一种银杏酮酯滴丸及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的银杏酮酯滴丸及其制备方法，属于药品的技术领域。
技术背景
心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点，如脑卒中，即中风，致死率居世界第三位，致残率居世界第一位。据报道，目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，所以预防和治疗心脑血管疾病成为摆在我们面前的一个严重而艰巨的课题。而在这场人类防治脑缺血损伤的攻坚战中，银杏制剂异军突起，倍受世界关注。随着医药、化工的不断发展，作为银杏的主要有效成分银杏酮酯近年来更是备受青睐。其制剂杏灵颗粒具有活血化淤、通脉舒络之功能，主要用于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)等症，症见：胸闷心悸、舌强语蹇、半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、痴呆等。但由于银杏酮酯中的银杏内酯类成分不溶于水，黄酮中苷元类成分亦不溶于水，制成的颗粒剂为混悬颗粒，银杏酮酯细粉分散度较低，影响内酯和黄酮类的溶解吸收；同时随着制剂技术的不断发展，新的更有利于疾病治疗的新剂型不断涌现，而目前银杏酮酯上市制剂中滴丸尚属空白；再结合针对疾病的轻重缓急，仅有一个制剂是远远不够的。故本发明针对现有技术的不足，研制开发银杏酮酯滴丸。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种新的银杏酮酯滴丸及其制备方法，银杏酮酯即含有黄酮和内酯的银杏提取物。由于银杏酮酯中的银杏内酯类成分不溶于水，黄酮中苷元类成分亦不溶于水，因而银杏酮酯细粉分散度较低，普通制剂如颗粒剂等由于内酯和黄酮类的低溶解性而不能很好地吸收，使药物的生物利用度较低。
我们意外地发现采用新型技术——固体分散技术，用聚乙二醇能够将银杏酮酯溶解、混悬、乳化成为分子或微粒。聚乙二醇为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当药物固化时，银杏酮酯的分子量低于500，恰好可以包含在聚乙二醇的螺旋形间质空间中，二者形成间质性固态溶液，在聚乙二醇溶解于水的过程中使分散于其中的银杏酮酯得以溶解，从而提高了银杏酮酯的溶解度和溶出速率。
在本发明中使用分子量分别为4000、6000和8000的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一种或一种以上的混合基质作为分散用基质，其特性为聚乙二醇——药物的分散体迅速冷却后，低温时在很短时间内固化，利用此特性将聚乙二醇——银杏酮酯分散体制成滴丸，进一步增大了药物的表面积，提高了银杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；同时本发明滴丸剂型降低了生产成本，约为普通剂型的50％；聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，在含量测定和溶出试验中可以直接用可见光或紫外线检出，本制剂质量可控性、药物稳定性大大提高；该制剂既可口服还可舌下含服，扩大了使用人群，而原剂型颗粒剂只可口服，对于不易口服的患者，会耽误病情；与原剂型相比，有效成分含量提高，服用量减小。
本发明是这样完成的：
一种用于治疗心脑血管疾病的银杏酮酯滴丸，按照重量百分比计算，它主要由银杏酮酯8-25％、药用基质92-75％制作而成，所述的药用基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一种或一种以上混合物。具体讲，按照重量百分比计算，它主要由银杏酮酯15-20％、药用基质85-80％制作而成，所述的药物基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
银杏酮酯可以是市售的或采用常规的方法制备得到的，其中银杏总黄酮的含量不得低于44％，银杏总内酯的含量不得低于6.0％。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质中重量比例范围为2∶1-4∶1。优选为3∶1。
所述的一种用于治疗心脑血管疾病的银杏酮酯滴丸的制备方法是：将药用基质置不锈钢容器内，加热至80-110℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-90℃保温，滴制条件为：滴头口径2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距为4-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，调节滴液阀门，滴入2-15℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
所述的一种用于治疗心脑血管疾病的银杏酮酯滴丸的制备方法是：将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
具体讲，该滴丸是这样制备的：将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃地冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
所述的冷却液包括但不限于液体石蜡、甲基硅油、二甲基硅油、植物油中的一种或几种，优选的是液体石蜡。
针对现有技术，银杏酮酯中的银杏内酯类成分不溶于水，黄酮中苷元类成分亦不溶于水，银杏酮酯细粉分散度较低，颗粒剂不能快速的使内酯和黄酮类有效成分溶解，影响药物的吸收，进而疗效不能如人意，同时其生物利用度偏低，本发明人采用固体分散技术，用聚乙二醇将银杏酮酯溶解、混悬、乳化成为分子或微粒，将其制成滴丸，增大了表面积，提高了银杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；本发明采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质作为药用基质，其优点是聚乙二醇为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，该基质使蕴含物的溶出速率加快；银杏酮酯的分子量低于500，而聚乙二醇分子量为4000和6000，二者形成间质性固态溶液；聚乙二醇——药物溶解后迅速冷却，低温时介质粘度很大形成固化时间很短，溶质可形成微晶；聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，在含量测定和溶出试验中可以直接用可见光或紫外线检出。同时本发明制剂与原剂型相比，还具有如下优势：有效降低了生产成本，约为原颗粒剂的50％；质量可控性、药物稳定性、生物利用度大大提高；既可口服也可舌下含服，扩大了使用人群；有效成分含量提高，服用量减小。
本申请人进行了一系列实验，以证明本发明的有效效果。
实验例1：工艺考查
1.1辅料筛选
将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅匀，转移至贮液瓶中，80℃保温，调节滴液阀门，滴入5-10℃的液体石蜡中，以熔融药液的流动性、滴丸成型性等指标来进行处方的筛选。结果见表1。
表1辅料筛选
配方 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 处方 6 处方 7 处方 8 银杏酮酯(g) 2 2 2 2 2 2 2 2 PEC4000(g) 9 - 4.5 6 6.75 7.2 7.5 - PEG6000(g) - 9 4.5 3 2.25 1.8 1.5 - PEG8000(g) - - - - - - - 9 药液的流动性 稍差 较差 较差 好 好 好 稍差 稍好 滴丸成型外观 ± ± ± + + + ± ± 滴丸硬度 稍硬 稍硬 较硬 较好 适中 较好 较硬 较好
注：″+”表示滴制顺利，成型良好，丸型圆整；
“±”表示滴制顺利，但部分不圆整。
结果表明：选用PEG4000、PEG6000、PEG8000都能基本满足制剂要求，其中以PEG4000∶PEG6000＝2∶1-4∶1为好，PEG4000∶PEG6000＝3∶1的熔融药液流动性好，滴丸成型性好，光滑、圆润，故优选处方5。
1.2熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察
按处方比例制备3批滴丸，熔融药液的温度分别为70-75℃、80-85℃、85-90℃，冷凝温度分别为2-5℃、5-10℃、10-15℃，结果见表2。
表2熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察
批次 1 2 3 银杏酮酯(g) 8 8 8 PEG4000(g) 27 27 27 PEG6000(g) 9 9 9 药液温度℃ 70-75℃ 80-85℃ 85-90℃ 滴丸冷凝温度℃ 2-5℃ 5-10℃ 10-15℃ 平均滴速(滴 /min) 30 50 80 平均粒重(mg) 47 44 42 熔融药液流动性 较好 好 较好 外观 个别欠圆润 光滑、圆润 光滑、圆润 银杏酮酯量(mg/ 粒) 8.5 8 7.6 得量(粒) 919 934 945 得率(％) 91.9 93.4 94.5
结果表明：熔融药液温度为70-90℃，滴丸冷凝温度为2-15℃，均能满足制剂要求。但实验研究表明，熔融药液温度为70-75℃，滴丸冷凝温度为2-5℃时个别滴丸不圆润；熔融药液温度为85-90℃，滴丸冷凝温度为10-15℃时含量较低；熔融药液温度为80-85℃及滴丸冷凝温度为5-10℃时，滴丸的外观、银杏酮酯的含量、得率均无明显差异，故确定此条件为最佳条件。
1.3滴头口径的考察
在上述优选的条件下，比较了2.5mm/3.5mm、3mm/4mm和3.5mm/4.5mm孔径的滴头，结果见表3。
表3滴头孔径的考察
孔径 2.5mm/3.5mm 3mm/4mm 3.5mm/4.5mm 丸型 部分拖尾 圆整 部分拖尾或粘连
表3表明，孔径为2.5-3.5mm/3.5-4.5mm都能基本满足制剂要求，但实验表明，选用3mm/4mm孔径的滴头较佳。
1.4滴距对成型影响的考察
其他试验条件不变，以所得滴丸的圆整度为指标，考察滴距对其的影响，结果见表4。
表4滴距的考察
滴距 4-6cm 6-8cm 8-10cm 丸型 部分拖尾或粘连 圆整 部分不圆整
表4表明，滴距4-10cm都能满足制剂要求，但最佳滴距为6-8cm。
综上所述，滴丸的最佳工艺为：将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，选用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，即得。
具体的实施方式
实施例1：银杏酮酯8g，聚乙二醇4000 27g，聚乙二醇6000 9g
将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按处方量置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，制成滴丸1000粒，即得。
实施例2：银杏酮酯2g，聚乙二醇4000 18.4g，聚乙二醇60004.6g
将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按处方量置不锈钢容器内，加热至80-90℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-80℃保温，滴制条件为：滴头口径3.5mm/4.5mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除甲基硅油，收集滴丸，即得。
实施例3：银杏酮酯5g，聚乙二醇4000 10g，聚乙二醇6000 5g
将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按处方量置不锈钢容器内，加热至100-110℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，85-90℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为4-6cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，收集滴丸，即得。
实施例4：银杏酮酯7.5g，聚乙二醇4000 42.5g
将聚乙二醇4000按处方量置不锈钢容器内，加热至80-90℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-80℃保温，滴制条件为：滴头口径3.5mm/4.5mm，滴距为8-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，调节滴液阀门，滴入2-5℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，收集滴丸，即得。
实施例5：银杏酮酯8g，聚乙二醇6000 32g
将聚乙二醇6000按处方量置不锈钢容器内，加热至80-90℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-80℃保温，滴制条件为：滴头口径2.5mm/3.5mm，滴距为4-6cm，调节滴液阀门，滴入10-15℃的大豆油中，将形成的滴丸沥尽并擦除大豆油，收集滴丸，即得。
实施例6：银杏酮酯6.6g，聚乙二醇4000 25.05g，聚乙二醇60008.35g
将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按处方量置不锈钢容器内，加热至100-110℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，85-90℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为4-6cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，收集滴丸，即得。
实施例7：银杏酮酯8g，聚乙二醇8000 36g
将聚乙二醇8000按处方量置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的植物油中，将形成的滴丸沥尽并擦除植物油，收集滴丸，即得。
实施例8：银杏酮酯8g，聚乙二醇4000 27g，聚乙二醇8000 9g
将聚乙二醇4000，聚乙二醇8000按处方量置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，收集滴丸，即得。
实施例9：银杏酮酯8g，聚乙二醇6000 27g，聚乙二醇8000 9g
将聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按处方量置不锈钢容器内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入银杏酮酯细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，滴制条件为：滴头口径3mm/4mm，滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50滴)，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，收集滴丸，即得。