2，6-二氯吡啶的制备方法 本发明涉及2，6-二氯吡啶的制备方法，更具体讲，涉及包括在紫外线和酸清除剂存在下，任选在加水情况下，无溶剂、无催化剂存在下氯化2-氯吡啶的方法。
已知多氯代吡啶是制备农药、药物和抗微生物化合物的有用中间体。2，6-二氯吡啶是这种中间体之一，有几种从2-氯吡啶制备这种中间体的已知方法。近年来，工业上趋向于在制备2，6-二氯吡啶中避免使用催化剂，因为催化剂一般需要额外的费用，以及与从目标产物中除去催化剂相关的加工费用。这种趋势的一个代表性实例，美国专利5,112,982公开了一种制备2，6-二氯吡啶的方法，其中2-氯吡啶在液相中在不低于160℃的温度下无催化剂下与氯反应。遗憾的是，该美国专利方法的反应所需时间比希望的要长，如该美国专利的实施例中所示，其中反应时间在40小时(该专利的实施例2)和50小时(该专利的实施例1)之间。
还已知一般不要求使用催化剂的其他方法。例如，美国专利3,557,124公开了一种在液相中90℃～180℃温度范围内反应制备2，6-二氯吡啶地方法。遗憾的是，用该专利的方法获得的产品收率比所希望的要低，如该专利的实施例1第一次操作中(收率72.3％)和实施例4中(收率76％)所示。
另一个例子中，美国专利3,251,848公开了一种制备2，6-二氯吡啶的气相方法，包括在湍流系中和优选约370℃～395℃温度范围内迅速混合。遗憾的是，这个优选温度范围比从加工费用的观点所希望的要高许多。
其他制备多氯代吡啶的方法举例如下：美国专利3,186,994公开了一种使用多氯代(三氯甲基)吡啶作为起始物的方法；美国专利4,701,532公开了一种选择性氯化2-氯-5-(三氯甲基)吡啶的方法，其中用有效量的Cl2在升温升压(60℃～180℃)及不加催化剂的条件下进行液相反应。但这些方法一般产生产品混合物，目标特异产品的选择性和纯度一般低于所希望的。
近年来的另一值得注意的趋势是避免使用对环境不利的溶剂，如四氯化碳。但以前的无有机溶剂方法一般要求高于所希望的温度。
简便、不使用催化剂又不使用有机溶剂，但仍提供高选择性高纯度目标产物、而无显著量付产物产生的新方法，是2，6-二氯吡啶制造领域中所希望的。本发明提供一种这样的方法。
一方面，本发明涉及一种2，6-二氯吡啶的制备方法，其包括含(优选主要由其组成)2-氯吡啶和氯、无有机溶剂无催化剂的混合物，在氯化氢清除剂和紫外线存在下，任选地在加水情况下，在约90-185℃的温度下反应。
另一方面，本发明涉及一种2，6-二氯吡啶的制备方法，其包括含2-氯吡啶和氯的反应混合物，在碳酸钙作为氯化氢清除剂存在下，在液态水或蒸气或两者的存在下，在约90-125℃间的反应温度下反应。
在阅读了下列本发明的详述后，这些方面和其他方面将变得显而易见。
现令人惊异地发现，根据本发明在上述反应混合物中使用氯化氢清除剂，有效地防止了所不希望的氯代吡啶或二氯吡啶盐酸盐的形成，这种盐倾向于堵塞反应器出口或致使形成不希望的氯代吡啶异构体，如2，5-二氯吡啶。使用氯化氢清除剂有助于对目标产物2，6-二氯吡啶的选择性。另外，与氯化氢清除剂一起使用水(优选蒸气形式、液态水或水和蒸气的结合)有助于在较低温度和/或缓和的反应速率下产生目标产物2，6-二氯吡啶，形而避免产物炭化。另外，使用添加水可将付产物固体氯化钙的形成降至最低，固体氯化钙能引起氯气进料流堵塞和光源的包盖。
虽然采用约90-185℃范围内的反应温度是适当的，但当反应在无添加水分存在下进行时优选反应温度为约150-185℃，当反应在添加水分存在下进行时优选为约90-125℃。反应适于在大气压或高于大气压的压力下，最优选在或接近回流温度的压力下进行。氯化氢清除剂优选地选自有机和无机碱，更优选选自胺、氧化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，尤其优选的氯化氢清除剂是碳酸钙。
可用于本发明方法中的氯代吡啶反应物可以是2-氯吡啶自身，或2-氯吡啶与2，6-二氯吡啶的混合物。存在于起始物中的2，6-二氯吡啶在上述本发明方法的条件下不进行进一步的反应。
因为反应系统中氯的转化率随着所用反应器的形式或形状而变化，所以进料氯的速率应通过测定尾气中氯浓度来适当地确定。作为一般原则，氯气转化率随着温度或压力的增加或2-氯吡啶反应物浓度的增加而增加。优选使用气体形式的氯，反应混合物中氯相对2-氯吡啶反应物的量至少是等摩尔的量。
氯化氢清除剂的适当用量，基于所用反应物2-氯吡啶的摩尔量，为约0.10到约2(优选约0.5-2)摩尔当量。最优选，相对产生的HCl的量，使用至少等化学计量的氯化氢清除剂。
如果加水的话，添加水(液态水、蒸气或其结合)的量可在较宽范围内变化。优选存在足量的水，以溶解反应过程中形成的所有Ca-Cl2，以便充分发挥加水的益处，即避免固体在光表面、反应器壁和Cl2入口处结壳。此外，形成氯化钙的量取决于氯化反应的深度，即允许氯化反应进行的程度。所用水的最大量是所希望的反应生产率的函数，即太多的水降低每小时每加仑反应器体积可产生的产物量。一般而言，基于所用反应物2-氯吡啶的量，以约10％-75％(优选约10％-50％)(重量)的量加入水(如果用的话)。
在本发明的方法中，不使用反应溶剂(除加水分外)，并且从环境观点看这提供了相对使用有机溶剂的许多现有技术方法的显著优势。
下列实施例用于说明，但无意限制本发明的范围。
对比实施例A无氯化氢清除剂存在下2-氯吡啶的氯化
向一装有石英灯舱和12瓦低压紫外灯并加热至163℃的500ml光化反应器中，加入562.8g2-氯吡啶(2-CP)。通过一汲管以61L/h的速率通入氯气计2小时。操作过程中反应温度为150℃。形成的固体2-氯吡啶盐酸盐最终堵塞反应器出口，造成压力产生并终止反应。回收得到576.3g反应混合物。气相色谱分析反应混合物，结果为88.5％2-CP，7.9％2，6-二氯吡啶(2，6-DCP)，0.96％二氯吡啶、0.87％三氯吡啶、1.19％四氯吡啶、0.02％五氯吡啶和0.49％联吡啶。选择性(产生的2，6-DCP的摩尔数/消耗的2-CP的摩尔数)为69.2％，收率(产生的2，6-DCP的摩尔数/加入的2-CP的摩尔数)为6.2％。
实施例1在氯化氢清除剂碳酸钙存在下2-氯吡啶的氯化
向一装有石英灯舱和12瓦低压紫外灯并加热至165℃的500ml光化反应器中，加入340.5g2-氯吡啶(2-CP)和60.1gCaCO3。通过一汲管以65L/h的速率通入氯气计2小时。反应过程中温度为150℃。在反应器出口处没有形成2-氯吡啶盐酸盐。回收得到353.3g反应混合物。气相色谱分析反应混合物，结果为69.3％2-CP，29.4％2，6-二氯吡啶(2，6-DCP)，0.75％其他二氯吡啶，0.22％三氯吡啶，0.1％四氯吡啶。0.01％五氯吡啶和0.27％联吡啶。选择性(产生2，6-DCP的摩尔数/消耗的2-CP摩尔数)为84％，收率(产生的2，6-DCP摩尔数/加入的2-CP的摩尔数)为23.5％。
对比实施例B无氯化氢清除剂存在下氯化2-氯吡啶
向装有气体导入管和回流冷凝器的机械搅拌下的4-颈烧瓶中，加入345.9g2-氯吡啶(0.86％H2O，99.3％2-CP干物质，3摩尔)。加热反应器至回流(134℃)，去除UV滤膜用100W Spectrolin-e灯照射。以34L/h的速率鼓入氯气(3mol)计2小时。氯气加入结束时反应温度升至149℃。30分钟后，必须使用加热枪以熔化在冷凝器中形成的2-氯吡啶盐酸盐。氯气加入结束时，断绝热和氯。当反应器冷却至室温时鼓入氮气。加入100ml水，用19.4g50％NaOH调节混合物的pH至7.5。混合物分层，收集到377.7g有机层。该物质的气相色谱分析结果为：63.8％2-氯吡啶和32.0％2，6-二氯吡啶。转化率(消耗的2-氯吡啶摩尔数/加入的2-氯吡啶摩尔数)为29.2％。选择性(产生的2，6-二氯吡啶摩尔数/转化的2-氯吡啶摩尔数)为93.1％。产物为深棕色。
实施例2在氯化氢清除剂碳酸钙存在下氯化2-氯吡啶
向装有气体导入管和回流冷凝器的搅拌下的4-颈烧瓶中，加入345.9g2-氯吡啶(0.86％H2O，99.3％2-CP干物质，3mol)和75.07gCaCO3。加热反应器至回流(124℃)，除去UV膜用100WSpectroline灯照射。以34L/h的速率鼓入氯气(3mol)计2小时。加入氯气结束时反应温度升至146℃。过滤反应混合物，固体部分用二氯甲烷洗涤。将二氯甲烷溶液与剩余的有机物合并，蒸除溶剂，得366.2g。气相色谱分析有机物，发现其含62.4％2-氯吡啶和34.8％2，6-二氯吡啶。转化率为32.9％，选择性为87.2％。产物为浅黄色。
实施例3在氯化氢清除剂碳酸钙存在而不添加水下氯化2-氯吡啶
该实验是2-氯吡啶的非水氯化，没有添加水，但随起始物质偶然加入和共产物HCl与碱碳酸钙反应形成的水除外。加入足够的碱以使半数起始氯代吡啶转化为2，6-二氯吡啶。
向～500ml 4-颈园底Pyrex烧瓶中加入340g2-氯吡啶(99.5％分析纯，2.98mol)，该烧瓶装有加热套、温度计和回流冷凝器，后者与苛性涤气器连接以吸收过量的氯气和HCl。通过一烧结喷射管引入氯气。用机械搅拌器搅拌反应物。
加入74.9g(0.75mol)碳酸钙(理论量的50％)，加热反应浆液至约160℃，开始以15L/h加入氯。打开UV线，从烧瓶外照射气相。所用UV线为SpectroLineB-100y型(115伏，3.3安)灯100W中等压力Hg UV线。反应进行3小时，温度保持在150℃。反应完全时，反应器壁结有固体壳。反应混合物气相色谱分析表明(wt.％)： 2-氯吡啶 49.2 2，6-二氯吡啶 42.5 其他氯代物 0.9 高沸点未鉴定物质 7.4
实施例4在氯化氢清除剂碳酸钙和添加水存在下氯化2-氯吡啶
用相同的仪器和UV线源重复实施例3，但在操作开始时加入20％的水，以达到已如上所述的含水系统的益处。
向反应烧瓶中加入278g(2.436mol 2-氯吡啶，以及60.3g(0.602mol)碳酸钙(完全氯化之理论量的50％)和69.2g(3.844mol)水，以产生20％水/2-氯吡啶溶液。加热反应至回流(98℃)，开始以约15L/h加入氯，打开紫外线。加热反应3小时，温度逐增至120℃。最终反应混合物由两个液体层组成。反应器清洁，无结壳。上层冷却时固化，气相色谱分析结果为(wt.％)： 2-氯吡啶 52.0 2，6-二氯吡啶 46.2 其他氯代物 1.1 高沸点物质 0.7实施例4和实施例3(其中没有加水)的产物分析表明：在含水系统中反应生成目标化合物2，6-二氯吡啶的选择性为96.5％，而无添加水时为81.5％，转化率为41.4％和44.8％。
虽然参照其具体实施方案描述了本发明，虽然在不脱离本文公开的发明构思的前提下，可进行许多变化、修正和变异。因此，意在包括落入所附权利要求精神和范围内的所有这些变化、修正和变异。