抗高血压药物非洛地平的制备方法.pdf

本发明公开了一种非洛地平的制备方法。该方法的主要特征是在2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂作催化剂后使反应时间缩短1/4以上，环合反应收率提高6～8％。按本发明的精制方法精制非洛地平粗品，精制收率和产品纯度得到同步提高。本发明方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似或相近的其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备。

1、  抗高血压药物非洛地平的制备方法，其特征在于：在2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂催化剂进行环合加成反应。

2、  按照权利要求1所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂选用苯乙烯系磺酸型树脂，包括大孔、亚孔或普通孔径树脂；所述的醇溶液中醇类溶剂选用无水乙醇、异丙醇或其它1～5个碳原子的低级脂肪醇。

3、  按照权利要求1所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述环合加成反应温度为室温～反应液的沸点温度；反应时间为6～16小时。

4、  按照权利要求2所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与苯乙烯系磺酸型树脂的重量比例为1∶0.005～1∶0.2；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1∶1～1∶10；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1∶0.8～1.8。

5、  按照权利要求4所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与磺酸型树脂的重量比例为1∶0.03～1∶0.13；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1∶2.0～1∶5.0；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1∶1.0～1.4。

6、  按照权利要求3所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的环合加成反应温度为65℃～反应液的沸点温度；反应时间为8～12小时；所述环合加成反应过程中实施惰性气体保护。

7、  根据权利要求1所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的环合加成反应结束后先滤除催化剂，再减压蒸出部分醇类溶剂，然后向浓缩液中加入一种非极性有机溶剂，使反应产物沉淀析出；沉淀物经过滤、洗涤、干燥后直接得到较高纯度的非洛地平粗品；该粗品经用重结晶溶剂重结晶后即得高纯度的非洛地平成品。

8、  根据权利要求7所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：.所述的重结晶溶剂选用丙酮、丁酮、戊酮或异丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基醚或醇-酯混合溶剂或醇-水混合溶剂；非极性有机溶剂是指2～10个碳原子的烷烃、3～10个碳原子的环烷烃、沸程为30℃～120℃的石油醚、低级卤代烃、液态芳烃或芳卤烃；所述的醇-酯混合溶剂选用乙醇-乙酸乙酯、乙醇-乙酸丁酯、异丙醇-乙酸乙酯或异丙醇-乙酸丁酯。

9、  按照权利要求8所述的非洛地平的制备方法，其特征在于：非极性有机溶剂选用正己烷、正庚烷、异辛烷；环己烷、环庚烷或石油醚。

抗高血压药物非洛地平的制备方法
技术领域
本发明涉及有机(药物)化学合成领域，具体是抗高血压药物非洛地平及其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备方法。
背景技术
EP007293披露了以2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，经环合加成反应制备非洛地平的方法。该反应以叔丁醇为溶剂，不用催化剂，仅将反应混合物于室温下放置4天，然后蒸出醇溶液，残渣经异丙醚重结晶得非洛地平。收率75％。
US5310970公开了以2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，乙醇为醇溶液，经回流反应适当时间后适度降温，再加入6～12mol.盐酸或甲苯磺酸作为环合反应催化剂。反应结束后，将反应液历经较长时间的冷却、冷冻结晶、过滤、洗涤、干燥等一系列操作过程得到非洛地平。纯度(99％)和收率(80～83％)较高。
CN1207726(等同于WO97/25313)公开了以乙醇为溶媒，在吡啶存在下使2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸乙酯发生环合加成反应。反应结束后蒸出醇溶液，残渣用乙酸乙酯或氯仿萃取后加酸酸化，再用水洗涤至近中性，经干燥剂脱水后再浓缩至干，经重结晶后得非洛地平。产率约为85％，但无纯度数据。
US2004/0204604A公开了一种不用催化剂，以异丙醇为醇溶液，使2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸乙酯发生环合加成反应制备非洛地平的方法。该反应在回流状态下进行，历经12小时。反应结束后只需经过一次浓缩、沉淀过程可直接获得非洛地平产品。收率(86％)和纯度(99％)较高，但未公开后续精制过程及条件。
综上所述，上述4种专利方法虽各具优势，但也存在缺陷或不足。主要表现在：
1.依照EP0072793的方法，环合反应不加催化剂，虽免除了催化剂与反应液的后续分离，但收率低、且反应时间偏长。
2.依照US5310907的方法，虽然反应时间较短，由于反应液中盐酸浓度较高，不可能用直接浓缩法获得非洛地平粗品，故必须经历一个漫长的低温冷冻结晶、趁冷过滤后用冰冷的稀乙醇反复、多次地洗涤粗品(除酸根)以及较长的真空干燥过程。因此，后续分离、纯化时间长度约为环合加成反应时间的20倍以上，使得该方法的固有优势大打折扣。
3.依照CN1207726方法，虽收率较高，且能用直接浓缩法获得非洛地平粗品残渣。由于该残渣中含有大量吡啶，为了除尽吡啶，又必须经过一系列的分离、纯化过程，因而后处理操作变得冗长、繁锁。
4.US2004/0204604A制备方法虽不用任何催化剂，且在回流条件下反应时间较EP007293方法大为缩短，后续分离操作过程也较为简单、科学。本申请人按该专利技术方案中实例1的方法仿制所得到的收率和纯度数据与该公开专利文件所披露的数据有一定差距。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗高血压药物非洛地平的制备方法，该方法可以高纯度、高收率地得到目标产品，且反应时间更短，后续分离提纯过程更加简便、经济和实用。
本发明的技术方案如下：
抗高血压药物非洛地平的制备方法，其特征在于：在2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一种强酸性阳离子交换树脂催化剂进行环合加成反应(见式1)。
所述的强酸性阳离子交换树脂选用苯乙烯系磺酸型树脂，包括大孔、亚孔或普通孔径树脂；所述的醇溶液中醇类溶剂选用无水乙醇、异丙醇或其它1～5个碳原子的低级脂肪醇。
所述环合加成反应温度为室温～反应液的沸点温度；反应时间为6～16小时。
所述的2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与苯乙烯系磺酸型树脂的重量比例为1∶0.005～1∶0.2；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1∶1～1∶10；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1∶0.8～1.8。
所述的2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与磺酸型树脂的重量比例为1∶0.03～1∶0.13；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与醇类溶剂的重量比例为1∶2.0～1∶5.0；2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩尔比例为1∶1.0～1.4。
所述的环合加成反应温度为65℃～反应液的沸点温度；反应时间为8～12小时；所述环合加成反应过程中实施惰性气体保护。
所述的环合加成反应结束后先滤除催化剂，再减压蒸出部分醇类溶剂，然后向浓缩液中加入一种非极性有机溶剂，使反应产物沉淀析出；沉淀物经过滤、洗涤、干燥后直接得到较高纯度的非洛地平粗品；该粗品经用重结晶溶剂重结晶后即得高纯度的非洛地平成品。
所述的重结晶溶剂选用丙酮、丁酮、戊酮或异丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基醚或醇-酯混合溶剂或醇-水混合溶剂；非极性有机溶剂是指2～10个碳原子的烷烃、3～10个碳原子的环烷烃、沸程为30℃～120℃的石油醚、低级卤代烃、液态芳烃或芳卤烃；所述的醇-酯混合溶剂选用乙醇-乙酸乙酯、乙醇-乙酸丁酯、异丙醇-乙酸乙酯或异丙醇-乙酸丁酯。
非极性有机溶剂选用正己烷、正庚烷、异辛烷；环己烷、环庚烷或石油醚。
所述的这种非洛地平的制备方法，同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似的其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备。
本发明方法中重结晶溶媒的主要选择依据是：
1)使目标产品与未作用的原料、副产物和/或异构体在该精制条件下得到充分分离；
2)溶媒毒性低、使用安全；
3)溶媒沸点不宜太高，以利在较低的干燥温度下完成干燥操作，以确保被干燥，产品在干燥过程中免遭不应有的破坏，并使产品中的溶剂残留最小化。
根据上述原则，选乙醇-乙酸乙酯、异丙醇-乙酸乙酯或丙酮作为非洛地平粗品的重结晶溶剂。其中，醇-酯之间的配比为1∶0.1～1∶9.0，非洛地平粗品与该混合溶剂的重量比例为1∶1.0～15.0；非洛地平粗品与丙酮的重量比例为1∶0.5～10.0。
真实反映非洛地平产品质量的主要指标是有关物质(杂质)。非洛地平产品中有关物质的代表性成分是：1)双酯异构体(包括二甲酯和二乙酯)(见式2-a、式2-b)；2)二氢吡啶的氧化副产物——4-(2，3-二氯苯基-)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲乙酯(见式3)。

式2-a    式2-b    式3
按本发明方法所得非洛地平产品的杂质含量一般＜0.5％。明显低于《中国药典》标准(≤1.5％)。且可以达到任意控制的程度。
与已有技术相比，按本发明方法制备非洛地平具有收率更高，纯度更为理想，反应时间短，后续分离、提纯过程简便、经济的多重优势。尤其适合于工业化生产。
本发明方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似或相同的其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物的制备，如硝本地平(Nifedipine)尼莫地平(Nimdipine)、尼群地平(Nitrdipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平(Nicardipine)和氨氯地平(Amlodipine)等。
具体实施方式
实例1非洛地平的制备：
1.1.环合加成：
于1000ml配有密封搅拌器、温度计、冷凝器和氮气导入管(连接鼓泡器和氮气钢瓶)、导出管(连接在冷凝器出口处)的四口反应瓶中依次投入640ml无水乙醇、77.5g(折纯：0.59mol.)3-氨基巴豆酸乙酯和6.9g D072型树脂。搅拌下向瓶内通入氮气流，再加入138.2g(折纯0.5mol)2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯。加毕，水浴升温至65℃～70℃，并持续反应6小时。再升温至回流状态继续反应2hr(可用TLC法确定反应终点)。将反应液冷却至30℃，滤除催化剂，并用相同溶媒漂洗至清。合并滤、洗液，于水浴上真空浓缩至原体积的1/3左右时加入400ml环己烷，加毕，继续搅拌10min.，再静止1小时后过滤。滤饼经用环己烷洗涤至清，并于50℃以下真空干燥至干.得到179.1g类白色类粉末状结晶粗品。纯度98.7％(液相色谱法，归一化法)。环合加成收率：92％。
1.2.非洛地平粗品重结晶：
第一法：：乙酸乙酯-异丙醇混合溶剂精制法：取上述粗品85.0g，加入300ml.乙酸乙酯-异丙醇(5∶1)混合溶液，水浴上加热溶解后加入0.17g活性炭，回流脱色10分钟，趁热过滤。滤液置于凉水浴～冷水浴中搅拌结晶，过滤，滤饼用冷溶媒洗涤后于50℃以下真空干燥至干，得到73.6g白色亮泽的非洛地平精制品。纯度99.3％，总有关物质0.48％。元素分析结果：
             C         H       N
理论值(％)   52..26    4.98    3.65
测定值(％)   56.27     4.96    3.66
一次精制母液与洗液合并后置水浴上真空浓缩至1/4左右体积，依上法冷却结晶、过滤得回收粗品。该粗品用相同溶媒重结晶一次得5.8g.非洛地平成品，纯度99.2％。精制过程总收率90.3％。
第二法：.丙酮精制法。取环合粗品85.0g，加入280ml丙酮，水浴上加热溶解后加入0.17g活性炭，回流脱色10分钟，趁热过滤。滤液置于凉水～冷水浴搅拌结晶.过滤，滤饼用冷溶媒洗涤后于50℃以下真空干燥至干，得到75.4g白色亮泽的非洛地平精制品。纯度99.7％。总有关物质0.46％。元素分析结果与A法相同。一次精制母液和洗液照第一法作浓缩、结晶、过滤。回收粗品再相同溶媒重结晶一次，得到5.4g白色亮泽的非洛地平精制品。纯度99..6％。精制过程收率91.1％。
实施例2.非洛地平的制备：
1.环合加成
本实验中，各原料、催化剂的规格、用量和反应温度、时间、浓缩、沉淀、干燥条件同实例1，仅用异丙醇(640ml.)正庚烷替代实例1中的无水乙醇和正己烷。依法得到177.9g类白色类粉末状非洛地平粗品，纯度98.9％，收率91.6％。
2.非洛地平粗品重结晶
方法、条件及结果同实例1。
实施例3.非洛地平粗品制备(仿US2004/0204604A法)：
124.4g(折纯：0.45mol)2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯与590ml的异丙醇混合后再加入70.6g(折纯：0.54mol)3-氨基巴豆酸乙酯。该反应混合物于水浴上回流反应12小时。将反应液置于水浴上减压蒸出异丙醇，于搅拌加入390ml正庚烷，使非洛地平沉淀析出。室温静止1小时后过滤。滤饼经用正庚烷洗涤三次，于50℃以下真空干燥至干，得到147.9g黄色硬块状非洛地平粗品。纯度96.3％，折纯收率82.4％。
实施例4.尼索地平(Nisoldipine)的制备：
1.环合加成：
在如同实例1的实验装置中，将77.5g(折醇0.59ml)的3-氨基巴豆酸乙酯溶于650ml异丙醇中，加入7.4gD072型树脂，于搅拌下向反应瓶内通入氮气流，然后加入147.5g(折纯0.5mol.)2-硝基亚苄基乙酰乙酸异丁酯。加毕，水浴升温，并于65℃～70℃保温反应7小时，再回流反应2小时。反应液被冷至30℃时滤去催化剂(并用相同溶媒洗涤至清)。合并滤、洗液，于水浴上真空浓缩至1/3体积时趁热加入425ml正庚烷，搅匀并静止1小时。照实例1的方法作过滤、洗涤和干燥操作，得到167.1g淡黄色类粉末状尼索地平粗品。纯度：97.8％(归以化法)；收率：82.6％。
2.重结晶：
取实例4中的环合粗品150.0g，加入550ml.乙酸乙酯-异丙醇(5∶1)混合溶剂，于水浴上加热溶解后加入0.3g活性炭，照实例1第一法作脱色、过滤、冷却结晶、过滤、洗涤和干燥操作，得到131.1g白色结晶状尼索地平精制品。纯度99.3％，熔点151℃～152℃。.精制过程总收率91.6％。