作为TRPV1调节剂的5-苯基异噁唑-3-甲酰胺衍生物 本发明涉及异噁唑-3-甲酰胺衍生物，涉及包含其的药物组合物，并涉及这些异噁唑-3-甲酰胺衍生物在治疗TRPV1相关病症中的应用。
辣椒素受体(VR1或TRPV1)，是一种属于阳离子通道的瞬时受体通道家族(TRP家族)的非选择性配体门控阳离子通道，在支配包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道在内的许多组织的小直径感觉神经元的外周末端上高度表达。更具体地说，TRPV1受体位于子集Aδ和C纤维上，传入信息通常与伤害性感受(nociception)有关(Mezey等人，Proc.Natl.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。在分子水平的这一通道的表征将其鉴定为是辣椒素(vanilloid capsaicin)的靶标，辣椒素是热辣椒(hot chilli peppers)的主要刺激性成分(Caterina等人，Nature389，816-824，1997)。实际上，许多年以来，已经使用对辣椒素的敏感性作为伤害性感受器活性的标记。这些多型伤害性感受器通过包括化学、机械和热刺激在内的多种有害刺激被激活。TRPV1的功能性质的研究证明了该受体与伤害性感受器共有许多性质，包括被热刺激(＞43℃)和化学刺激(包括辣椒素和内源性辣椒素(endoranilloid)诸如N-花生四烯酰(arachidonoyl)-多巴胺(NADA)和脂氧合酶代谢物)所激活，以及促进感受性和被酸化作用所激活。另外，炎症介质(包括ATP和缓激肽)已显示在体外功能性地增敏TRPV1。这一证据暗示了TRPV1在有害刺激的多型检测中具有不可或缺的作用并且对炎性疼痛应答的转导作出贡献并且还可能对外周组织伤害作出贡献(Di Marzo等人，Curr.Opin.Neurobiol.12，372-379，2002的综述)。
TRPV1在疼痛性刺激的检测中的作用也从基因敲除小鼠中的数据推断而出。无TRPV1的小鼠在炎性伤害后显示行为热痛觉过敏的形成减弱(Caterina等人，Science 288，306-313，2000，Davis等人，Nature 405，183-187，2000)。得自这些动物的小直径感觉神经元也显示对热和酸刺激的应答改变。另外，TRPV1的改变的表达和/或功能活性已经在动物模型中的炎症和神经损伤之后得以证实(Amaya等人，Brian Res.963，190-196，2003，Rashid等人，J.Pharm.Exp.Ther.304，940-948，2003，Hong&Wiley，J.Biol.Chem.280，618-627，2005)。
另外，对于在疼痛转导中的作用，还出现了证明TRPV1在调控感觉神经的传入和传出功能以及非神经元细胞的功能中的作用的证据。实际上，在TRPV1敲除小鼠中，已经观察到改变的膀胱功能，具有更高频率的低振幅，非排泄性膀胱收缩和膀胱容量增加(Birder等人，Nat.Neurosci.5，856-860，2002)。这可能牵涉在尿路上皮细胞上表达的TRPV1和神经元TRPV1。因此，有明显的证据暗示了调节TRPV1活性的试剂不仅在疼痛状态和其它的牵涉炎症的疾病中具有实用性，而且在牵涉原发性感觉纤维过度活动的病况(例如膀胱过度活动症和急迫性尿失禁)中具有实用性。
在国际专利申请WO 2007/067710(Amphora DiscoveryCorporation)中已经公开了异噁唑-3-甲酰胺衍生物作为TRPV1受体的调节剂并可用于治疗由TRPV1介导的病症，诸如治疗急性和慢性疼痛病症，急性和慢性神经性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系统疾病和下尿路病症。
仍然需要另外的可用于治疗由TRPV1介导的病症的更强效的化合物。
为此目的，本发明提供了以下通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐，
式1
其中
R1是苯基，吡啶基或吡唑基，其各自任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素，(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代；
R2是(C1-3)烷基，(C3-8)环烷基，氰基或卤素；
R3是(C1-8)烷基，(C2-8)烯基或(C2-8)炔基，其各自任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素，羟基和苯基，所述苯基任选被羟基或氨基取代；或
R3是(C3-10)环烷基，(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基，每个环烷基可稠合于苯并基团，并且每个环烷基可被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基取代；或
R3是饱和的4-8元杂环，其含有1或2个选自NR5、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基或氧代取代；或
R3是苯基，萘基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，并且其各自可被氨基、卤素、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代，每个烷基任选被一个或多个卤素取代；或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统，其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代；
R4是H或(C1-4)烷基；或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环，其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子，该环任选被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基、(C1-3)-烷基氧基；(C1-4)烷基羰基氨基或羟基(C1-3)烷基氨基羰基取代；
R5，当存在时，是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基羰基或(C1-4)烷基氧基羰基；条件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
本身不要求保护的异噁唑-3-甲酰胺衍生物涉及由Li，G.等人公开地N，N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(Tet.Lett.48，(26)，4595-4599，2007)和由Dal Piaz，V.和Renzi，G.公开的N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(Gazz.Chim.Ital.98，667-680，1968)，其中这些异噁唑-3-甲酰胺衍生物被描述为是合成中间体，不具有任何的药理学活性。
在一个实施方案，本发明提供了通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或吡啶基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代；
R2是(C1-3)烷基，(C3-8)环烷基，氰基或卤素；
R3是(C1-8)烷基，(C2-8)烯基或(C2-8)炔基，其各自任选被卤素、羟基或苯基取代；或
R3是(C3-10)环烷基，(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基，每个环烷基可稠合于苯并基团，并且每个环烷基可被氧代、肟基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基取代；或
R3是饱和的4-8元杂环，其含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基或氧代取代；或
R3是苯基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，并且其各自可被氨基、卤素、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代，每个烷基任选被一个或多个卤素取代；或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统，其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代；
R4是H或(C1-4)烷基；或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环，其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子，该环任选被氧代、肟基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基，或羟基(C1-3)烷基或(C1-3)-烷基氧基取代；
R5，当存在时，是H，(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基羰基；条件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
在另一个实施方案中，本发明提供了通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其中
式1
其中
R1是苯基或吡啶基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素，(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代；
R2是(C1-3)烷基，(C3-8)环烷基，氰基或卤素；
R3是(C1-8)烷基，(C2-8)烯基或(C2-8)炔基，其各自任选被卤素、羟基或苯基取代；或
R3是(C3-10)环烷基，(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基，每个环烷基可稠合于苯并基团，并且每个环烷基可被氧代、肟基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基取代；或
R3是饱和的4-8元杂环，其含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基取代；或
R3是苯基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，并且其各自可被氨基、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代；或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统，其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代；
R4是H或(C1-4)烷基；或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环，其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子，该环任选被氧代、肟基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基或(C1-3)-烷基氧基取代；
R5，当存在时，是H，(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基羰基；条件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
在式I的定义中使用的术语(C1-3)烷基是指含1-3个碳原子的支链或非支链的烷基，诸如丙基，异丙基，乙基和甲基。
术语羟基(C1-3)烷基是指含1-3个碳原子并被1或2个羟基取代的支链或非支链的烷基，诸如3-羟基丙基，2，3-二羟基丙基，2-羟基乙基或羟基甲基。
在式I的定义中使用的术语(C1-4)烷基是指含1-4个碳原子的支链或非支链的烷基，诸如丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷基氧基中，(C1-4)烷基的含义如上所述。
同样地，在式I的定义中使用的术语(C1-8)烷基是指含1-8个碳原子的支链或非支链的烷基，诸如辛基，庚基，己基，戊基，异戊基，丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
术语(C2-8)烯基是指含2-8个碳原子的支链或非支链的烯基，诸如乙烯基，丙烯-2-基，2-甲基-丙烯基，戊烯-4-基等。
术语(C2-8)炔基是指含2-8个碳原子的支链或非支链的炔基，诸如乙炔基，丙炔-2-基，戊炔-4-基等。
术语(C3-10)环烷基是指含3-10碳原子的环烷基，诸如环庚基，环己基，环戊基，环丁基和环丙基。该术语还包括双环的环烷基基团，诸如双环[2，2，1]庚烷-2-基，双环[2，2，1]庚-2-烯基，双环[2，2，2]辛-5-烯基，和三环烷基基团诸如金刚烷基等。
术语(C3-8)环烯基是指含3-8个碳原子的环烯基，诸如环辛-3-基，环庚-3-基，环己-3-基和环戊-2-基。
每个环烷基环可稠合于苯并基团以形成双环系统，诸如茚满-1-基，茚满-2-基，1，2，3，4-四氢萘-1-基和1，2，3，4-四氢萘-2-基等。苯并基团可被羟基、羟基(C1-3)烷或(C1-3)烷基氧基取代。
在式I的R3的定义中使用的术语含1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子的饱和的4-8元杂环的实例是四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基和N-吗啉基。
在式I的R3的定义中使用的术语含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统的实例是喹啉基，异喹啉基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基等。
术语卤素是指F，Cl，Br或I。
本发明优选其中R1是苯基的式I的那些异噁唑-3-甲酰胺衍生物，特别优选其中该苯基被氟、氯或CF3或其组合取代的式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物。
进一步优选其中R2是卤素、特别是Cl和F的化合物。
还优选其中R3是被羟基或羟基甲基取代的四氢吡喃基或(C5-6)环烷基的式I的衍生物。
特别优选的本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物是：
-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1S，2R，3S，4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1S，2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-N-(3-(肟基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺，顺式/反式混合物；
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺；
-外消旋-顺式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-环丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1R，4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-异噁唑-3-甲酰胺；
-顺式-4-氯-N-(4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-N-环戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺；
-(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-顺式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环己基异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(顺式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S，2R)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-异丙基异噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
-(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(环丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(2-环丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-(3，3-二氟环丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-外消旋-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-N-(四氢呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺；
-N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基-N-((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(3，3-二氟环丁基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-N-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
-N-(3，3-二氟环丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
-4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；或其药学可接受的盐。
本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可以通过有机化学领域已知的一般方法来制备。
式II 式III 式IV 式V 式VI
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从例如其中L是离去基团诸如卤素或酰氧基且其中R1和R2具有前述含义的式II的化合物，通过所述离去基团被式NHR3R4的胺亲核置换来制备。其中L是酰氧基的式II的化合物可从其中L是羟基的式II的化合物与例如氯甲酸酯在碱诸如N-甲基吗啉的存在下反应来制备。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是羟基的式II的化合物，通过与例如草酰氯在有或者没有催化剂诸如N，N-二甲基甲酰胺存在下进行反应，并进一步用合适的胺NHR3R4处理来制备(J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，No.22，6950-6960，1986)。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是羟基的式II的化合物，通过用本领域公知的一种或多种标准的(肽)偶合剂，诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或(苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP)处理，并进一步用合适的胺NHR3R4处理来制备(J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，No.22，6950-6960，1986)。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是酰氧基的式II的化合物，通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
在备选方案中，式I的化合物可从其中X是卤素的式III的化合物，采用Suzuki反应(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其变体，通过用其中R1具有前述含义且M2是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物进行处理来制备。
类似地，式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从式V的化合物，采用Suzuki反应(Chem.Rey.95，2457-2483，1995)或其变体，通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物进行处理来制备。
充当原料的式IV和式VI化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式VII 式VIII 式IX 式X 式XI
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R1和R2具有前述定义并且其中R6是(C1-4)烷基的式VII的化合物，通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R2和R6具有前述定义且其中X是卤素的式VIII的化合物，采用Suzuki反应(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其变体，通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物进行处理来制备。
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R1和R6具有前述定义且其中X是卤素的式IX的化合物，采用Suzuki反应(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其变体，通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物进行处理来制备。
另外，根据一般文献Davies，D.T.Aromatic HeterocyclicChemistry(Oxford University Press：Oxford 1995)所述，其中L是烷氧基的式II的化合物，可通过其中R1和R2具有前述定义的式X的化合物在式XI化合物的存在下在合适的溶剂中反应来制备。
充当原料的其中R7是CO2Et的式X和式XI的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。其中X是卤素的式III的化合物可从式VIII的化合物，通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
其中X是卤素的式V的化合物可从式IX的化合物，通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
XII 式XIII 式XIV 式XV
式VII的化合物可从式XII的化合物通过与草酸二乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下进行缩合来制备。充当原料的式XII的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式VIII的化合物可从式XIII的化合物通过使用但不限于例如三溴氧磷(phoshporusoxy bromide)在合适的碱诸如三乙胺的存在下进行处理来制备。
其中R2是卤素的式IX的化合物可从式XIV的化合物，使用本领域公知的杂环的卤化方法来制备。诸如，在一般文献中所述的方法Davies，D.T.Aromatic Heterocyclic Chemistry(OxfordUniversity Press：Oxford 1995)。
式XIII的化合物可从式XV的化合物通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
式XIV的化合物可从式XVIII的化合物通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
另外，如一般文献Davies，D.T.(出处同上)所述，式XIV的化合物可通过式XVI的化合物在式XI的化合物的存在下在合适的溶剂中反应来制备。充当原料的式XVI的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式XVI 式XVII 式XVIII 式XIX
式XV的化合物可得自商业来源，从式XVII的化合物使用本领域技术人员已知的文献操作或文献操作的变体被制备。例如，其中R1是乙基且R2是甲基的式XV的化合物可通过草酸二乙酯与丙酸乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下在溶剂诸如乙醇中进行缩合来制备。
式XVIII的化合物可从式XIX的化合物通过与草酸二乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下进行缩合来制备。充当原料的式XIX的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
本领域技术人员同样能理解，各种式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可通过与取代基R3-R4相对应的某些的官能团的适当的转化反应被获得。例如，其中R3或R4是任选被取代的烷基或环烷基的式I的化合物可通过其中R3或R4是氢的式I的化合物与经过适当官能化的烷基或环烷基的卤化物在碱诸如碳酸钾的存在下进行反应来制备。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物及其盐可包含至少一个手性中心，并因此以立体异构体形式存在，包括对映体和非对映体。本发明在其范围内包括上述的立体异构体，以及基本上是游离的式I化合物的单独的R和S对映体中的每一种及其盐(即另一种对映体低于5％、优选低于2％、特别地低于1％)，以及以任何比例存在的这些对映体的混合物(包括包含基本上等量的两种对映体的外消旋混合物)。
用于不对称合成或手性分离从而获得纯的立体异构体的方法是本领域公知的，例如，使用手性诱导合成或从市售的手性底物开始合成，或者例如使用在手性介质上的色谱法或采用手性抗衡离子进行结晶进行立体异构体的分离。
药学可接受的盐可通过使用无机酸或有机酸处理式I化合物的游离碱被获得，所述无机酸诸如盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸，所述有机酸诸如例如抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，羟基乙酸，琥珀酸，丙酸，乙酸和甲磺酸。
本发明的化合物可作为非溶剂合物以及与药学可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成的溶剂合物的形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂合物形式被认为等价于非溶剂合物形式。
本发明还提供了包含与药学可接受的助剂混合的本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物(包括N，N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺)或其药学可接受的盐以及任选的其它治疗剂的药物组合物。术语“可接受的”是指与组合物中的其它组分是相容的并且对其接受者是无害的。组合物包括例如适于经口、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、透皮、经肺、局部或直肠给药等的那些组合物，所有都处于用于给药的单位剂型的形式。优选的给药途径是经口途径。
对于经口给药，活性成分可作为非连续单位诸如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、溶液剂、悬浮剂等形式存在。
对于非肠道给药，本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如以预定量存在的注射液，例如存在于密封的小瓶和安瓿中，并且还可被储存在在使用前仅要求加入无菌液体载体如水的冷冻干燥(冻干)条件下。
与这种药学可接受的助剂混合，例如，如标准参考文献所述来进行，Gennaro，A.R.等人，Remington：The Science and Practice ofPharmacy(20th Edition，Lippincott Williams&Wilkins，2000，特别参见Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)，活性剂可被压缩成固体剂量单位，诸如丸剂、片剂，或被加工成胶囊、栓剂或贴剂。借助于药学可接受的液体，活性剂可作为液体组合物形式被施用，诸如作为注射剂，以溶液剂、悬浮剂、乳剂的形式被施用，或作为喷雾剂如鼻喷雾剂被施用。
为了制备固体剂量单位，考虑使用常规的添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可使用不干扰活性化合物的功能的任何药学可接受的添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物被给予的、且以适当量使用的适当的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药，可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射液，其包含药学可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括该组合物用于上述应用的说明书。
本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物被发现在辣椒素受体(TRPV1或VR1)处具有调节性质，这通过使用其中稳定表达人重组VR1受体的中国仓鼠卵巢细胞系进行的基于荧光的钙流试验测得。构建这些重组细胞系的方法是本领域公知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：aLaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，2000)。
本发明的化合物因此可用于治疗由TRPV1介导的病症，诸如用于治疗急性和慢性疼痛病症，急性和慢性神经性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系统疾病和下尿路病症。
本发明的化合物可以足够量被给予至人并历时足够的时间以缓解症状。作为示例，人用剂量水平可为0.001-50毫克/千克体重，优选剂量为0.01-20毫克/千克体重。
本发明通过以下实施例进行说明。
一般方法
快速柱色谱法在硅胶上进行。半制备性高压液相色谱法(半制备性HPLC)采用下述方法进行：
SunFire(C18，OBD 5μm)19mm×100mm；10-100％乙腈-水，9分钟梯度洗脱，然后，100％乙腈，洗脱1分钟；20mL/min；0.1％三氟乙酸缓冲剂；UV检测，215nm。
1H NMR偶合常数用Hz表示。
实施例1
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-(4-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
向乙醇钠(4.4g，64.6mmol)在无水乙醇(60mL)中的溶液中加入4-氯代苯乙酮(5.0g，32.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌五分钟。加入含草酸二乙酯(7.0mL，51.7mmol)的无水乙醇(10mL)并将反应混合物加热至回流历时4小时。在冷却到室温后，加入乙酸(7.0mL)并将得到的浅黄色固体过滤，用乙醇洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.3g，32.6mmol)。
B：5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸酯
将羟胺盐酸盐(0.65g，9.42mmol)加入到4-(4-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.0g，7.85mmol)在无水乙醇(40mL)中的悬浮液中并将反应加热至回流历时4小时。在冷却到室温后，将得到的白色固体过滤，用水和冷乙醇洗涤并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.19g，4.73mmol)。
C：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(250mg，1.0mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(267mg，2.0mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流历时3天。然后使反应混合物冷却到室温，倾倒在冰上，收集得到的浅黄色固体，用水多次洗涤，干燥，得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(234mg，0.82mmol)。
D：4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(20mg，0.07mmol)和4-氨基四氢吡喃(83μL，0.7mmol)在无水乙醇(1mL)中的混合物加热至回流历时36小时。真空除去挥发物，将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(16.8mg，0.05mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+)：341.1。
进一步使用实施例1的方法，采用可供选择的胺代替4-氨基四氢吡喃，制备以下的化合物。
实施例2(A)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：341.1。
实施例2(B)
4-氯-N-((1R，4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例12，步骤A-C，制备标题化合物。
B：4-氯-N-((1R，4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：387.0/389.0。
根据实施例2(B)，制备以下化合物：
实施例2(C)
4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：375.2/377.2。
实施例2(D)
4-氯-N-((1S，2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：403.0/405.0。
实施例2(E)
4-氯-N-(2-((1R，3R)-3-羟基环戊基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：402.8/404.9。
实施例2(F)
4-氯-N-((1R，4R)-4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：389.0/390.0。
实施例2(G)
4-氯-N-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：403.0/404.0。
实施例2(H)
4-氯-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：359.0/360.0。
实施例2(I)
4-氯-N-环丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：345.1/347.1。
实施例2(J)
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例9，步骤A-B，制备标题化合物。
B：5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
使用5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：305.2/307.2。
实施例2(K)
5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例2(J)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：321.2。
实施例2(L)
N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例9，步骤A-B，采用4-(三氟甲基)苯丙酮代替4-氯苯丙酮，制备标题化合物。
B：N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：339.0。
实施例2(M)
N-(3-羟基环己基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(混合物)
根据实施例2(L)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：369.0。
实施例2(N)
4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例2(L)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：355.0。
实施例2(O)
4-溴-5-(4-溴苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-B，采用4-溴苯乙酮代替4-氯苯乙酮，制备标题化合物。
B：4-溴-5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7，步骤A，制备标题化合物。
C：4-溴-5-(4-溴苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：412.9。
实施例2(P)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(戊烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：327.1。
实施例2(Q)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环己基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：339。
实施例2(R)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：311.1。
实施例2(S)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：313.0。
实施例2(T)
4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例10(M)，步骤A，制备标题化合物。
B：4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：391.0。
实施例3
(S)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸
向4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(20mg，0.07mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(140μL，0.14mmol)。将混合物在室温下放置2小时，使用1N HCl溶液将反应混合物酸化并真空除去甲醇。将水性混合物用乙酸乙酯提取(3×3mL)，将有机相合并，用硫酸镁干燥并过滤，然后真空蒸干，得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(18mg，0.07mmol)。
B：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯
向4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(0.66g，2.58mmol)和草酰氯(0.9mL，10.32mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。然后将混合物在室温下搅拌16小时，真空除去挥发物，得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯(0.71g，2.53mmol)。
C：(S)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯(24mg，0.087mmol)、(S)-四氢呋喃-3-胺(13μL，0.13mmol)和碳酸钾(36mg，0.261mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物搅拌48小时。真空除去挥发物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(19.1mg，0.059mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：27.2/329.2。
实施例4
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
向在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的18mg(0.07mmol)的4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU；27mg，0.07mmol)，然后在室温搅拌下加入(1S，3R)-3-氨基环己醇(8.1mg，0.07mmol)。18小时后，真空除去溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层并用乙酸乙酯反复提取，将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化，得到标题化合物：(5.3mg，0.015mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：354.9/356.9。
进一步使用实施例4的方法，采用可供选择的胺代替(1S，3R)-3-氨基环己醇，制备以下的化合物。
实施例5(A)
4-氯-N-(((1S，2R)-2-羟基环己基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12，步骤A-D，制备标题化合物。
B：4-氯-N-(((1S，2R)-2-羟基环己基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：402.9/404.9。
实施例5(B)
4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：375.1/377.1。
实施例5(C)
4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-(顺式-2-(羟基甲基)环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例6，步骤A-B，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-(顺式-2-(羟基甲基)环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：357.3/359.3。
实施例5(D)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-C，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用4-氯-3-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程，制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
C：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：359.3/361.3。
实施例5(E)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(D)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：387.3/389.3。
实施例5(F)
5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-B，制备标题化合物。
B：5-(4-氯苯基)-4-氟异噁唑-3-甲酸
根据实施例14，步骤A-B，制备标题化合物，其中使用5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：338.9。
实施例5(G)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例10(I)，步骤A-C，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：339.0。
实施例6
4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-C，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用3，4-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
C：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
使用实施例3步骤B的过程制备标题化合物。
D：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
将(1S，3R)-3-氨基环己醇(46mg，0.40mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.21mL，1.20mmol)和二氯甲烷(15mL)的悬浮液在氩气下用在室温下的4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯(112mg，0.40mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌2小时后，真空除去挥发物，将残余物最初用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷到含4％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后进行反相HPLC纯化(H2O/MeCN/MeOH 48/48/4[体积/体积])得到标题化合物：(86mg，0.24mmol)。
LC/MSm/z(M+H+)：357.0/359.0。
实施例7
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A：4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.66g，2.62mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.93g，5.2mmol)在乙酸(12mL)中的混合物加热至回流历时24小时。加入另一份N-溴代琥珀酰亚胺(0.5g，2.8mmol)并将反应回流另外的16小时。使反应混合物冷却到室温，倾倒在冰上，并收集得到的白色固体，进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.62g，1.88mmol)。
B：4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
将4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(213mg，0.70mmol)和环戊基胺(0.70mL，7.0mmol)在无水乙醇(8mL)中的混合物加热至回流过夜。真空除去挥发物并将化合物进行硅胶色谱纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(0.21g，0.57mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：370.9/368.8。
实施例8
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-环丙基异噁唑-3-甲酰胺
将4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺(40mg，0.11mmol)、环丙基硼酸(22mg，0.26mmol)和三环己基膦(6mg，0.02mmol)在甲苯(1mL)中的混合物用氩气脱气。加入2M的磷酸钾水溶液(0.35mL，0.7mmol)和乙酸钯(II)，并将反应加热至100℃历时3小时。真空除去挥发物并将化合物进行硅胶色谱纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(6.8mg，0.02mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：331.2。
实施例9
(S)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐
将1.0M的双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(30mL，30mmol)在无水乙醚(120mL)中在氩气下在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加4-氯苯丙酮(5.0g，29.7mmol)在无水乙醚(24mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌另外的45分钟。一次性加入草酸二乙酯(4.6mL，33.9mmol)；将反应回温到室温，并搅拌过夜。收集所形成的浅黄色沉淀物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐(2.75g，10.0mmol)。
B：5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐(1.5g，5.5mmol)和羟胺盐酸盐(0.46g，6.6mmol)在无水乙醇(30mL)中加热至回流历时17小时，冷却到室温，然后冷却到0℃历时3小时。收集得到的白色结晶并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(0.55g，0.20mmol)。
C：5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
向5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(63mg，0.24mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(10mg，0.24mmol)在水(1.5mL)中的溶液。搅拌20分钟后，用1M HCl将反应混合物酸化并用二氯甲烷提取三次。将合并的二氯甲烷提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸(55mg，0.23mmol)。
D：(S)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
将(S)-四氢呋喃-3-胺(13μL，0.13mmol)加入到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸(23mg，0.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(16mg，0.12mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.12mmol)和三乙胺(16μL，0.12mmol)在四氢呋喃(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的混合物中。搅拌过夜后，真空除去挥发物，将化合物进行硅胶色谱纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(21.6mg，0.07mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：307.0。
进一步使用实施例9的方法，采用可供选择的胺代替(S)-四氢呋喃-3-胺，制备以下的化合物。
实施例10(A)
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：305.2/307.3。
实施例10(B)
4-氯-N-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用根据实施例12合成的4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+)：423.2。
实施例10(C)
4-氯-N-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(B)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：390.3。
实施例10(D)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-丙基异噁唑-3-甲酰胺
使用根据Letourneau，J.J.等人，Tetrahedron Lett.2007，48，1739-1743合成的4-溴-5-(4-(氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+)：343.0/344.9。
实施例10(E)
4-溴-N-丁基-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：356.4/358.9。
实施例10(F)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：368.9/370.9。
实施例10(G)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D)，制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)δ7.95(d，2H)，7.50(d，2H)，4.15(m，1H)，3.97(m，2H)，3.50(m，2H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)。
实施例10(H)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
使用根据实施例1合成的4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+)：341.2。
实施例10(I)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-B，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用4-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤C，制备标题化合物，其中在步骤C中，使用5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
D：4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：339.3。
实施例10(J)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(I)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：325.4/327.4。
实施例10(K)
4-溴-5-(3，4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-3-甲酰胺
A：5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-B，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用3，4-二氯代苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：4-溴-5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7，步骤A，制备标题化合物，其中使用5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：4-溴-5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3，步骤A，制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
D：4-溴-5-(3，4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：418.9/420.9/422.9。
实施例10(L)
4-溴-N-环戊基-5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(K)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：402.8/404.9/406.9。
实施例10(M)
4-溴-N-环戊基-5-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物；其中使用根据实施例12步骤A-B合成的5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
B：4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
C：4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：403.0/405.0。
实施例10(N)
4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(M)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：419.0/421.0。
实施例10(O)
4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-C，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用4-(三氟甲氧基)苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物，其中使用5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
D：4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：434.9/436.9。
实施例10(P)
4-溴-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例10(I)，步骤A，制备标题化合物。
B：4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物，其中使用5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3，步骤A，制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
D：4-溴-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：353.0/355.0。
实施例11
4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将三乙胺(0.98mL，7.0mmol)加入到-5℃的4-三氟甲基苯甲酰基乙腈(1.5g，7.0mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并将混合物搅拌20分钟。在15分钟内向反应中加入2-氯-2-(肟基)乙酸乙酯(1.06g，7.0mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。在室温下搅拌72小时后，形成奶油色的固体，通过过滤收集固体，用冷水洗涤并真空干燥，得到4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.84g，5.93mmol)。
B：4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和环戊基胺(0.24mL，2.4mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加热至82℃历时16小时。真空除去挥发物并将残余物进行硅胶色谱纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(130mg，0.37mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(m，2H)，7.86(m，2H)，6.68(br.d，1H)，4.43(m，1H)，2.11(m，2H)，1.85-1.45(m，6H)。
实施例12
4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：2，4-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯
将乙醇钠(35mL，191mmol)在乙醇中的21重量％的溶液用四氢呋喃(15mL)稀释并冷却到0℃。通过加料漏斗在10分钟内滴加4-(三氟甲基)-苯乙酮(4.5g，23.9mmol)和草酸二乙酯(6.5mL，95.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在室温下搅拌另外的10分钟后，将反应混合物用乙醚稀释，并加入1M HCl(80mL)。分层，水层用另外两份乙醚提取。将合并的乙醚提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(6.89g，23.9mmol)。
B：5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将2，4-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(6.89g，23.9mmol)和羟胺盐酸盐(2.0g，28.7mmol)在乙醇(120mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(4.5g，15.6mmol)。
C：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
向5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(3.3g，11.6mmol)在乙酸(60mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.1g，23.2mmol)。加热至75℃后，形成均匀的溶液。在加热16小时后，加入另一份N-氯代琥珀酰亚胺(1.5g，11.2mmol)并将反应在75℃加热另外的16小时。在冷却到周围环境温度后，将反应混合物倾倒在冰上。真空过滤收集所形成的白色结晶，进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(3.2g，10.0mmol)。
D：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
将氢氧化锂水合物(126mg，3.0mmol)在水(18mL)中的溶液加入到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.96g，3.0mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中。搅拌45分钟后，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用6N HCl水溶液将水层调节到pH＝2。将得到的混合物用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.88g，3.0mmol)。
E：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯
向4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(0.33g，1.13mmol)、草酰氯(0.45mL，5.16mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌6小时。真空除去挥发物，得到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯(0.34g，1.1mmol)。
F：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯(15mg，0.05mmol)、3-氨基苯酚(12.7mg，0.10mmo)和碳酸钾(7mg，0.05mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物加热至45℃过夜。真空除去挥发物，将化合物用硅胶色谱纯化，用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(7.7mg，0.02mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：383.1。
进一步使用实施例12的方法，采用可供选择的胺代替3-氨基苯酚，制备以下的化合物。
实施例13(A)
4-氯-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：374.9/376.9。
实施例13(B)
4-氯-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：388.9/391.0。
实施例13(C)
4-氯-N-(5-羟基戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.5(m，2H)，3.38(m，2H)，1.6(m，4H)，1.25(m，2H).
实施例13(D)
4-氯-N-(2-(羟基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ10.05(d，1H)，8.31(d，1H)，8.19(d，2H)，7.82(d，2H)，7.41(dt，1H)，7.25(d，1H)，7.16(t，1H)，4.85(s，2H)。
实施例13(E)
4-氯-N-((1R，3R，5S)-3，5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：405.4。
实施例13(F)
4-氯-N-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：375.0/377.0。
实施例13(G)
外消旋-4-氯-N-((反式-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：388.9。
实施例13(H)
4-氯-N-((1S，2S，3R，4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：412.9/414.9。
实施例13(I)
4-氯-N-吗啉代-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.4(d，2H)，8.1(d，2H)，3.97(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例13(J)
4-氯-N-((1S，3R)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：388.9。
实施例13(K)
4-氯-N-(3-(羟基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：396.8/398.8。
实施例13(L)
4-氯-N-(3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例13(M)
4-氯-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：389.1/391.1。
实施例13(N)
N-(3-氨基苯基)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：382.1/384.1。
实施例13(O)
4-氯-N-(((1S，3S)-3-羟基环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：388.9/391.0。
实施例13(P)
4-氯-N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：373.0/375.0。
实施例13(Q)
4-氯-N-((1S，2R，3S，4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；MS(ESI)m/z(M+H+)：415.0/416.9。
实施例13(R)
4-氯-N-((1S，6R)-6-(羟基甲基)环己-3-烯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：401.0/402.0。
实施例13(S)
外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：389.0/390.0。
实施例13(T)
4-氧-N-(((1S，3R)-3-羟基环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：388.9/390.9。
实施例13(U)
4-氯-N-(4-羟基丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.5(m，2H)，3.39(m，2H)，1.6(m，4H)。
实施例13 (V)
4-氯-N-((1S，2R，3S，4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：413.0/415.0。
实施例13(W)
外消旋-4-氯-N-((顺式)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：415.0/416.0。
实施例13(X)
4-氯-N-环己基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例10(I)，步骤A-C，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12，步骤E，制备标题化合物。
C：4-氯-N-环己基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯，得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+)：323.3/325.3。
根据实施例13(X)，制备以下的化合物：
实施例13(Y)
4-氯-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：309.3/311.3。
实施例13(Z)
4-氯-N-环丁基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：295.3/297.4。
实施例13(AA)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：353.3/355.2。
实施例13(AB)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：325.3。
实施例13(AC)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：339.2/341.2。
实施例13(AD)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(m，2H)，7.25(m，2H)，7.05(bt，1H)，4.13(m，2H)。
实施例13(AE)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-C，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
C：4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12，步骤E，制备标题化合物。
D：4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯，得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+)：353.0/355.0。
根据实施例13(AE)制备以下的化合物：
实施例13(AF)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：311.1。
实施例13(AG)
(R)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：327.1/329.1。
实施例13(AH)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-异丁基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：313.2。
实施例13(AI)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：311.1/313.1。
实施例13(AJ)
4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1S，3R)-3-(羟基甲基)环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
A： 4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例6，步骤A-C，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1S，3R)-3-(羟基甲基)环戊基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯，得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+)：357.1/359.1。
根据实施例13(AJ)制备以下的化合物：
实施例13(AK)
4-氯-N-环戊基-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：327.1/329.1。
实施例13(AL)
4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：343.0/345.0。
实施例13(AM)
4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：371.0/373.1。
实施例13(AN)
4-氯-N-环丁基-5-(3，4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：313.1/315.0。
实施例13(AO)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例5(D)，步骤A-B，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12，步骤E，制备标题化合物。
D：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰
使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：372.9/374.9。
实施例14
4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.96g，3.37mmol)、Selectfluor(1.25g，3.53mmol)和环丁砜(7.5g，62.5mmol)的混合物加热至120℃历时8小时。冷却到室温后，将反应混合物用水稀释，搅拌5分钟，收集得到的白色结晶，用水洗涤，进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(147mg，0.53mmol)。
B：4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(147mg，0.48mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)在水(2.5mL)中的溶液。搅拌1小时后，用1M HCl将反应混合物酸化到pH＝2，用二氯甲烷提取三次。将二氯甲烷提取物合并，用硫酸钠干燥并旋转蒸发，得到标题化合物(130mg，0.47mmol)。
C：4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(19mg，0.07mmo)、(1S，3R)-3-氨基环己醇(9.3mg，0.081mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(9.0mg，0.07mmol)和三乙胺(10μL，0.07mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.081mmol)。搅拌过夜后，真空除去挥发物，化合物进行硅胶色谱纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(12.1mg，0.03mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：373.2。
进一步使用实施例14的方法，采用可供选择的胺代替(1S，3R)-3-氨基环己醇，制备以下的化合物：
实施例15(A)
N-环戊基-4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：343.2。
实施例15(B)
顺式-4-氟-N-(3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：373.3。
实施例15(C)
4-氟-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：359.3。
实施例16
外消旋-反式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：2，2，2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
将3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，10.0mmol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液搅拌15分钟。加入三氟乙酸酐(15mL)并将反应混合物加热至回流历时3小时。真空除去挥发物，将残余物与水研磨，通过真空过滤收集得到的黄色固体。用乙醚重结晶，得到2，2，2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1.3g，4.8mmol)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.95(bd，1H)，7.62(m，1H)，7.05(m，2H)，5.60(m，1H)，3.88(s，3H)，3.05(dd，1H)，2.55(m，1H)。
B：反式-2，2，2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
将硼氢化钠(20mg，0.51mmol)加入到2，2，2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(140mg，0.51mmol)在无水甲醇(4mL)中的溶液中。搅拌过夜后，真空除去挥发物，粗物质用硅胶色谱纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到第一洗脱异构体：顺式-2，2，2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺；(60mg，0.22mmol)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.01-6.82(m，3H)，5.35(m，1H)，5.15(m，1H)，3.82(s，3H)，2.87(m，1H)，1.93(m，1H)。
在上述标题化合物后，得到作为第二洗脱异构体的反式-2，2，2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺；(35mg，0.13mmol)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，6.40(bm，1H)，5.69(m，1H)，5.34(m，1H)3.85(s，3H)，2.61(m，1H)，2.29(m，1H)。
C：反式-3-氨基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-醇
将碳酸钾(16mg，0.116mmol)加入到反式-2，2，2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(32mg，0.116mmol)在甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中。搅拌72小时后，将反应混合物用甲醇稀释，过滤通过棉花塞，并真空浓缩。将粗化合物进行硅胶色谱纯化，用含10％甲醇的二氯甲烷(含0.1％NH4OH)洗脱，得到标题化合物(17mg，0.09mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：180.2。
D：外消旋-反式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用实施例12的过程制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.80(d，2H)，7.39(d，1H)，6.95(m，3H)，5.90(m，1H)，5.38(m，1H)，3.82(s，3H)，2.68(m，1H)，2.35(m，1H)。
实施例17
外消旋-顺式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例16制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，7.80(d，2H)，7.39(d，1H)，7.30(m，1H)，6.95(m，2H)，5.51(m，1H)，5.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.02(q，1H)，2.00(m，1H)。
实施例18
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-氧代环己基)异噁唑-3-甲酰胺
将草酰氯(30μL，0.34mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到-78℃。滴加二甲基亚砜(48μL，0.675mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌5分钟。在5分钟内加入4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺(104mg，0.307mmol)在四氢呋喃(3mL)和(0.5mL)二氯甲烷中的溶液并将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入三乙胺(0.215mL，1.53mmol)并将反应在-78℃搅拌10分钟，然后使其回温到室温并搅拌另外的20分钟。加入水并将混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并进行硅胶色谱纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(19.7mg，0.058mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：
实施例19
(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例18制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H)，7.80(d，2H)，6.87(bd，1H)，4.71(m，1H)2.71(dd，1H)，2.61-2.41(m，2H)，2.40-2.25(m，2H)，2.08(m，1H)。
实施例20
(R)-4-氯-N-(3-(肟基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺顺式/反式混合物
将(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(20mg，0.054mmol)、羟胺盐酸盐(5mg，0.064mmol)和碳酸氢钠(7mg，0.083mmol)在乙醇(2mL)中的悬浮液加热回流过夜。将反应混合物用乙醇/二氯甲烷稀释，过滤通过棉花塞并真空蒸发。进行硅胶色谱纯化，用含8％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物(10.5mg，0.027mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：388.2/390.3
实施例21
4-氯-N-((1R，3R，5S)-3，5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-N-((1R，3R，5S)-3，5-二甲氧基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例12，步骤A-F，制备标题化合物。
B：4-氯-N-((1R，3R，5S)-3，5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向4-氯-N-((1R，3R，5S)-3，5-二甲氧基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(35mg，0.08mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液中加入三甲基碘硅烷(80μL，0.56mmol)。在60℃加热40分钟后，将反应冷却并倾倒在冰上。溶化后，将得到的水性混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的二氯甲烷提取物用10％的Na2S2O3和盐水顺序洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质进行硅胶色谱纯化，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(16.6mg，0.041mmol)。1H-NMR(300MHz，CDCl3+30％CD3OD)δ8.02(d，2H)，7.92(d，1H)，7.66(d，2H)，3.85(m，1H)，3.56(m，2H)，2.10(m，3H)，1.25(m，3H)。
实施例22
(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-氨基乙酸酯
A：(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯
将4-氯-N-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(57mg，152μmol)溶解在室温下的四氢呋喃(2mL)中并经Boc-Gly-OH(28mg，160μmol)、1-羟基苯并三唑水合物(21mg，155μmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg，177μmol)和三乙胺(21μμL，151μmol)处理。将混合物搅拌过夜，然后真空除去挥发物。将粗残余物进行硅胶色谱纯化，用含55％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(25mg，47μmol)。
B：(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-氨基乙酸酯
将(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(20mg，37.6μmol)用盐酸(4.0M，在1，4-二氧杂环己烷中，3mL)处理1小时。真空除去挥发物，得到标题化合物，为盐酸盐(16mg，34μmol)。MS(ESI)m/z(M+H+)：432.2。
实施例23
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1，步骤A-B，制备标题化合物，其中在步骤A中，使用3-氟-4-(三氟甲基)苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B：(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇
向5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，6.60mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入氢化铝锂(375mg，9.89mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在30分钟内加入水(0.18mL)、然后加入1N NaOH的水溶液(0.18mL)和最后加入水(0.54mL)使反应淬灭。将得到的粘性的灰色浆料用乙醚稀释(50mL)并搅拌30分钟，然后过滤通过硅藻土垫。将滤饼用乙醚洗涤(3×70mL)并将滤液真空蒸干，得到(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(1.43g，5.48mmol)。
C：(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯
向(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(1.4g，5.36mmol)在乙酸(12mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.07g，8.04mmol)和硫酸(0.6mL)。将反应混合物在120℃搅拌5小时，然后冷却并用水稀释(100mL)。将水性反应混合物用乙醚提取(3×100mL)，将有机物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去挥发物，将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用庚烷到含20％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯(1g，2.96mmol)。
D：(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇
向(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯(1g，2.96mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1N LiOH的水溶液(8.88mL，8.88mmol)。将两相反应混合物在60℃剧烈搅拌3小时，然后冷却并放置过周末。将反应混合物转移到分液漏斗中并除去有机层。水层用乙醚提取(2×20mL)，将有机物合并，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸干，得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(878mg，2.97mmol)。
E：4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
向搅拌的(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(580mg，1.96mmol)和三乙胺(1.930mL，13.73mmol)在二氯甲烷(9.6mL)和DMSO(1.60mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(1.25g，7.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去挥发物。将得到的粗残余物用乙酸乙酯稀释(20mL)，用2N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸干。将该粗混合物溶解在tBuOH/H2O(4∶1)(20mL)中，向其中加入磷酸二氢钠二水合物(1.07g，6.87mmol)和2-甲基-2-丁烯(860mg，12.26mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。最后加入亚氯酸钠(222mg，2.45mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸干，在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之间分配，并将水相用乙酸酸化到pH4。除去有机层，然后将水层用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸干。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷到含20％甲醇/(乙酸)的二氯甲烷洗脱，得到4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(0.4g，1.29mmol)。
F：4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(45mg，0.145mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(14.7mg，0.15mmol)和三乙胺(61.3μl，0.44mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1-丙烷磷酸环酐(64.9μl，0.22mmol)在乙酸乙酯中的50重量％的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用NaHCO3溶液(10mL)洗涤，并真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷到含20％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：(18mg，0.046mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+)：393。
进一步使用实施例23的方法，采用可供选择的胺代替四氢-2H-吡喃-4-胺，制备以下的化合物。
实施例24(A)
4-氯-N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：377.3。
实施例24(B)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+Na+)：438.0。
实施例24(C)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：429.0。
实施例24(D)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：381.0。
实施例24(E)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：395.0。
实施例24(F)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：407.0。
实施例24(G)
顺式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：407.0。
实施例24(H)
4-氯-N-(1-环丙基-3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12，步骤A-D，制备标题化合物。
B：4-氯-N-(1-环丙基-3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：389。
根据实施例24(H)，制备以下的化合物：
实施例24(I)
(S)-4-氯-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺： MS(ESI)m/z(M+H+)：363。
实施例24(J)
4-氯-N-(2-羟基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：335。
实施例24(K)
(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：361。
实施例24(L)
4-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：363。
实施例24(M)
(R)-4-氯-N-(6-氧代哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：388。
实施例24(N)
4-氯-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：403。
实施例24(O)
4-氯-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：425。
实施例24(P)
(R)-4-氯-N-(1-羟基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：363。
实施例24(Q)
4-氯-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：389.1。
实施例24(R)
4-氯-N-((1R，2S)-2-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：375。
实施例24(S)
(R)-4-氯-N-(四氢呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，2H)，7.80(m，2H)，6.90(d，1H)，4.74(m，1H)，4.08(q，1H)，3.93(m，1H)，3.84(m，2H)，2.38(m，2H)，1.98(m，1H)。
实施例24(T)
4-氯-N-(3，3-二氟环丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：381.1。
实施例24(U)
4-氯-N-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：401.1。
实施例24(V)
4-氯-N-(2-环丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：359。
实施例24(W)
4-氯-N-(环丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：359。
实施例24(X)
(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：
MS(ESI)m/z(M+H+)：347。
实施例24(Y)
(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：387。
根据实施例23制备以下的化合物：
实施例24(Z)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：393。
实施例24(AA)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：379。
实施例25
N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(M)，步骤A-D，制备标题化合物。
B：N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺
将四(三苯基膦)钯(0)(57.9mg，0.05mmol)加入到搅拌的2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(121mg，0.50mmol)、4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(202mg，0.50mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)在DME(4.7mL)和水(1.6mL)中的悬浮液中并加热至100℃历时2小时。使反应混合物冷却到室温并在水和乙酸乙酯之间分配。有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱纯化，使用庚烷到含20％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(140mg，0.40mmol)。
C：N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(70mg，0.2mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入炭载钯(5％)(5mg)，然后将反应混合物置于氢气氛(气球)下历时2小时。然后，将粗混合物过滤通过硅藻土并真空浓缩。进行硅胶色谱纯化，用庚烷到含15％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到标题化合物(36mg，0.1mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+)：353。
进一步使用实施例25的方法，采用顺式-丙烯基硼酸代替2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物，制备以下的化合物：
实施例26
N-环戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：367。
实施例27
A：4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12，步骤A-D，制备标题化合物。
B：顺式-4-氯-N-(4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(50mg，0.17mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(85mg，0.22mmol)，然后加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(26mg，0.17mmol)。加入三乙胺(52mg，0.51mmol)，并在微波中在150℃加热10分钟。10分钟后，真空除去溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层并用二氯甲烷提取(3×10mL)，将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化，得到标题化合物：(26mg，0.067mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+)：389.9。
进一步使用实施例27的方法，采用可供选择的胺代替顺式-4-氨基环己醇盐酸盐，制备以下的化合物。
实施例28(A)
外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：390。
实施例29(B)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例5(D)，步骤A-B，制备标题化合物。
B：4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：373。
实施例30
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
将四(三苯基膦)钯(0)(139mg，0.121mmol)加入到2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(350mg，1.21mmol)、5-溴-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(282mg，1.21mmol)和碳酸钾(334mg，2.413mmol)在混合的DME和水中的悬浮液中。将反应混合物在微波小瓶中密封并在100℃加热2小时，然后，使反应冷却。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。然后将水层用乙酸乙酯提取，将有机物合并，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用庚烷到含40％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(196mg，0.62mmol)。
B：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
C：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-羰基氯使用实施例3步骤B的过程制备标题化合物。
D：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
使用实施例3步骤C的过程制备标题化合物，其中使用三乙胺代替碳酸钾。
MS(ESI)m/z(M+H+)：373。
进一步使用实施例30的方法制备以下的化合物：
实施例31(A)
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：387。
实施例31(B)
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：333。
实施例31(C)
(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：361.1。
实施例31(D)
(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：375.2。
实施例31(E)
(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：359.2。
实施例31(F)
N-(3，3-二氟环丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.60(m，2H)，7.05(d，1H)，4.45(m，1H)，3.12(m，2H)，2.65(m，2H)，2.50(s，3H)。
实施例31(G)
N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺：
MS(ESI)m/z(M+H+)：357.2。
实施例31(H)
5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
A：5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例30，步骤A，制备标题化合物，其中使用4-氯-2-乙氧基苯基硼酸代替2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环。
B：5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
根据实施例30，步骤B，制备标题化合，其中使用5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯。
C：5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-羰基氯
根据实施例30，步骤B，制备标题化合物，其中使用5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
D：5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺。
根据实施例30制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：379.1。
实施例31(I)
外消旋-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例30(H)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+)：379.1。
实施例32
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A：4-(4-叔丁基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
向冷却(＜5℃)的乙醇钠(4.4g，64.6mmol)在乙醇中的溶液中加入含草酸二乙酯(7.71mL，56.7mmol)的甲苯(150mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加含1-(4-叔丁基苯基)乙酮(56.7mmol，10g)的甲苯(20mL)(通过加压滴液漏斗滴加)。将反应混合物搅拌过夜达到室温，然后蒸发得到小体积。加入乙酸并将得到的沉淀物过滤并用庚烷洗涤，得到4-(4-叔丁基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(15.68g，56.7mmol)。
B：5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将羟胺盐酸盐(6.14g，88.0mmol)加入到4-(4-叔丁基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(20.4g，73.7mmol)在无水乙醇(300mL)中的悬浮液中并将反应加热至回流历时3小时。冷却到室温后，真空除去有机物，并将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，用庚烷到含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，过滤白色固体，用水和冷乙醇洗涤，并真空干燥，得到5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(15.9g，58.0mmol)。
C：5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，7.32mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(2.44g，18.3mmol)在乙酸(50mL)中的混合物加热至回流历时3天。然后使反应混合物冷却到室温，倾倒在冰上并收集得到的白色固体，将其溶解在乙酸乙酯中，有机物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤并真空蒸发。将得到的残余物再溶解在二氯甲烷中，然后用碳酸钠溶液提取，用疏水性玻璃料干燥。真空除去有机物，得到5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸乙酯(0.81g，2.63mmol)。
D：5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物，其中使用LiOH代替NaOH。
E：5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺使用实施例24步骤F的过程制备标题化合物，其中使用5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+)：347。
进一步使用实施例32的方法，采用可供选择的胺代替环戊基胺，制备以下的化合物：
实施例33(A)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(顺式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：377。
实施例32(B)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S，2R)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺：MS(ESI)m/z(M+H+)：391。
实施例33(C)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+)：363。
实施例33(D)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z(M+H+)：333。
实施例33(E)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-异丙基异噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z(M+H+)：321。
实施例34
辣椒素受体结合试验
将供试化合物制成在二甲基亚砜中的储备溶液并在几个log单位的范围内(100μM-100pM)试验其活性。根据IC50测定的需要，将化合物进一步在试验缓冲液中稀释。
将表达人VR1的中国仓鼠卵巢细胞在补充有10％FetalClone II(Hyclone，Logan，UT，USA)、1％GlutaMax(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)、1％Pen/Strep(Mediatech)和0.4mg/ml G418(Mediatech)的DMEM/F1250/50混合物(Mediatech，Inc.，Herndon，VA，USA)中生长。在试验的前一天，将细胞接种在用组织培养基处理并具有透明底部的黑色的384孔板(Corning，Inc.，Corning，NY，USA)中，每孔10,000个活细胞，在每孔的50μl介质中不含G418。
在试验的当天，该试验是商购自Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA USA的Calcium 3试验，除去铺板培养基并替换为在VR1缓冲液(160mM NaCl，4.5mM KCl，10mM HEPES，10mM葡萄糖，2mM CaCl2，1mM MgCl2和0.5mM丙磺舒)中制备的25μl/孔的1X Calcium 3试验试剂盒染料。在室温下温育1小时后，将板装载到FLIPR(Molecular Devices，Corp.)中，其添加在含有4％二甲基亚砜的VR1缓冲液中的12.5μl的供试化合物并对细胞荧光的随后变化进行读数，从而监控激动剂活性。在加入化合物后10分钟，将板装载到FLIPR中，其添加在VR1缓冲液中的12.5μl的30nM辣椒素并对细胞荧光的随后变化进行读数，从而监控拮抗剂活性。以这种方式，使用相同的试验来评价供试化合物的激动剂活性和拮抗剂活性。
在上述的体外试验中测量的本发明化合物的典型的IC50值是5μM或更低。对于本发明的几个实施方案，发现IC50低于100nM。
下表中显示了一组具有相应的功能数据的代表性化合物，所述数据以pEC50或在10μM的最高浓度下观察到的平均效应％来表示：
ND反映了由于在该试验中的低的TRPV1拮抗剂活性，不能测出pEC50。