资源莽草酸为原料，经简便的方法制备得到，因此本合成方法完全符合现代绿色化学的基本理念，能实现苯并呋喃类化合物的可持续开发。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书7页 (10)申请公布号 CN 104387350 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104387350 A 1/1 页 2 1. 一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：以。

3、 3- 脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲基类化合物为原料，在溶剂条件下通过缩合 - 异构化反应，得到含苯并呋喃结构的化合物，其反应方程式如式 (1) 所示： 2.根据权利要求1所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：式(1) 中 R 是指 CN、 CH3、 OCH3、 COOCH3或 COOCH2CH3。 3. 根据权利要求 1 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇或水。 4. 根据权利要求 1 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的缩合 - 异构化反应在催化剂 4- 二甲氨基。

4、吡啶条件下进行，催化剂与 3- 脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为 1.0 ： (10 100)。 5. 根据权利要求 1 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述 3- 脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为 1.0 ： (1.0 1.5)。 6. 根据权利要求 5 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述 3- 脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为 1.0 ： 1.1。 7. 根据权利要求 1 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应是指在温度为 60 100的条件下反应 2 10h。 8. 根。

5、据权利要求 7 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应是指在温度为 60 80条件下反应 3 5h。 9. 根据权利要求 1 8 任一项所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括将反应得到的产物进行重结晶或柱层析。 10. 根据权利要求 9 所述的一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，其特征在于：所述重结晶是指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂中进行重结晶；所述的柱层析指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂为洗脱剂的条件下进行柱层析。权利要求书 C。

6、N 104387350 A 2 1/7 页 3 一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法。背景技术 0002 苯并呋喃是一类重要的结构母核，相关结构类型广泛见诸于天然产物及重要生物活性分子之中。例如：化合物A(Ailanthoidol)是一种从花椒属植物中提取的天然产物，具有抗病毒、抗真菌及抗氧化等活性；化合物B是一类H3受体的激动剂，具有抗老年痴呆的活性。以上生物活性分子中都具有苯并呋喃的结构母核。 0003 0004 目前，苯并呋喃类化合的合成方法主要有： (1) 钯催的。

7、苯酚类化合物与其它底物的偶联反应 (J.Am.Chem.Soc.,2005,127:15022-15023 ； Org.Lett.,2008,10:4211-4214) ； (2)铜()催化乙炔类化合物的偶联反应(Org.Lett.,2002:4727-4729) ； (3)三乙胺催化 1,3- 二羰基化合物与 1- 芳基 -2- 硝基烯烃反应 (Org.Lett.,2005,7(7):1211-1214)。以上方法均存在一些不足，如采用价格昂贵的催化剂、反应试剂环境污染严重及收率低等。发明内容 0005 为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种含苯并呋喃结。

8、构化合物的制备方法。 0006 本发明目的通过以下技术方案实现： 0007 一种含苯并呋喃结构化合物的制备方法，以 3- 脱氢莽草酸甲酯和含氰基的亚甲基类化合物为原料，在溶剂条件下通过缩合 - 异构化反应，得到含苯并呋喃结构的化合物，其反应方程式如下式所示： 0008 0009 式中 R 优选 CN、 CH3、 OCH3、 COOCH3或 COOCH2CH3。 0010 所述的溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇或水，更优选乙醇。 0011 所述的缩合 - 异构化反应可以在催化剂 4- 二甲氨基吡啶条件下进行，催化剂与说明书 CN 104387350 A 3 2/7 页 4 3。

9、- 脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为 1.0 ： (10 100)，优选摩尔比为 1.0 ： 20。 0012 所述 3- 脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物的摩尔比为 1.0 ： (1.0 1.5)，优选摩尔比为 1.0 ： 1.1。 0013 所述的反应是指在温度为 60 100的条件下反应 2 10h ；优选在温度为 60 80条件下反应 3 5h。 0014 所述的制备方法还包括将反应得到的产物进行重结晶或柱层析，所述重结晶是指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂中进行重结晶；所述的柱层析指在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚或以上任意两种的混合溶剂。

10、为洗脱剂的条件下进行柱层析。 0015 本发明的制备原理是在催化剂和溶剂条件下， 3- 脱氢莽草酸甲酯与含氰基的亚甲基类化合物进行缩合 - 异构化及后续的串联反应得到含苯并呋喃结构的化合物。 0016 本发明的制备方法具有如下优点及有益效果： 0017 (1) 本发明所使用的原料 3- 脱氢莽草酸甲酯系以我国特色可再生、非粮生物质资源莽草酸为原料，经简便的方法制备得到 ( 化学通报， 2011， 74(6):534-538)，因此本合成方法完全符合现代绿色化学的基本理念，能实现苯并呋喃类化合物的可持续开发； 0018 (2) 本发明的制备方法无需金属催化、条件温和、收率。

11、高；具体实施方式 0019 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。 0020 实施例 1 ： 0021 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0022 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)、丙二腈(0.13g,2mmol)和蒸馏水(10ml)，慢慢升温至90，搅拌反应约4h，有大量白色固体析出， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯 0.42g，。

12、收率 97。 0023 化合物表征数据如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)， 7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0，。

13、 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:3409 ,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157， 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0024 0025 实施例 2 ： 0026 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0027 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g，说明。

14、书 CN 104387350 A 4 3/7 页 5 2mmol)、丙二腈(0.20g， 3mmol)和蒸馏水(10ml)，慢慢升温至100，搅拌反应约3h，有大量白色固体析出， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯 0.41g，收率 95。 0028 化合物表征数据如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)， 7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J。

15、1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0， 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:3409 ,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157，。

16、 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0029 0030 实施例 3 ： 0031 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0032 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)、丙二腈 (0.15g， 2.2mmol) 和乙醇 (10ml)，回流反应约 3h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙酸乙酯重结晶得 0.38g 白色针状晶体，收率 89。 0033 化合物表征数据。

17、如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)， 7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0， 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:34。

18、09 ,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157， 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0034 0035 实施例 4 ： 0036 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0037 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)、丙二腈 (0.15g， 2.2mmol) 和。

19、丙醇 (10ml)，回流下反应 3h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙酸乙酯重结晶得 0.37g 白色针状晶体，收率 85。 0038 化合物表征数据如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)， 7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， D。

20、MSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0， 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:3409 说明书 CN 104387350 A 5 4/7 页 6 ,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157， 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0039 004。

21、0 实施例 5 ： 0041 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0042 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)、丙二腈 (0.15g， 2.2mmol) 和甲醇 (10ml)，回流反应 8h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，固体用乙醇 - 石油醚重结晶得 0.39g 白色针状晶体，收率 90。 0043 化合物表征数据如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)，。

22、7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0， 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:3409 ,3320,2950,2212,1718,1646,1583,1460,1246,1186,1101,997,88。

23、7,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157， 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0044 0045 实施例 6 ： 0046 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0047 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g， 2.2mmol)， 4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)和乙醇 (10ml)，回流反应 10h， TLC 检测反应，。

24、反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 ( 洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚 1 ： 6， v ： v) 得浅黄色固体 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯 0.39g，收率 78。 0048 化合物表征数据如下： m.p.194 196 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)，： 8.12(d， 1H， J 0.8Hz， 4-ArH)， 8.04(s， 2H， -NH2)， 7.68(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.43(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H，。

25、-OCH3)， 3.81(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)，： 50.6， 52.0， 81.1， 109.6， 119.1， 122.7， 125.4， 127.8， 151.1， 164.4， 165.7， 166.4 ； IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1 191,1105,1041,993,893,819,765 ； EI-MS， m/z ： 249(M+)， 217， 186， 174， 158， 146， 130， 102，。

26、93。确定为产物 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯，结构如下： 0049 说明书 CN 104387350 A 6 5/7 页 7 0050 实施例 7 ： 0051 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸乙酯的制备，包括以下步骤： 0052 向装有温度计和回流冷凝管的 50mL 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)，氰基乙酸乙酯 (0.25g， 2.2mmol)， 4- 二甲氨基吡啶 (2.44mg,0.02mmol) 和乙醇 (10ml)，回流反应 10h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶。

27、剂，浓缩液经柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚1 ： 6， v ： v)得浅黄色固体2-氨基-5-甲氧羰基苯并呋喃-3-羧酸乙酯0.34g，收率65。化合物表征数据如下： m.p.116118.1H NMR(400MHz， DMSO-d6)，： 8.12(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.98(s， 2H， -NH2)， 7.66(dd， 1H， J1 8.4Hz， J22.0Hz， 6-ArH)， 7.41(d， 1H， J8.4Hz， 7-ArH)， 4.28(q， 2H， J7.2Hz， 3-CH2)， 3.85(s， 3H， -OCH3)， 1.。

28、33(t， 3H， J 7.2Hz， 3-CH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6)，： 14.6， 52.0， 59.1， 81.2， 109.5， 119.2， 122.7， 125.4， 127.8， 151.1， 164.1， 165.7， 166.4 ； IR(KBr),v/cm-1:34 29,3307,2981,2954,1683,1639,1545,1473,1438,1367,1296,1242,1190,1097,1045,993 ,897,764,698 ； EI-MS， m/z ： 263(M+)， 232， 217， 186， 174， 158。

29、， 130， 102。确定为产物 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸乙酯，结构如下： 0053 0054 实施例 8 ： 0055 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0056 向装有温度计和回流冷凝管的 50mL 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g， 2.2mmol)， 4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)和乙醇 (10ml)，回流反应 10h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 ( 洗脱剂，乙酸乙酯：。

30、石油醚 1 ： 6， v ： v) 得浅黄色固体 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯 0.39g，收率 78。 0057 化合物表征数据如下： m.p.194 196 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)，： 8.12(d， 1H， J 0.8Hz， 4-ArH)， 8.04(s， 2H， -NH2)， 7.68(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.43(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3)， 3.81(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz，。

31、 DMSO-d6)，： 50.6， 52.0， 81.1， 109.6， 119.1， 122.7， 125.4， 127.8， 151.1， 164.4， 165.7， 166.4 ； IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1 191,1105,1041,993,893,819,765 ； EI-MS， m/z ： 249(M+)， 217， 186， 174， 158， 146， 130， 102， 93。确定为产物 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯，结构如下：。

32、 0058 说明书 CN 104387350 A 7 6/7 页 8 0059 实施例 9 ： 0060 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0061 向装有温度计和回流冷凝管的 50mL 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)，氰基乙酸甲酯(0.22g， 2.2mmol)， 4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)和甲醇 (10ml)，回流反应 10h， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却，旋蒸除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 ( 洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚 1 ： 6， v ： v) 得浅黄。

33、色固体 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯 0.37g，收率 75。 0062 化合物表征数据如下： m.p.194 196 .1H NMR(400MHz， DMSO-d6)，： 8.12(d， 1H， J 0.8Hz， 4-ArH)， 8.04(s， 2H， -NH2)， 7.68(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.43(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3)， 3.81(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)，： 50.6， 52.。

34、0， 81.1， 109.6， 119.1， 122.7， 125.4， 127.8， 151.1， 164.4， 165.7， 166.4 ； IR(KBr),v/cm-1:3428,3320,3006,2954,1695,1643,1544,1475,1438,1298,1245,1 191,1105,1041,993,893,819,765 ； EI-MS， m/z ： 249(M+)， 217， 186， 174， 158， 146， 130， 102， 93。确定为产物 2- 氨基 -5- 甲氧羰基苯并呋喃 -3- 羧酸甲酯，结构如下： 0063 0064 实施例 10 ： 00。

35、65 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯的制备，包括以下步骤： 0066 向装有温度计和回流冷凝管的 50ml 两口烧瓶中加入 3- 脱氢莽草酸甲酯 (0.37g,2mmol)、丙二腈 (0.13g,2mmol) 和蒸馏水 (10ml)，慢慢升温至 100，搅拌反应约 2h，有大量白色固体析出， TLC 检测反应，反应完毕后，冷却抽滤，固体用甲醇 - 石油醚重结晶得白色针状晶体 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯 0.40g，收率 93。 0067 化合物表征数据如下： m.p.200 .1H NMR(400MHz， DM。

36、SO-d6)， :8.50(s， 2H， -NH2)， 7.74(d， 1H， J 1.6Hz， 4-ArH)， 7.70(dd， 1H， J1 8.4Hz， J2 1.6Hz， 6-ArH)， 7.48(d， 1H， J 8.4Hz， 7-ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3) ； 13C NMR(100MHz， DMSO-d 6),:52.2， 60.1， 110.0， 114.7， 116.6， 123.2， 125.8， 128.7， 150.5， 166.0， 166.6 ； IR(KBr),v/cm-1:3409 ,3320,2950,2212,1718,1646,158。

37、3,1460,1246,1186,1101,997,887,758,729 ； EI-MS， m/z ： 216(M+)， 185， 157， 129， 102， 75。确定为产物 2- 氨基 -3- 氰基苯并呋喃 -5- 羧酸甲酯，结构如下： 0068 说明书 CN 104387350 A 8 7/7 页 9 0069 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。说明书 CN 104387350 A 9 。

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