一种制备精氨酸酮洛芬的方法.pdf

《一种制备精氨酸酮洛芬的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种制备精氨酸酮洛芬的方法.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN101935293A43申请公布日20110105CN101935293ACN101935293A21申请号201010275318222申请日20100903C07C279/14200601C07C59/84200601C07C51/41200601C07C277/08200601A61K31/192200601A61K9/14200601A61P29/0020060171申请人蚌埠丰原涂山制药有限公司地址233010安徽省蚌埠市涂山路2001号72发明人侯飞李保琴薛世静汪洪湖74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王加岭张庆敏54发明名称一种制备精氨酸。

2、酮洛芬的方法57摘要本发明提供了一种制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤1无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至5070，然后加入精氨酸粉末，反应至溶液澄清；2然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。本发明制备方法的优点在于，本发明方法中精氨酸粉末无需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，反应过程短；并且，酮洛芬与精氨酸为一步成盐反应，操作简单，反应温度不需太高，且收率较高，达到92以上，适合于工业化生产；本发明采用溶媒结晶法，该方法能除去母液中含有的大量杂质，因此与冻干结晶产品相比纯度更高、产品稳定性好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利。

3、要求书1页说明书9页附图1页CN101935293A1/1页21一种制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤1无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至5070，然后加入精氨酸粉末反应至溶液澄清；2然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中酮洛芬与乙醇溶液的质量体积比G/ML为136；所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为95100。3根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中精氨酸与酮洛芬的摩尔比为11020。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，精氨酸与酮洛芬的摩尔比为110105。5根据权利要求1所述的制备方法，其特征在。

4、于，步骤2中所述降温结晶为首先以每小时510的速度降温至2535后，保温搅拌13小时；然后再以每小时510的速度降温至1015。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述降温结晶为首先降温至2530。7根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述真空干燥的真空度为0510KGF/CM2，干燥温度为4070，干燥时间为36小时。8根据权利要求17任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述精氨酸为D精氨酸、L精氨酸或DL精氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。9根据权利要求18任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括3将制备得到的精氨酸酮洛芬进行无菌分装。

5、，制得注射用精氨酸酮洛芬粉针剂。权利要求书CN101935293A1/9页3一种制备精氨酸酮洛芬的方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体的说，涉及一种制备精氨酸酮洛芬的方法。背景技术0002精氨酸酮洛芬为酮洛芬和精氨酸的复盐，也称为酮洛芬精氨酸盐，本品为一种酮洛芬的新型药物组合，具有强效的抗炎、镇痛作用。精氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质，使其具有良好的水溶性，使这一强效的抗炎、镇痛药物可制成粉针剂，不仅减少了用量，提高了速效，而且更降低了酮洛芬对胃肠道的刺激性，扩大了酮洛芬在临床上的使用范围。0003目前，国内精氨酸酮洛芬的生产主要采用冻干结晶方法制。

6、备精氨酸酮洛芬，例如，中国专利公开号CN1376670，公开日20021030，公开了一种精氨酸酮洛芬的制备方法，其为在反应瓶中依次加入酮洛芬、L精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自40起分段升温真空冷冻干燥，得到白色固体。但是，上述方法的缺点在于00041、采用的反应温度过低，对工业上生产设备和生产环境都带来了挑战，一般设备无法经受住40的低温，这无疑增加了生产成本；00052、反应物需要在40的温度下事先预冻8小时，然后自40起分段升温，一直升温至30，升温共需要30小时，反应所需时间过长，进一步增加了生产成本，降低了生产效率；00063采用冻干结晶法得到的产品，产品杂质相对较高，且产品多。

7、孔、蓬松、性质不稳定。0007为了解决上述缺点，本发明提供了一种采用溶媒结晶法制备精氨酸酮洛芬的方法，并将其制成粉针剂。发明内容0008本发明的目的在于提供一种制备精氨酸酮洛芬的方法，该方法工艺简单、生产周期短、成本低，适合于工业化生产。0009为了实现本发明的目的，本发明的制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤00101无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至5070，然后加入精氨酸粉末反应至溶液澄清；00112然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。0012其中，步骤1中酮洛芬与乙醇溶液的质量体积比G/ML为136；所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为95100。0013精氨酸与。

8、酮洛芬的摩尔比为11020，优选为110105。0014步骤2中所述降温结晶为首先以每小时510的速度降温至2535后，保温搅拌13小时；然后再以每小时510的速度降温至1015。优选的是，首先降温至2530后，保温搅拌13小时；然后再次降温。说明书CN101935293A2/9页40015所述真空干燥的真空度为0510KGF/CM2，干燥温度为4070，干燥时间为36小时。0016本发明所述精氨酸为D精氨酸、L精氨酸或DL精氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。0017本发明制备方法还包括步骤3将制备得到的精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，无菌分装后的产品即为注射用精氨酸酮洛芬。

9、粉针剂。0018综上所述，本发明的精氨酸酮洛芬的制备方法，其是将酮洛芬溶于乙醇中，然后在常压下与精氨酸粉末进行反应，反应温度为5070，反应时间约为3060分钟；反应完成后，通过溶媒结晶法降温结晶。0019本发明的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的方法具有以下优点00201、本发明中精氨酸粉末无需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，操作简便，反应过程短；00212、本发明中酮洛芬与精氨酸为一步成盐反应，操作简单，反应温度不需太高；收率较高，达到92以上，适合于工业化生产；00223、本发明中采用溶媒结晶法使精氨酸酮洛芬结晶，该方法能除去母液中含有的大量杂质，因此与冻干结晶产品相比纯度更高、性质更加稳。

10、定。附图说明0023图1为本发明的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的工艺流程图。具体实施方式0024以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围注以下实施例均为按图1所示的工艺流程制备。0025实施例10026在无菌条件下，将508G酮洛芬02MOL溶于2032ML95乙醇溶液中，在搅拌条件下，升温至50，然后加入348G精氨酸02MOL粉末反应至溶液澄清为止，反应时间为40分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时5的速度降温至30，保温搅拌3小时，然后再以每小时5的速度降温至15，抽滤；然后在温度50、真空度07KGF/CM2的条件下真空干燥5小时，得无菌精氨酸酮洛芬805G，总。

11、收率为938。0027最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨酸酮洛芬粉针剂。0028实施例20029在无菌条件下，将508G酮洛芬02MOL溶于3048ML99乙醇溶液中，在搅拌条件下，升温至65，然后加入335G精氨酸0192MOL粉末反应至溶液澄清为止，反应时间为35分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时10的速度降温至25，保温搅拌1小时，然后再以每小时10的速度降温至10，抽滤；然后在温度50、真空度08KGF/CM2的条件下真空干燥6小时，得无菌精氨酸酮洛芬818G，总收率约为970。0030最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨。

12、酸酮洛芬粉针剂。说明书CN101935293A3/9页50031实施例30032在无菌条件下，将991G酮洛芬039MOL溶于2972ML无水乙醇中，在搅拌条件下，升温至70，然后加入340G精氨酸0195MOL粉末反应至溶液澄清为止，反应时间为36分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时5的速度降温至35，保温搅拌25小时，然后再次以每小时5的速度降温至12，抽滤；然后在温度50、真空度09KGF/CM2的条件下真空干燥3小时，得无菌精氨酸酮洛芬785G，总收率约为926。0033最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨酸酮洛芬粉针剂。0034下面，通过对本发明的精。

13、氨酸酮洛芬的家兔和豚鼠耳缘静脉刺激性实验、股四头肌刺激实验及过敏性实验，来进一步说明本发明。0035试验例1家兔耳缘静脉刺激性实验00361实验方法003711动物的分组0038取体重2030KG家兔8只，雌雄兼用，适应性饲养5天后，随机均分为两组，即对照组和药物组。003912给药的剂量0040以成人临床最大日用量04G/D计，按照体表面积折算，则家兔用量为018G/KG。004113药液的配制0042取04G实施例2的注射用精氨酸酮洛芬粉针剂用4ML09氯化钠注射液溶解，将溶液立即从瓶中抽尽，再用09氯化钠注射液稀释到250ML，按照体表面积折算，则家兔的给药容积为1166ML/KG。00。

14、4314给药方法0044试验前观察家兔耳缘血管正常情况。药物组从左耳缘静脉血管匀速注射药液1166ML/KG，约8分钟注射完毕；对照组注射等量09氯化钠注射液，每天注射给药1次，连续给药3天。004515动物的处理方法0046于末次给药后96小时，各组家兔又随机均分为A、B两组，各组分别处死A组中2只家兔，剪下耳片，用10中性甲醛溶液固定，做病理组织学检查。B组家兔继续正常饲养14天，留作恢复期观察，然后再处死，剪下耳片，用10中性甲醛溶液固定，做病理组织学检查。004716观察指标0048肉眼观察在给药前、用药后、停药后96小时及恢复期对家兔血管注射部位进行肉眼观察。00492实验结果005。

15、021肉眼观察用药后，各组家兔耳缘血管除有注射针眼外，血管其他外部没有红肿、充血等现象，停药后观察注射局部也无异常反应，结果如表1所示。0051表1血管刺激性试验肉眼观察结果0052说明书CN101935293A4/9页6005322镜下观察各组家兔耳缘血管不产生炎症、也不形成瘀血和血管损伤；血管周围组织无明显炎性细胞浸润，也无充血和局部组织坏死，说明注射用精氨酸酮洛芬对家兔耳缘静脉血管无病理性刺激损伤，用药安全。结果如表23所示。0054表2停药96小时血管刺激性试验病理组织学检查结果00550056由表2可以看出对照组和药物组家兔耳缘静脉血管无管壁损伤，无血栓形成，血管周围无局部组织变性坏。

16、死、充血水肿及炎细胞浸润，仅在少数血管周围有灶性或散在炎细胞浸润。说明书CN101935293A5/9页70057表3恢复期血管刺激性试验病理组织学检查结果005800590060由表3可以看出，对照组和药物组家兔耳缘静脉血管无管壁损伤，无血栓形成，血管周围无局部组织变性坏死、充血水肿及炎细胞浸润，仅在少数血管周围有灶性或散在炎细胞浸润。00613结论0062通过上述对家兔的刺激试验可以看出，本发明的精氨酸酮洛芬对家兔的血管、皮下组织无明显刺激反应，说明注射用精氨酸酮洛芬临床应用安全。0063试验例2家兔股四头肌刺激实验00641实验方法006511药液的配制0066取04G实施例2的注射用精。

17、氨酸酮洛芬粉针剂，用4ML09氯化钠注射液溶解后备用。006712给药方法0068取体重2030KG家兔4只，雌雄兼用，适应性饲养5天。试验前先将家兔左右两侧股四头肌毛剪去约43CM2，观察家兔股四头肌外部正常情况。给药于各家兔左股四头肌内注射上述药液10ML/只；右股四头肌内注射10ML/只09氯化钠注射液。每天注射给药1次，连续给药3天。说明书CN101935293A6/9页8006913动物的处理方法0070于末次给药后96小时，将家兔随机均分为A、B两组，处死A组中2只家兔，剪下注射部位肌肉，用10中性甲醛溶液固定，做病理学检查。B组家兔继续正常饲养14天，留作恢复期观察，然后再处死，。

18、剪下注射部位肌肉，用10中性甲醛溶液固定，做病理学检查。007114观察指标0072肉眼观察在给药前、给药后、末次给药后96小时及恢复期对家兔股四头肌注射部位外部进行肉眼观察。按表4所示的肌肉刺激反应分级标准进行评分。0073表4肌肉刺激反应分级标准007400752实验结果007621肉眼观察结果用药后，各组家兔股四头肌的外部除有注射针眼外，其他外部没有红肿、充血等现象，停药后观察注射局部也无异常反应，注射部位深部肌肉未见充血、水肿、变性、坏死等任何异样反应。结果见表56所示。0077表5股四头肌刺激性试验肉眼观察结果00780079表6肌肉刺激性试验肉眼观察结果积分0080说明书CN101。

19、935293A7/9页9008122镜下观察结果如表78所示。0082表7停药96小时后对肌肉刺激病理学检查结果00830084由表7可以看出，实施例2的精氨酸酮洛芬对家兔股四头肌不产生炎症、充血、变性、坏死，肌肉组织无明显炎性细胞浸润，也无充血和局部组织坏死，说明本发明的精氨酸酮洛芬对家兔股四头肌无病理性刺激损伤，用药安全。0085表8恢复期对肌肉刺激试验病理学检查结果00860087由表8可以看出，实施例2的精氨酸酮洛芬对家兔股四头肌不产生炎症、充血、变性、坏死，肌肉组织无明显炎性细胞浸润，也无充血和局部组织坏死，说明本发明的精氨酸酮洛芬对家兔股四头肌无病理性刺激损伤，用药安全。00883。

20、结论0089通过上述对家兔的刺激试验可以看出，本发明的精氨酸酮洛芬对家兔股四头肌无明显刺激反应，说明本发明的精氨酸酮洛芬临床应用安全。0090试验例3精氨酸酮洛芬溶血试验说明书CN101935293A8/9页1000911实验方法009211血球悬浮液的制备0093取体重25KG家兔1只，从心脏取血，放入加有玻璃球珠的洁净干燥小烧杯中，搅拌去除纤维蛋白原，使成脱纤血液，再加氯化钠注射液约10倍量，摇匀，于离心机1500R/MIN离心15MIN，倾去上清液，沉淀的红细胞再用氯化钠注射液按上述方法洗涤3次，至上清液不显现红色为止。量取血球，用氯化钠注射液配成2血球悬浮液备用。009412药液的配制。

21、0095取04G实施例1的注射用精氨酸酮洛芬粉针剂先各用4ML09氯化钠注射液溶解，将溶液立即从瓶中抽尽，再用09氯化钠注射液稀释到250ML备用。009613测试方法0097取试管7只，进行编号，15号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表9所示的配比量依次加入2红细胞混悬液和氯化钠注射液或蒸馏水，混匀后，立即置37恒温箱中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察一次，共观察3小时。0098表9各试管中的配比量009901002实验结果结果如表10所示。0101表10实施例1的精氨酸酮洛芬溶血试验结果01020103由表10可知16号管血球逐渐下沉，3。

22、H后血球分层很明显，各管之间无明显差异，而7号管约1MIN出现澄明的均匀红色溶液，产生溶血现象；各组溶液在显微镜下观察均没有红血球聚集现象。说明本发明的精氨酸酮洛芬对血球没有破坏作用，不引起溶血现象，也不引起聚集反应。01043结论0105通过溶血试验可以看出，本发明的精氨酸酮洛芬不产生溶血现象，说明本发明的精氨酸酮洛芬临床应用安全。说明书CN101935293A9/9页110106综上所述，注射用精氨酸酮洛芬临床用药安全且性质稳定。0107虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。说明书CN101935293A1/1页12图1说明书附图。