促动力噁二唑类 本发明涉及新的促动力(Prokinetic)噁二唑衍生物。另外还涉及含有这类衍生物的药物组合物、所述化合物及组合物的制备方法，它们的药物用途，特别是在治疗与结肠蠕动降低有关的症状的药物方面的用途。
EP-0,076,530，EP-0,389,037和EP-0,445,862公开了具有胃肠蠕动刺激性能的N-(4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物。WO-94/12494描述了二甲基苯并呋喃和二甲基苯并吡喃的5-HT3拮抗剂用途。WO-93/02677记述了噁二唑作为5-HT4受体拮抗剂。WO 94/08994记载了作为5-HT4受体拮抗剂的一系列1-丁基-4-哌啶基甲基取代的双环苯甲酸酯衍生物。WO 94/08995描述了作为5-HT4受体拮抗剂的一些其它1-丁基-4-哌啶基甲基取代的双环苯甲酸酯衍生物。WO94/10174公开了作为5-HT4受体拮抗剂的N-哌啶基(苯并二氧戊环和1，4-苯并二噁烷)羧酰胺衍生物。
本发明的化合物通过直接与哌啶环键连的噁二唑部分地存在区别于现有技术化合物。本发明化合物显示出出人意料的有益的肠蠕动刺激性能。更具体地说，它们显示出增加结肠蠕动效果。
本发明涉及下式化合物，其N-氧化物、药用酸加成盐及其立体化学异构体：其中：
R1是氢或卤素；
R2是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R3是氢；
或R2和R3一起构成一个C2-3链烷二基，其中的一个或两个氢原子可被C1-4烷基取代；
R4是氢、羟基或C1-6烷氧基；
X是下式的二价基团；L是下式基团；
-Alk-R5 (b)
-Alk-O-R6 (c)Alk是C1-12链烷二基；
R5是氢、氰基、C1-6烷羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基、芳羰基、四氢呋喃、二氧戊环、被C1-6烷基取代的二氧戊环、二噁烷、被C1-6烷基取代的二噁烷；
R6是氢、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷羰基；
芳基的定义是苯基，或是至多被三个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代的苯基。
前述定义中卤素通常指氟、氯、溴和碘，C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5或6个碳原子的类似的基团，例如戊基、己基等；C2-6链烯基是指具有一个双键并含有2-6个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C2-6链炔基是指具有一个叁键并含有2-6个碳原子的直链或支链烃基，例如：乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基等；C2-3链烷二基是指含有2-3个碳原子的二价直链或支链烃基，例如：1，2-乙二基、1，3-丙二基等；C1-12链烷二基是C2-3链烷二基、低级类似基团，即：1，1-甲二基和高级类似基团，该类似基团含有4-12个碳原子，例如：1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基及其支链异构体。
上文所述药用酸加成盐意指式(I)化合物可以形成的有治疗活性的无毒酸加成盐。后者可通过用适当的酸处理碱制得。合适的酸包括，例如：无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、Pamoic酸等。上文中术语“加成盐”还指式(I)化合物及其盐可形成的溶剂化物。这些溶剂的例子有水合物、醇化物等。相反的，也可用碱处理盐将其转化成游离碱的形式。
上文术语“立体化学异构体”是指式(I)化合物的所有可能的异构体形式。除非另有说明或指示，化合物的化学含义是指所有可能的立体化学异构体，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体中心可具有R-或S-构型；二价饱和环基上的取代基可有顺-或反-构型。式(I)化合物的立体化学异构体显然也包括在本发明范围内。
式(I)化合物的N-氧化物是指其中的一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物，特别是指其中的哌啶氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。
无论在下文何处使用，术语“式(I)化合物”均包括其N-氧化物形式，药用酸加成盐形式及所有立体化学异构体形式。
令人感兴趣的化合物是R4是氢的式(I)化合物。
另一组令人感兴趣的化合物包括R1是卤素，优选氯的式(I)化合物。
还有一些令人感兴趣的化合物是其中R5优选氰基或四氢呋喃，L是式(b)基团；或其中R6优选C1-6烷基、羟基C1-6烷基或被卤原子取代的苯基，L是式(c)基团的式(I)化合物。
具体的化合物是其中R2和R3一起形成C2-3链烷二基，优选乙二基、且一个或两个氢原子可被C1-4烷基取代的那些式(I)化合物。
还有一些具体的化合物是其中R2是C1-6烷基，较合适是甲基，和R3是氢的那些化合物。
优选的化合物是其中R1是氯；R2是甲基；R3和R4是氢；L是式(b)基团且其中R5是四氢呋喃或L是式(c)基团且其中R6是4-氟苯基的那些式(I)化合物。
还有一些优选化合物是其中R1是氯；R2和R3一起构成被甲基二取代的乙二基；R4是氢；和L是式(b)基团且R5是氰基的那些式(I)化合物。
其它优选化合物是其中R1是氯，R2和3一起构成乙二基；R4是氢；和L是式(c)基团且R6是甲基的那些式(I)化合物。
最优选的化合物是：
2-氯-5-甲氧基-4-〔3-〔1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕苯胺；
5-氯-2，3-二氢-7-〔3-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺；
5-氯-2，3-二氢-7-〔5-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺；及其药用酸加成盐和立体化学异构体。
为了简化代表式(I)化合物及其某些起始物和中间体的结构式，下述基团在下文中用符号D表示：
在下述制备中可将反应产物从反应混合物中分离出来，并且如果需要，可按照本领域公知的方法，如萃取、蒸馏、结晶、研制及色谱法进一步提纯。
式(I)化合物可用式(III)中间体，(其中W1是一个如卤素，例如氯、溴或碘，或如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基的磺酰氧基的适当离去基团及类似的离去基团；)将其中D定义同上的式(II)哌啶N-烷基化制得。(II)和(III)的N-烷基化反应通常可按下述本领域公知的烷基化方法进行：也可通过将式(I)和合物互相转换制得式(I)化合物。
还可以按照将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的本领域公知方法将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物。通常可使式(I)起始物与合适的有机或无机过氧化物反应来进行所述的N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括如：过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物包括过氧酸，如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸，如3-氯过氧苯甲酸；过氧链烷酸，如过氧乙酸；烷基氢过氧化物，如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂的例子有：水，低级链烷醇，如乙醇等，烃，如甲苯；酮，如2-丁酮；卤代烃，如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
其中X是式(a-1)基团的式(II)中间体，该中间体用H-D1(II-a-1)表示，可由被适当取代的式(IV)哌啶与式(V)中间体羧酸酯，(其中R7是C1-6烷基，)按照本领域公知的环化方法，随后再按本领域公知方法除去保护基团P衍生物而得到。P代表易于去除的保护基，如C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基，苯甲基及类似的本领域公知的N-保护基团。
其中X是式(a-2)基团，以H-D2(II-a-2)表示的式(II)中间体可由被适当取代的式(VI)哌啶，其中R7是C1-6烷基，与式(VII)中间体，按照本领域公知的环化方法，并随后按本领域公知的方法脱去上文定义的保护基P衍生物而来。
式(IV)中间体可通过使式(VIII)中间体与胲在反应惰性的溶剂中，和在如甲醇钠的强碱存在下反应制得。
还可按照对中间体(II-a-1)和(II-a-2)所述的类似方法；经噁二唑的生成制得式(I)化合物。
式(V)中间体羧酸酯可从相应的羧酸，按照该领域公知的成酯方法制得。所述相应的羧酸在EP-0,076,530，EP-0,389,037和EP-0,445,862中公开。
式(VII)中间体可通过使用合适的脱水剂，如五氧化二磷，磷酰氯或亚磺酰氯使式(VIII)中间体脱水，随后再在反应惰性溶剂中及如甲醇钠的强碱存在下使上述生成的腈与胲反应制得。
式(I)化合物的外消旋体，或其其它中间体的任一外消旋体也使用该领域公知方法被拆分它们的旋光异构体。非对映异构体可用如选择结晶的物理分离方法及如逆流分配的色谱技术进行分离，对映体可通过将其与纯的对映体酸或它们的纯的对映体衍生物形成的非对映体盐选择性结晶互相分离。
式(I)化合物，其N-氧化物，药用酸加成盐及其立体异构体均具有有益的肠蠕动刺激效能。具体而言，本发明化合物对大肠和小肠均表现出明显的蠕动增加作用。
式(I)主题化合物对肠道蠕动的刺激作用，具体而言是增加结肠蠕动的作用，可由“有意识的狗的结肠蠕动”实验来证实，该实验在下文中进行描述。
就其有用的增加肠蠕动性能而言，主题化合物可被配制成用于各种治疗目的的各种形式。
作为合适的药用组合物，可以需要提到所有通常作为系统给药所使用组合物。为了制备本发明药用组合物，可使用治疗有效量的具体化合物，可以是酸加成盐形式，作为活性成份与药用载体以紧密掺和的形式混合。根据所需使用的制剂形式可采用多种方式。希望这些药用组合物是适当的单位剂量形式，优选口服，直肠给药或肠胃外注射。例如，在制备口服剂量形式组合物的时候，可使用任何有用的药用介质，例如：水、乙二醇、油、醇等来制备口服液制剂，如悬浮液剂、糖浆、驰剂及溶液。或者在制备粉剂、丸剂、胶囊和片剂时使用如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的固体载体。由于使用的简便宜行，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然要使用固体药用载体。对于肠胃外给药组合物而言，载体通常包括无菌水，尽管还有其它成分，例如可包括增溶成分，但至少大部分是无菌水。注射液也可被制得，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。还可制得注射悬浮液，此时可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮使用的组合物中，载体还可以包括增渗剂和/或合适的湿润剂，另外还可以与小比例的任何性质的适宜添加剂合并使用，该添加剂应不造成对皮肤的明显侵害。所述添加剂可利于适用于皮肤和/或有助于制得所需组合物。这些组合物可经各种途径使用，如经透皮吸收途径，以局部使用(spot-on)或软膏形式使用。式(I)化合物的酸加成盐由于其与相应碱形式相比增加的水溶性，明显更适用于含水组合物的制备中。
将上述药用组合物配制成单位剂量形式以便于使用和剂量的均匀是特别有利的。在说明书和权利要求书中所使用的单位剂量形式是指适于单一剂量的物理分立单元，每个单元含有根据计算可产生所需治疗效果的预定量活性成份及所需的药用载体。这些单位剂量形式的实例是片剂(包括有凹痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉盒、糯米纸囊剂，注射溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙剂等，及其隔离的多重体。
鉴于本发明化合物刺激肠道蠕动的能力，特别是其增加结肠蠕动的能力，可使用主题化合物改善肠道排空或是使肠道排空正常，以免受蠕动紊乱，如小和/或大肠蠕动降低之苦。
鉴于式(I)化合物的使用，本发明还提供治疗温血动物肠道蠕动紊乱，如假性梗阻，特别是结肠传送受损的方法。所述方法包括给温血动物系统使用有效肠道刺激量的式(I)化合物。此外还提供了式(I)化合物的药物用途，具体而言是式(I)化合物制造治疗与结肠蠕动降低有关的症状方面的药物用途。
治疗这类蠕动紊乱的本领域专业技术人员从下文的实验结果中可确定有效刺激量。有效量应为约0.01mg/kg～约10mg/kg体重，约0.1mg/kg～约5mg/kg体重较为优选。治疗方法还包括每天两至四次给用活性组分的方式。
下述实施例用于对本发明举例说明而不是对本发明范围的限定。下文中“DIPE”是指二异丙醚，“RT”指室温。实验部分A中间体化合物的制备实施例1
将硫酸(18ml)滴加至冷却的甲醇(90ml)中。再将4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸(20g)加至该混合物中，随后将其搅拌和回流3小时。冷却反应混合物并用CH3OH/NH3碱化。蒸去溶剂并在水中搅拌残余物。滤出沉淀并用水和DIPE洗涤。干燥残余固体，得到17.2g(81％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸甲酯(中间体1；mp.135.4℃)。实施例2
将乙醇(150ml)加至盐酸胲(17.25g)的水(48ml)溶液中。加入4-氰基-1-哌啶羧酸乙酯(45g)并使混合物冷却。RT下滴加甲醇钠(44.4g)并于60℃将反应混合物搅拌30分钟。冷却反应混合物、过滤并将滤液蒸干。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯的部分并蒸去溶剂，得到25g(40％)4-〔氨基肟基甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯。将这一成份再次溶于2-丙酮中，并将其用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀并将其干燥，得到22g(35％)4-(氨基肟基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯盐酸盐(中间体2)。实施例3
a)将中间体2(10.07g)，乙醇钠(5.42g)和分子筛(45g)在乙醇(150ml)中的混合物于室温下搅拌30分钟。将中间体1(9.1g)加入，并将该反应混合物回流搅拌10小时。冷却该反应混合物，过滤并蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯的部分并蒸去溶剂，得到11.6g(74％)4-〔5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中间体3；mp：162.4℃)。
b)将中间体3(10g)和氢氧化钾(14g)在2-丙醇(200ml)中的混合物搅拌回流6小时。冷却该反应混合物并蒸去溶剂。将水加至残余物中并再蒸发。将残余物在水中搅拌并滤除所得沉淀，用水洗涤并用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集各纯组分并蒸去溶剂，得到5.14g(64％)5-氯-2，3-二氢-7-〔3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺(中间体4；m.p.219.0℃)。
如从中间体1制备中间体4的类似方法，由4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸乙酯制得5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-〔3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺(中间体5；m.p.198.8℃)；和
由4-〔5-94-氨基-5-氯-2-甲氧苯基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶羧酸乙酯制得2-氯-5-甲氧基-4-〔3-(4-哌啶基)1，2，4-噁二唑-5-基〕苯胺(中间体6；m.p.160.2℃)。实施例4
a)在低于10℃的温度下，将三乙胺(0.16mol)加入到4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸(0.16mol)在氯仿(600ml)中的溶液中。然后加入氯甲酸乙酯(15.3ml)，并将反应混合物搅拌45分钟，同时在冰浴上冷却。将氨气鼓泡通过该混合物，并将反应混合物在RT下搅拌3小时。滤除沉淀，并用水、5％NaOH溶液、水洗涤、干燥，得到23.5g(69％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺(中间体7)。
b)将中间体7(0.12mol)加入到磷酰氯(120ml)中，并将反应混合物在100℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却并蒸去溶剂。残余物加至冰中并用CH2Cl2和甲醇萃取该混合物。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯的成分并蒸去溶剂，得到14.5g(63％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃腈(中间体8)。
c)将盐酸胲(5.3g)的甲醇(80ml)溶液加至钠(1.75g)的甲醇(80ml)溶液中。将该反应混合物于RT下搅拌30分钟。滤出沉淀并用甲醇(80ml)洗涤。将中间体8(14.5g)分份加至滤液中。将该反应混合物搅拌回流7小时。将该混合物冷却并蒸去溶剂再将残余物溶于2-丙酮中，并用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐(1∶1)。先使该混合物沸腾，此后再将其冷至0℃。滤出沉淀并干燥，得到14g(70％)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N′-羟基-7-苯并呋喃甲脒一盐酸盐(中间体9)。
d)将中间体9(13.5g)，乙醇钠(7.5g)和分子筛4(30g)在乙醇(120ml)中的混合物于RT下搅拌30分钟。加入4-哌啶羧酸乙酯(5.2g)并将反应混合物搅拌和回流6小时。将该混合物冷却、过滤并蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯的成分并蒸去溶剂。将1g样品用CH3CN结晶。滤出沉淀并使其干燥，得到0.5g(19.4％)5-氯-2，3-二氢-7-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺(中间体10)。
按照从4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸制备中间体10相同的方法，从4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸酯制备5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺(中间体11，mp.230.8℃)。
从4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N′-羟基-7-苯甲脒一盐酸盐(公开在WO 93/02677中)，按照与实施例4d)相同的方法制备2-氯-5-甲氧基-4-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕苯胺(中间体12；mp.174.2℃)。B.式(I)化合物的制备实施例5
将甲基(3-氯丙基)醚(1.6g)，中间体4(3.9g)，三乙胺(5ml)和碘化钾(催化量)在二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物于60℃下搅拌48小时。冷却该反应混合物并蒸去溶剂。残余物在CH2Cl2和饱和NaCl水溶液之间分配。分出有机相并用MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集所需成份并蒸去溶剂。残余物在DIPE中固化，滤出并溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇将其转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀并干燥，得到1.14g(22.1％)5-氯-2，3-二氢-7-〔3-〔1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺一盐酸盐半水合物(化合物1，mp.244.3℃)。实施例6
将中间体5(4g)，4-溴丁腈(2.2g)和三乙胺(4.2ml)在三甲基酰胺(70ml)中的混合物于70℃搅拌2小时。冷却该混合物并蒸去溶剂。将残余物在CH2Cl2和NH3/H2O之间分配。分配有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的成分并蒸去溶剂。残余物于0℃在DIPE中固化，过滤并干燥，得到1.89g(38％)4-〔5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶丁腈(化合物3；mp.151.4℃)。实施例7
将甲磺酸四氢糠酯(2.34g)，中间体12(2.7g)和碳酸钠(2.8g)在4-甲基-2-戊酮(180ml)中的混合物搅拌回流24小时。再加入1g甲磺酸四氢糠酯并将反应混合物搅拌回流24小时。冷却该混合物并用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并使滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯的成分并蒸去溶剂。残余物用CH3CN结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.34g(39％)2-氯-5-甲氧基-4-〔5-〔1-〔(四氢-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-3-基〕苯胺(化合物7，mp.148.5℃)。表 Co. No.实施例号L -X-Y-R8 R9物理数据 1 2 3 4 5 5 6 6 CH3-O-(CH2)3- CH3-O-(CH2)3- NC-(CH2)3- NC-(CH2)3- ＝N-O- -O-N＝ ＝N-O- -O-N＝ H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 HCl.1/2H2O/mp.244.3℃ mp.164.7℃ mp.151.4℃ mp.158.3℃C.药物实施例实施例8：有意识的狗的结肠蠕动
于通常麻醉和无菌条件下给雌性小猎兔犬体内植入等距力传送器，犬的体重为7-17KG。为了研究结肠的蠕动，将传送器缝合在距回盲肠瓣8，16，24和32cm的结肠处。给犬至少两个星期的恢复期。实验在禁食±20个小时后开始，在此期间水的喂给没有限制。实验期间借遥侧(无绳)系统之便狗可在其笼中自由行动。这些笼子构筑在一个特殊的房间中，该房间是单向透光的玻璃，即观察者可以看到狗，但狗看不到观察者。经该系统可看到狗的行为及确认狗的排便。来自传送器的信号被一个特殊内置的小传感器盒转换成数字形式。该盒放置在狗穿的外套中。该信号被每个笼子上的麦克风接收并被传送至中央计算机系统中。该实验的参数之一是狗的排便。在服用该试验化合物的第一个三小时内观察并确定狗是否和任何时排便。在第一个三小时内，化合物1，2和8引起60％或更多的试验动物排便，使用剂量为0.31mg/kg。D.组合物实施例
下述配方给出了根据本发明对于温血动物全身或部分使用所适用的单位剂量形式的典型药用组合物实例。
贯穿这些实施例的“活性成份”(A.I.)是指式(I)化合物，药用酸加成盐或其立体化学异构体。实施例9：口服液
将9g4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶于41沸腾纯水中。在3l该溶液中先溶解10g2，3-二羟基丁二酸，随后再加入20g A.I.。将后一溶液与前一溶液剩余部分合并，并将12L 1，2，3-丙三醇和3L70％山梨糖醇加入其中。再将40g糖精钠溶于0.51水中，并将2ml覆盒子香精和2ml鹅莓香精加入其中。将该溶液与前一溶液合并，加入适量的水至20l体积得到一口服液，该口服液含有5mg A.I./茶匙(5ml)。将所得溶液注入合适的容器中。实施例10：胶囊
将20g A.I.，6g月桂基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。随近将所得混合物注入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg A.I.。实施例11：包衣片剂片剂芯的制备
将100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，随后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯酮在约200ml水中的溶液润湿。将该湿的粉末混合物过筛、干燥并再次过筛。再加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将其充分混合后压成片，制得10,000片，每片含10mg活性成份。包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。并将后一溶液加至前一溶液中，然后再加入2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓的颜料悬浮液，将其均化。用由此得到的混合物在包衣机中将片剂芯包衣。