一种制备2，3二氢喹唑啉4（1H）酮及其衍生物的方法.pdf

本发明公开了一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，属于有机化学合成技术领域。所述制备反应中靛红酸酐、芳香胺与芳香醛的摩尔比为1：1：1，高酸度离子液体催化剂的摩尔量是所用靛红酸酐的8～12％，回流反应时间为4～30min，反应溶剂水和乙醇混和液的体积量为靛红酸酐摩尔量的3～6倍，反应压力为一个大气压，反应完成后冷却至室温，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物。本发明与采用其它催化剂的制备方法相比，具有催化剂毒性较小、可以循环使用、较好的生物降解性能以及整个制备过程绿色经济，操作简单方便，便于工业化大规模生产等特点。

1.  一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物的反应中靛红酸酐、芳香胺与芳香醛的摩尔比为1：1：1，高酸度离子液体催化剂的摩尔量是所用靛红酸酐的8～12％，回流反应时间为4～30min，以毫升计的反应溶剂水和乙醇混和液的体积量为以毫摩尔计的靛红酸酐摩尔量的3～6倍，反应压力为一个大气压，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物；
所述反应溶剂中水和乙醇的体积比为1：2；
所述高酸度离子液体催化剂的结构式为：


2.  如权利要求1所述的一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述的芳香胺为苯胺、对氯苯胺、对甲氧基苯胺、对甲基苯胺中的任一种。

3.  如权利要求1所述的一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛中的任一种。

4.  如权利要求1所述的一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述抽滤后滤液中含有的高酸度离子液体催化剂，可不经处理重复使用。

一种制备2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法。
背景技术
2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物是一类具有良好生物活性、药理活性的含氮杂环化合物，其在抗炎、抗菌、抑制癌细胞、抗高血压、抗风湿、抗血压、利尿等方面具有优异的生物活性，在医药方面具有广阔的应用前景。另外，它们在农业方面也有重要应用，可用作杀菌剂、除草剂等。因此，2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的制备引起了人们广泛的关注。传统制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法是三种组分在多种催化体系下采用“一锅法”法，可是这种方法或多或少都存在一些缺点，比如使用有毒有害、不能循环使用的催化剂，大量的可挥发性有机溶剂，反应后处理复杂，反应时间长，反应条件比较苛刻等。因此，寻找一种绿色、简洁和温和的制备方法成为发展的需要。
离子液体是由一种含氮杂环的有机阳离子和一种无机或有机阴离子组成的液态盐类。在有机合成中，它与传统的有机溶剂相比，具有不挥发、溶解能力强、不易燃、可以为反应提供一个全离子环境等特点，近年来离子液体作为溶剂在有机合成中得到了广泛的应用。另外，酸性离子液体作为一种功能化离子液体由于具有较好的热稳定性、分布均匀的酸性位点及易与产物分离回收等优点而被运用到2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的制备过程中。比如闽 江学院的李心忠等在微波条件下，发现自己合成出的两种新型酸性功能化离子液体1-(4-磺酸基)-3-甲基咪唑硫酸氢根盐和N-(4-磺酸基)苄基吡啶硫酸氢根盐，可以作为反应介质兼催化剂运用到2-氨基苯甲酸、酰氯和乙酸铵三组分制备2-取代-4(3H)-喹唑啉酮的过程中，反应时间仅需要6min，最高产率可达到95％，并且该离子液体经减压蒸馏、真空干燥后可重复使用3次，其催化活性基本保持不变(2-取代-4(3H)-喹唑啉酮在酸性功能化离子液体中的微波合成[J]，有机化学，2010，30(3)：452～455)。作为研究工作的延续，该课题组也将上述两种酸性功能化离子液体作为反应介质与催化剂运用到2-氨基苯甲酸、原甲酸酯或甲酸、芳香胺或脂肪胺三组分制备3-取代-4(3H)-喹唑啉酮的过程中，目标产物的最高产率为94％，离子液体催化剂在保持催化活性不变的前提下可以循环使用3次(3-取代-4(3H)-喹唑啉酮在酸性离子液体中的一锅法、微波辅助合成[J]，有机化学，2011，31(6)：855～859)。为了减少离子液体的使用量进而使其在反应中仅作为催化剂，国外的Foad Shaghayeghi Toosi等以酸性较强的三苯基(丙基-3-磺酸基)苯甲磺酸膦盐离子液体作为一种环境友好的催化剂，在无溶剂条件下催化靛红酸酐、醛和伯胺或乙酸铵“一锅法”制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物，其中催化剂用量仅为所用靛红酸酐物质的量的20％，且其经过后处理后可以循环使用5次(A new and facile synthesis 2，3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones[J]，Research on Chemical Intermediates，2015，41：311～317)。
由以上分析可以看出：采用含咪唑或膦结构的离子液体作为反应介质和催化剂时，反应条件比较苛刻，需要微波或加热较高的温度才能发生反应。另外，由于上述离子液体的酸度有限，在使用中的用量较大。最后，上述反应过程的后处理比较复杂，其中产物需要洗涤、过滤和重结晶，离子液体催化剂的重复 使用前需要减压蒸馏、真空干燥等处理。以上缺点使得该类离子液体不适于在工业上大规模使用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物中存在的酸性离子液体催化剂由于酸度较低而导致使用量很大，制备费用高，制备过程复杂，不易生物降解等缺点，而提供一种以制备价格相对低廉、易于生物降解、使用量小、可循环使用次数较多且能简化操作过程的高酸度离子液体作为催化剂，以水和乙醇的混和液作溶剂条件下制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法。
本发明所使用的高酸度离子液体催化剂的结构式为：

本发明所提供的一种制备2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法，其反应式为：

其中反应中靛红酸酐(I)、芳香胺(II)与芳香醛(III)的摩尔比为1：1：1，高酸度离子液体催化剂的摩尔量是所用靛红酸酐的8～12％，回流反应时间为4～30min，反应溶剂水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的体积量(ml)为靛红酸酐摩尔量(mmol)的3～6倍，反应压力为一个大气压，反应完成后 冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物(IV)。滤液中含有的高酸度离子液体催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用且至少可以重复使用8次。
本发明所用的芳香胺为苯胺、对氯苯胺、对甲氧基苯胺、对甲基苯胺中的任一种。
本发明所用的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛中的任一种。
本发明所使用的高酸度离子液体催化剂的制备方法，参见相关文献(Novel multiple-acidic ionic liquids:catalysts for environmentally friendly benign synthesis of trans-β-nitrostyrenes under solvent-free conditions,Industrial&Engineering Chemistry Research，53(2014)，547-552)。
本发明与采用其它催化剂的制备方法相比，具有以下特点：
1、催化剂的毒性较小且可以循环使用；
2、催化剂的结构比较简单，可以生物降解，对环境友好；
3、催化剂的催化活性较高，反应中使用量较少且反应时间较短；
4、催化剂在循环使用过程中损失量较少，可重复使用次数较多；
5、反应溶剂选择合理，绿色环保；
6、反应原料利用率高，选择性好；
7、整个反应过程原子经济性较好，操作步骤简单方便，便于工业化大规模生产。
具体实施方式
本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司、型号为AVANCE-II 400MHz的核磁共振仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。
实施例1
将5mmol靛红酸酐、5mmol苯胺、5mmol苯甲醛和0.4mmol高酸度离子液体催化剂分别加入到装有15ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的50ml单口瓶中，回流反应时间为12min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，产率为94％。滤液中直接加入靛红酸酐、苯胺和苯甲醛后进行重复使用。
2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.208～209℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝6.27(d，J＝2.4Hz，1H，CH)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.24～7.33(m，8H，ArH)，7.35(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H，NH)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)
实施例2
将5mmol靛红酸酐、5mmol苯胺、5mmol对甲氧基苯甲醛和0.5mmol高酸度离子液体催化剂分别加入到装有15ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的50ml单口瓶中，回流反应时间为8min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2-对甲氧基苯基-3-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)- 酮，产率为90％。滤液中直接加入靛红酸酐、苯胺和对甲氧基苯甲醛后进行重复使用。
2-对甲氧基苯基-3-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.204～206℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝3.64(s，3H，OCH₃)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H，CH)，6.69(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.24～7.37(m，7H，ArH)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H，NH)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)
实施例3
将5mmol靛红酸酐、5mmol对氯苯胺、5mmol对甲基苯甲醛和0.6mmol高酸度离子液体催化剂分别加入到装有25ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的100ml单口瓶中，回流反应时间为20min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2-对氯苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，产率为91％。滤液中直接加入靛红酸酐、对氯苯胺和对甲基苯甲醛后进行重复使用。
2-对氯苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.258～260℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.23(s，3H，CH₃)，6.24(d，J＝2.4Hz，1H，CH)，6.77(dd，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.11(s，4H，ArH)，7.26(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.35(s，4H，ArH)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H，NH)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)
实施例4
将5mmol靛红酸酐、5mmol对氯苯胺、5mmol对氯苯甲醛和0.6mmol高酸 度离子液体催化剂分别加入到装有30ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的100ml单口瓶中，回流反应时间为24min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2，3-二对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，产率为88％。滤液中直接加入靛红酸酐、对氯苯胺和对氯苯甲醛后进行重复使用。
2，3-二对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.206～208℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.34(d，J＝2.8Hz，1H，CH)，6.74(dd，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.26～7.36(m，3H，ArH)，7.41(s，5H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H，NH)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)
实施例5
将5mmol靛红酸酐、5mmol对甲氧基苯胺、5mmol对氯苯甲醛和0.6mmol高酸度离子液体催化剂分别加入到装有25ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的100ml单口瓶中，回流反应时间为27min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2-对甲氧基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，产率为90％。滤液中直接加入靛红酸酐、对甲氧基苯胺和对氯苯甲醛后进行重复使用。
2-对甲氧基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.244～246℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆):δ＝3.68(s，3H，OCH₃)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H，CH)，6.71(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.23～7.28(m，5H，ArH)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H，NH)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)
实施例6
将5mmol靛红酸酐、5mmol对甲基苯胺、5mmol对氯苯甲醛和0.6mmol高酸度离子液体催化剂分别加入到装有30ml水和乙醇混和液(V(水)：V(乙醇)＝1：2)的带有搅拌子的100ml单口瓶中，回流反应时间为24min，TLC(薄板层析)跟踪检测，反应完成后冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到纯2-对甲基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，产率为86％。滤液中直接加入靛红酸酐、对甲基苯胺和对氯苯甲醛后进行重复使用。
2-对甲基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮：m.p.256～258℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.21(s，3H，CH₃)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H，CH)，6.74(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.27～7.32(m，4H，ArH)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H，NH)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)
实施例7
以实施例1为探针反应，作反应催化剂高酸度离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用5次。反应的产率数据见表1。
表1、催化剂高酸度离子液体在制备2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮中的活性重复性试验结果