本发明涉及一种用于治疗和改善肠胃道尤其是胃肠粘膜状况的协同组合物。 涉及胃肠疾病的起因和发展的机理过程经常是各种各样并且非常复杂，因而使得这些疾病的治疗方法成为相当具有挑战性的问题。所以，此类疾病的治疗常常是基于它们的个别特征，而不是采用统一的治疗药剂，这种统一制剂适用于较宽范围的病理过程，从而可使每种单一病症的特殊治疗需求减为最小。此类方法将明显减少新药物试剂的竞争势头，其优点是使人体能较少处于不断增加的大量的具有潜在副作用结构的新化学物质和药品的危险中。因为现在已认识到了各种胃肠疾病的机理中，最后共同的途径是由特殊物质做为媒介传导的，并且保持胃肠粘膜的完整性可阻止疾病发展的潜在性，所以这种统一疗法是非常可行的。本发明提出一种独特的治疗方法，通过提供协同药物组合物来医治胃肠疾病，这些组合物能除去胃肠病中的媒介物并保持胃肠粘膜的完整性以抵抗疾病和促进任何已遭破坏部位的修复。
因此，本发明提供了对于大范围的胃肠病的预防和治疗方法。
本发明提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的协同药物组合物。
本发明提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的协同药物组合物。
使用本发明组合物惊奇地发现，其除了促进这些粘膜急慢性损伤的愈合，炎症和包括由紧张引起地各种溃疡病的愈合，还可预防食管、胃、十二指肠和肠粘膜不受破坏和损伤。此外，本发明还保持了食管和胃肠粘膜的完整性并防止了粘膜的非机械性损伤的复发，这种非机械损伤的产生是源于酸性胃蛋白酶的消化、药物、特异的或非特异性的发炎过程或由紧张引起的及其它因素引起的溃疡。
本发明组合物具有协同作用，即单一活性组分的作用总和低于它们共同组合在一起的作用。此外，本发明组合物还具有易附着于粘膜的优点，由此可与治疗区持续接触并提高治疗药物的释放。
更好地，本发明还可包括如薄荷醇这样的血管舒张剂，用来进一步增强本发明组合物在粘膜中的作用。还可进一步包括特别是罂粟碱这样的一种抗局部缺血性物质和/或一种副交感神经阻滞药和/或迷走神经阻滞药，尤其是选自下列一种或多种物质：普鲁卡因、丙氧基卡因和丁卡因。
另一方面，本发明提供与一种生理上可接受的载体或赋形剂完全混合的本发明组合物，用来治疗食管和胃肠道疾病。
这些载体或赋形剂从对胃肠道无害作用的角度而言应是可接受的，与本发明其它所有组分是相容的。适宜的载体对于本领域是熟知的，例如在British Pharmacopoeia和British National Formulary权威性著作中均被提到。
在不限定本发明范围时，我们认为由本发明所产生的有益效果的作用机理是：
a.清除氧衍生的自由基，它是涉及组织破坏和损伤中的细胞毒剂，并且阻碍愈合和修复过程。
b.保护细胞作用，指保持活组织的理化特性，由此增强其对有毒刺激物的抵抗力。
c.生物合成和提供甲基及硫，有效提高修复和愈合。
本发明组合物（随意地与其它活性组分和/或一种赋形剂一起）能够以口服，或胃肠外形式给药，特别是以静脉注射形式给药，或直肠用药。
就口服给药来说，本发明组合物和任何伴随物可以制成在水中、糖浆中、胶囊中、香囊中、大丸剂或片剂的饮剂形式。象含水或含油溶液或悬浮液或糖浆悬浮液如任意包括悬浮剂的悬浮液的形式或者水包油、油包水的乳浊液形式一样。本发明组合物也能以一种醇类饮料如酒精溶液，葡萄酒或啤酒形式口服。非醇类饮料也可作为本发明的口服药的赋形剂。而且，口服给药时本发明组合物能被加到任何果汁，碳酸化或没碳酸化的矿泉水，和各类软饮料中。若需要或必要的话，该制剂中可包括香料，甜味剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂，片剂可含有本发明组合物和任一伴随物质作为一种粉末或颗粒随意地与粘和剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性剂或扩散剂混合。
就胃肠外给药来说，本发明组合物和任一伴随物质可以水或油为赋形剂的无菌溶液或悬浮液形式存在，这些溶液或悬浮液也含有防腐剂和使溶液或悬浮液与受体血液等渗的物质。这类制剂一般以单位剂量或多倍剂量密封于容器中的形式存在。其它适当的赋形剂在本领域中是熟知的并存在于所有权威出版物中。
以液态形式口服或胃肠外给药而言，本发明的活性成份以优选范围为0.5～15%w/v，更为优选的范围为1～10%w/v的浓度存在于溶液，悬浮液或乳浊液中，如在单位多倍剂量形式中为2%w/v。当以单位剂量形式存在时，每一单位剂量最好含有各种成份分别为200到1000mg。
本发明也经烟直接释放于肺中，这时，能以粉末或溶液加入烟叶或香烟、雪茄烟和烟斗的烟草中。本发明还可以溶液或粉末形式含于香烟滤嘴中或香烟中的小释放层里。这些释放层可含有与烟一接触就被蒸发的颗粒状的本发明组合物，由此通过烟的运载来释放这些物质。
通常，为达到治疗食管和胃肠道的目的，以每天每千克体重10-400mg，优选范围为20-60mg的用量使用二甲基亚砜和甲基磺酰甲烷。该用量可每天一次或多次使用，优选时间间隔为2-8小时给药一次，最为优选间隔为6小时。
更好地，给药时本发明组合物的成份是呈于一种缓慢释放或持续释放的赋形剂中，这种类型的各种适宜的赋形剂在本领域中是熟知的。
当含有罂粟碱时，一般是每天每千克体重1mg的用量。普鲁卡因的最优选加入量是30-50mg/kg体重/天。另一方面，薄荷醇的加入量范围通常是20-40mg/kg体重/天。
本发明更为优选的特征和优点，可见于下列所给出的详细实施例，其仅在于说明本发明。
实施例1 水溶液形式的组合物的制备
为治疗食管和胃肠道，用下列配方制备水溶液：
A 甲基磺酰甲烷 10g
二甲基亚砜 10g
二次蒸馏水 加至100ml
B 甲基磺酰甲烷 10g
二甲基亚砜 10g
薄荷醇晶体 1g
二次蒸馏水 加至100ml
在25℃左右配制该组合物。量取二甲基亚砜原溶液适当体积，然后把10g甲基磺酰甲烷单独或按所示与1克磨成细粉的薄荷醇晶体一起加入。搅拌该溶液几秒钟。然后用二次蒸馏水把容量加至100ml并且在放入气密的深色玻璃瓶中之前把整个混合物搅拌几秒钟，存放温度不超过26℃。该组合物至少12小时内不应使用，不应长期暴露于空气中且不应当直接见阳光。
实施例2 胶囊的制备
用下列组合物制备用于治疗食管和胃肠道的胶囊：
A 甲基磺酰甲烷 500mg
二甲基亚砜 500mg
B 甲基磺酰甲烷 500mg
二甲基亚砜 500mg
薄荷醇晶体 250mg
胶囊是在26℃室温下制备的。在制作含薄荷醇的胶囊时，首先把该药剂晶体磨成细粉，加入适当重量的各组份粉末，并把整个制剂完全混合然后填充到明胶胶囊中。这些胶囊存放在不透光的或深色玻璃容器中，远离直射光并置于26℃以下的室温中。
实施例3 治疗方法
使用实施例1中所制的溶液时，每隔6小时口服5ml。每隔6小时口服一粒实施例2所制的胶囊。手术后进行这种治疗时，一般在手术后第5天也就是一般恢复到用嘴可进固体食物的时候，开始给药。如果需要经直肠给药时，每隔6小时使用5ml实施例1中所示的溶液。如果这种治疗在手术后进行时，可在手术后两天开始。
通常只要认为必要的话就可进行这种治疗。从治疗目的考虑，我们建议，由紧张引起的急性胃粘膜损伤应当治疗5天;侵蚀性胃炎应当治疗同样长的时间;反流性食管炎治疗4周，有时8周;消化性溃疡治疗8到12周;溃疡性结肠炎治疗6周左右。如果仅为了缓解症状，例如，非溃疡性消化不良，可提供一到两天时间的治疗，但最佳为1周。另一方面护养性治疗可持续至一年或更长时间。
在本发明制剂被用于辅助治疗时也推荐这些治疗方案。
实施例4 对组合物的详细评价
A.在性别任意配置体重200g-270g的每20只一组的Sprague-Dawley鼠中，研究甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜对急性胃粘膜损伤的影响。用二次蒸馏水制备甲基磺酰甲烷（MSM）和/或二甲基亚砜（DMSO）的溶液。在乙醚轻度麻醉下用一只6FG饲喂管采用管饲法把该溶液灌入胃中。把动物禁食24小时，再将1mlMSM和/或DMSO或二次蒸馏水灌输到胃中。1小时后，进行1ml40%乙醇或二次蒸馏水的管饲。两小时后杀死动物。收集小鼠的胃酸分泌液，用0.1M NaOH滴定至PH7.0的方法来分析H+的输出值并把小鼠的胃取出检查乙醇诱发的急性胃粘膜损伤的程度（每组小鼠的mm2表面积以平均值±平均值的标准偏差SEM来表示）。得到下列观察结果：
治疗 受损伤动物的比例 损伤面积mm2
(平均值±SEM)
蒸馏水＋蒸馏水 0% 0
蒸馏水＋乙醇 100% 41.6±0.9
0.5% MSM＋乙醇 90% 32.1±1.1
1％ MSM＋乙醇 80% 24.2±0.8
5％ MSM＋乙醇 60% 17.4±0.6
10％ MSM＋乙醇 60% 15.7±0.5
20％ MSM＋乙醇 60% 15.2±0.4
0.5% DMSO＋乙醇 80% 30.2±0.8
1％ DMSO＋乙醇 70% 25.7±1.1
5％ DMSO＋乙醇 50% 16.1±0.9
10％ DMSO＋乙醇 50% 15.5±0.4
20％ DMSO＋乙醇 50% 15.2±0.3
0.5% MSM＋0.5% DMSO＋乙醇 50% 10.1±0.9
1% MSM＋1% DMSO＋乙醇 20% 4.7±0.6
5% MSM＋5% DMSO＋乙醇 0% 0
10% MSM＋10% DMSO＋乙醇 0% 0
20% MSM＋20% DMSO＋乙醇 0% 0
乙醇使胃粘膜屏障破裂，引起氢离子反向扩散和凝固性坏死。这种乙醇诱发的急性胃粘膜损伤已被证明是由氧衍生的自由基传导的。DMSO和MSM均可产生抵抗这种损伤的依赖于药剂用量的保护作用。而且这两种药剂联合使用对预防组织损坏方面具有协同效果。这些作用对胃酸分泌均没有影响。
所以，证实了MSM和DMSO二者之一都具有抗组织损伤的保护细胞作用，并且在这方面相互有协同效果。这种作用的机理被认为是其可清除传导组织损伤的氧衍生的自由基。
B.然后研究甲基磺酰甲烷和/或二甲基亚砜对乙醇诱发的急性胃粘膜损伤愈合率的影响。把任意选择性别且体重在200-290克之间的每20只一组的Sprague-Dawley鼠禁食24小时，然后在轻度乙醚麻醉下用一只6FG饲喂管通过口胃输把1ml40%的乙醇或二次蒸馏水灌入胃中。1小时，24小时和48小时后，用相似的方法把1ml二次蒸馏水或用二次蒸馏水配制的甲基磺酰甲烷（MSM）和/或二甲基亚砜（DMSO）溶液以管饲法灌给动物。在第二次和第三次灌胃六小时后，用过量乙醚杀死各组中10只动物，收集它们的胃酸分泌液并如上所述方法分析H+输出值，把动物的胃取出并检查以评价胃粘膜的完整性，确定是否存在损伤。得出下列观察结果：
受损伤动物的比例
治疗(n=20) 第二次给药后 第三次给药后
蒸馏水＋蒸馏水 0% 0
乙醇＋蒸馏水 100% 80% 乙醇＋0.5% MSM 80% 60%
乙醇＋1% MSM 70% 60%
乙醇＋5% MSM 50% 50%
乙醇＋10% MSM 50% 50%
乙醇＋20% MSM 50% 50%
乙醇＋0.5% DMSO 80% 70%
乙醇＋1% DMSO 70% 60%
乙醇＋5% DMSO 60% 60%
乙醇＋10% DMSO 60% 60%
乙醇＋20% DMSO 60% 60%
乙醇＋0.5% MSM＋0.5% DMSO 50% 20％
乙醇＋1% MSM＋1% DMSO 30% 10％
乙醇＋5% MSM＋5% DMSO 5% 0％
乙醇＋10% MSM＋10% DMSO 0％ 0％
乙醇＋20％ MSM＋20% DMSO 0% 0%
使用甲基磺酰甲烷和/或二甲基亚砜不会严重影响胃酸分泌。因而这些药剂的作用是独立的，不是由酸的分泌传导的。这些结果表明甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜二者都能促进急性粘膜损伤的愈合并且在这个目标上相互有协同作用。促进愈合与酸分泌无关表明细胞水平的作用机理如生物合成，甲基转移作用，硫的提供和清除氧衍生的自由基，该自由基可对组织产生直接的有害作用而削弱愈合。
在以上两组实验的基础上，我们可以推证甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜能在体内预防组织损伤（细胞保护作用）并且能够促进已有损伤的愈合，这些有益的作用可通过一起使用DMSO和MSM得到协同提高。而且也表明如实施例1中举例说明的两种药剂的用量是最佳的。
实施例5 临床试验
在一个预期的随机化双盲对照基础上进行临床试验，来检测在本试验中所用的制剂对较大范围的消化失调和疾病的效果。对照组除其它所述之外只给生理盐水，并且所有药物都是都是口服给药。抽取密封信来达到随机化。在试验结果后才打开每次试验的治疗号码。使用Yates修正的x2实验法进行全部统计分析。
在排除了没有全面评估资格的患者之后得出下列观察结果：
A 内窥镜检查证实有或无突出裂孔的Ⅰ或Ⅱ级反流食管炎病状的患者随机地接受治疗：
（1）生理盐水，每6小时5ml，和安慰剂，400mg b.d.，
（2）生理盐水，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d，或
（3）实施例1.A的制剂，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d.。治疗4周后重复内窥镜检查。
在促进反流性食管炎的愈合上，西咪替丁（n＝25，18名男性和7名女性，年龄在24到71岁，平均为43）显著（P＜0.01）比安慰剂（n＝22，14名男性和8名女性，年龄在27到68岁，平均为45）有效（5（23%）比15（60%），而这种优点在加入本发明组合物（n＝24，17名男性和7名女性，年龄在22到65岁，平均为40）更明显地提高（P＜0.01），接受治疗的全部患者完全治愈并且这些病例中食管都有了完整的粘膜。
B 对吸烟者中出现几周明显消化不良的一系列患者进行内窥镜检查，当检查没有明显性上部胃肠病现象（非溃疡性消化不良）时，把他们随机地分成下列3组，治疗一周，然后再经内窥镜检查：
（1）生理盐水，每6小时5ml，和安慰剂，400mg b.d.，（2）生理盐水，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d，或（3）实施例1.A所列的配方，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d。在缓解症状上西咪替丁（n＝20，15名男性和5名女性，年龄为25到66岁，平均为39）显著（P＜0.01）有效于安慰剂（n＝22，14名男性和8名女性，年龄在21到72岁，平均为37）（3（14%）对11（55%）），而加入本发明组合物显著提高了这种作用（P＜0.01），并且在全部病例中（n＝23，16名男性和7名女性，年龄从24到67岁，平均为38）得到完全的症状解除。
C 把吸烟者并且内窥镜检查证明是第一次发生十二指肠溃疡的一系列患者随机分为3组，条件是患者溃疡直径大于0.5cm但不是太大的，即直径大于2.5cm的那种，进行8周治疗，然后再进行内窥镜检查。该试验组接受以下治疗：（1）生理盐水，每6小时5ml，和安慰剂，400mg b.d.，（2）生理盐水，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d，和（3）实施例1.B所列的配方，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg b.d。把37名患者随机分为对照组（26名男性和11名女性，年龄在21到70岁，平均为45），35名患者随机分为西咪替丁组（25名男性和10名女性，年龄在22到69岁，平均为47）和38名患者随机分为接受实施例1.B组合物治疗的组（27名男性和11名女性，年龄在20到71岁，平均为44）。在促进消化性溃疡愈合方面，西咪替丁明显有效于安慰剂（25（71%）对11（30%）），加入本发明组合物显著地提高了愈合作用（P＜0.01）并且在试验结果时。在全部患者中观察到完全治愈并具有完整的十二指肠粘膜。
D.把吸烟者中经西咪替丁诱发之后并用内窥镜检查证明十二指肠溃疡治愈的患者随机分成三组，给患者进行一年的持续治疗。试验组为：（1）生理盐水，每6小时5ml，和安慰剂，400mg睡前服用，（2）生理盐水，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg睡前服用，和（3）实施例1.A所述的组合物，每6小时5ml，和西咪替丁，400mg睡前服用。在持续治疗结束时或症状复发时（一般溃疡痛一天或几天）重复内窥镜检查。把27名患者随机分为对照组（21名男性和6名女性，年龄在22岁到68岁，平均为43），把26名患者随机分为西咪丁组（20名男性和6名女性，年龄在20到69岁，平均为46）和把29名患者随机分为接受实施例1A组合物治疗组（22名男性和7名女性，年龄在25到71岁，平均为41）。在持续治疗期间对照组中累积复发率为63%（17例）。西咪替丁明显地（P＜0.01）降低了累积复发率（31%，8例）加入实施例1.A的新组合物后进一步增加它的功效（P＜0.01），总复发率降到7%（2例）。
E.在中枢静脉压监测下用血浆和液体使具有出血性休克症状的腿和骨盆多处简单性骨折的一系列患者苏醒，然后在镇静作用下进行内窥镜检查。把胃肠上部没有病理现象的患者随机分为对照组（每6小时5ml生理盐水）或活性成份治疗组（每6小时5ml实施例1.A所述的组合物）。把一只鼻胃管插入胃中，每两小时进行抽吸共5天。如果没有禁忌征象的话，允许患者限制用口服液而以静脉内用液替代。全部患者都需要一种普通麻醉剂来减少或内部固定其骨折。
在抽吸中有血的患者如果马上在镇静下内窥镜检查，可见胃的多处有出血性溃疡的话就诊断为紧张引起的急性胃粘膜损伤。把15名患者随机地分为对照组（10名男性和5名女性，年龄在23到56岁，平均为31）并且把16名患者随机分为活性成分治疗组（12名男性和4名女性，年龄在19到59岁，平均为29），治疗持续5天。进入试验2-4天后对照组中3名患者（20%）发展为胃粘膜紧张性损伤。活性成份治疗组中没有患者发展为这种损伤，所以证明所用配方具有保护性能。
F.在前几周使用阿斯匹林或其它NSAIDS使有或没有黑色粪便的呕血的一系列患者复苏，如果必要的话，在镇静作用下进行内窥镜检查。当大部分胃粘膜具有布满侵蚀的出血性炎症时诊断为侵蚀性胃炎。把这类胃炎患者随机地分为对照组（每6小时5ml生理盐水）或活性成份治疗组（每6小时5ml实施例1.A所列的配方）并允许患者用嘴进食任意液体。开始治疗两天后对保持稳定没有再呕血的患者进行内窥镜来检查胃粘膜的完整性。然后允许患者开始食用固体食物。治疗持续5天，把20名患者随机分为对照组（14名女性和6名男性，年龄在25岁到70岁，平均为57）并把22名患者随机分为活性成份治疗组（17名女性和5名男性，年龄在23岁到69岁，平均为54）。
服用本发明制剂对预防患者侵蚀性胃炎的并发症和促进愈合方面非常有效。
而且有7名对照组患者（35%）和2个活性成份治疗组病例（9%）出现呕血发作（P＜0.01），在这些病例中，4名对照组患者（20%）因大量呕血产生休克而情况趋于恶化。这些患者中3名必须进行外科手术并且其中之一死于接近手术结果时。
对保持稳定的病例第二次内窥镜检查，在7名对照组患者（50%）和2名活性成份治疗组患者（10%）的胃中发现有出血性炎症，但没有侵蚀（P＜0.01）。
G.把组织学确认为中度直肠乙状结肠溃疡性结肠炎急性发作症状的一系列患者随机分为对照组（每6小时泼尼松龙10mg，每6小时柳氮磺吡啶500mg，每天两次泼尼松龙灌肠20mg和外观与实施例2B胶囊相同的安慰剂一每6小时一个胶囊）或者活性成份治疗组（进行相同治疗，只把安慰剂用实施例2B中所列胶囊替代，每6小时一个胶囊），发作缓解或治愈表现为患者没有症状，不腹泻，可弯屈的乙状结肠镜检查表明没有接触性出血或深度充血的粘膜排出血，粘液或脓;血液和生物化学数据回到正常值;并且组织学检查表明该疾病不再发作。直到疾病发作停止才给患者一份低残渣无奶类高蛋白和热量的饮食。用乙状结肠镜（前4周每周一次然后到开始治疗的第6周和第8周一次，从发作到临床治疗恢复后一直进行结肠直肠粘膜的活组织检查）;和常规血液和生化研究法监测患者的身体状况，大便的频率，由直肠排出的血，粘液或脓来判断进程。一旦症状停止，续续采用他们的治疗方案给患者再进行一个月的治疗（试验的终点）之后，在以后3周逐渐减少皮质类固醇的用药。
把15名患者随机分为活性成份治疗组（8名女性和7名男性，年龄在18到59岁，平均为31）和把17名患者随机分为对照组（9名女性和8名男性，年龄在20到61岁，平均34）。3周内所有活性成份治疗组病例（100%）从溃疡性结肠炎的急性发作得到缓解和完全恢复，在这段时间最后仅有10名对照组患者（59%）出现好转（P＜0.01）。因而，证明了本发明组合物具有控制溃疡性结肠炎的急性发作并促进结肠炎的痊愈的能力。
实施例6 毒性实验
用二次蒸馏水中的二甲基亚砜溶液（DMSO）或甲基磺酰甲烷溶液（MSM）配制下列制剂：
1.1%DMSO+1%MSM
2.2%DMSO+2%MSM
3.5%DMSO+5%MSM
4.10%DMSO+10%MSM
5.15%DMSO+15%MSM
把任意性别体重210到280g的10只Sprague-Dawley小鼠禁食24小时，然后在轻度乙醚麻醉下用腹膜内注射到左骼骨窝，肌肉内注射或口胃灌输法给小鼠1毫升的上述所提到的制剂之一。观察动物24小时，然后允许吃食物和饮水并再观察6天。然后用过量乙醚杀死动物并进行全部尸体解剖。
用体重为150到200克Syrian金色仓鼠和体重为40到50克的小裸鼠进行相同实验。后一种小鼠在给药前后的禁食时间减至12小时并且每一配方只给0.25ml。
在实验组中没有发现死亡并且在任一情况中没有遇到不适，痛苦、激动、倦睡、抑郁、呕吐或腹泻。尸体解剖发现经药疗没有引起变化。
所以可以得出结论，所用配方在较宽用量范围内无任何副作用或严重毒性，由此证实在本发明实施例3和5中所用的治疗量给药是安全的。
对10名健康男性自愿者，年龄在18到30岁，每天四次口服5ml安全量的每种下列配方（溶液制备如上详述）10天进行检查：
1.1%DMSO+1%MSM
2.2%DMSO+2%MSM
3.5%DMSO+5%MSM
4.10%DMSO+10%MSM
5.15%DMSO+15%MSM
每天两次体检并且每天进行常规的血液和生化检测（包括肝肾功能检测，血糖，血清蛋白酶分析和血气）以及尿液检查。每隔一天作有心酶水平评估的心电图。
在任一病例中都没有发现毒性或任何明显副作用，所以，反映出这些配方的完全性。而且，也观察到所用的全部剂量对患者而言都可很好地接受。因而，对本发明组合物来说建立了所选择的治疗用量的临床安全性。
我们知道尽管在本发明协同组合物中使用等量（按重量计）的甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜很好，但也可用其它比例用量。一般使用的比例从10∶1到1∶10，优选范围为从5∶1到1∶5，最为优选范围为1∶1左右（按重量计）。