一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法.pdf

本发明提供了一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，该方法在氧气氛围下，使用铜试剂，以芳香甲醇和有机氰化试剂为原料，乙腈与有机溶剂组成的混合溶剂来合成芳香腈类化合物。该方法使用廉价易得的原料和铜试剂，反应在氧气氛围下进行，不使用配体、酸、碱、过氧化物、微波辐射等特殊反应条件；反应条件温和，绿色环保，产物的选择性和产率都很高，具有良好的工业应用前景。

1.  一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，包含下述步骤：
取芳香甲醇类化合物、铜试剂、有机氰化试剂、混合溶剂置于反应容器中，混合；在氧气氛围下，于反应温度为120～140℃下，持续搅拌反应20～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得芳香腈类化合物。具有以下结构式：

所述通式I中，R¹是H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基。
所述通式Ⅱ中，R²是萘基、蒽基。

2.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述的铜试剂是选自氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜中的至少一种。

3.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述的有机氰化试剂是苯乙腈、三甲基乙腈、乙腈、戊腈、三甲基氰硅烷中的至少一种。

4.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述芳香甲醇类化合物选自苯甲醇、对氟苯甲醇、对氯苯甲醇、对溴苯甲醇、邻氯苯甲醇、对甲基苯甲醇、邻甲基苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、对硝基苯甲醇、对三氟甲基苯甲醇、1-萘甲醇、2-萘甲醇、9-蒽甲醇。

5.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述反应过程中所用混合溶剂选自乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。

6.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述混合溶剂中至少是乙腈，乙腈既可做溶剂，又可做有机氰化试剂。

7.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香甲腈类化合物的方法，其特征 在于，所述混合溶剂中乙腈与有机溶剂的体积比为[1:1]～[4:1]。

8.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，铜试剂与芳香甲醇类化合物之间的摩尔比为[2:1]～[1:1]。反应温度为120～140℃，反应时间为20～30h。

9.  根据权利要求1所述的由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法，其特征在于，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷。

一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法。
【背景技术】
芳香腈类化合物是重要的有机合成原料和中间体，它们很容易转化为其它有用的官能团化合物,如醛、酮、羧酸、胺及酰胺等。氰基化合物具有很多独特的性质，在生物学、医药、农药、功能材料和香料、染料等领域中有很重要的应用价值。如2,4-二硝基-6-氰苯胺是重要的染料中间体，柠檬腈是一种国际新型腈类香料，4-溴-2,6-二氟苯甲腈是在液晶方面有着重要作用，1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(来曲唑)对抗肿瘤有着良好的效果。芳香腈类化合物不仅具有优良的生物活性还具有多变的化学结构，是有机合成与药物化学研究的热点之一，关于这类化合物合成路线的探索也在不断地深入。
由芳香甲醇通过羟基取代生成芳香腈类化合物，是应用较广的合成方法。醇转化氰基化合物，传统用Mitsunobu反应条件，即HCN/Ph₃P/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)。然而，巨毒性的HCN的应用，而且HCN使用不方便，限制了这种方法的使用。接下来，这种改进的方法被大量报道，如试剂CCl₄/Ph₃P/NaCN，n-Bu₃P/CCl₄/KCN/18-crown-6,Me₃SiCN/NaI/NaCN,InBr₃/TMSCN/CH₂Cl₂被利用在这种合成方法上，避免了HCN的利用。然而缺点是反应条件较苛刻，且剧毒性金属氰化物的利用，不符合化工生产绿色环保的要求。后来，Tog报道了用分子碘使醇转化为氰基化合物，该反应先是通过分子碘使醇原位氧化为醛，然后醛转化为氰基化合物，相应产物得率在63％-99％。其它类似的反应体系如DIH/NH₃、NH₃/MgSO₄/MnO₂/THF等也可使醇转化为氰基化合物。这些合成方法通过提供氮源使醇原位变为腈类化合物。但反应体系过于复杂，氨气的使用也不太方便和安全。因此新的简便的由芳香甲醇转化为芳香腈类化合物的方法一直受到人们的重视。【参考文献：朱惠祥,张启兴,江苏化工.1994,22,4-5；向继明,有机化学.1997,17,188-192；Mitsunobu O.,Syntllesis, 1981,1,l-2；Brett D.,Dowine I.M.,Lee J.B.,J.Org.Chem.,1967,32,855-856；Mizuno A.,HamadaY.,Shioiri T.,Synthesis,1980,1007-100；Davis R.,Unieh K.G.,.J.Org.Chem.,1981,46,2985-2987.Moharnrnad N.S.R.,Somayeh B.,Moharnnnad A.,Tetralledron Lett.,2007,48,6779-6784；Zaragoza F.,J.Org.Chem.,2002,67,4963-4964；Chen G.,Wang Z.,Wu J.,Ding K.,Org.Lett.2008,10,4573-4576；Naoshi M.,Hideo T.,Synlett,2005,9,1456-145；Shinpei I.,Hideo T.Synlett,2007,3,407-410；MeAllister G.D.,Wilfred C.D.,Synlett,2002,8,1291-1292】
针对上述方法的不足，开发以廉价易得的芳基甲醇为底物，使用低毒的氰基化试剂，操作简单,适用范围广的合成新途径,具有一定的工业应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是开发一种在氧气氛围下，使用铜试剂，以芳香甲醇和有机氰化试剂为原料，乙腈与有机溶剂为混合溶剂，高转化率和高产率地合成芳香腈类化合物的方法。
本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
两种结构式为的芳香腈类化合物的制备方法，包含以下步骤：
取芳香甲醇类化合物、有机氰化试剂、铜试剂、混合溶剂置于反应容器中，混合；在氧气氛围下，于反应温度为120～140℃下，持续搅拌反应20～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
所述结构式I中，R¹是H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基。
所述结构式Ⅱ中，R²是萘基、蒽基。
上述合成方法中，所述的铜试剂是氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜中的至少一种。
上述合成方法中，所述的有机氰化试剂是苯乙腈、三甲基乙腈、乙腈、戊腈、三甲基氰硅烷的至少一种。
上述合成方法中，所述芳香甲醇类化合物选自苯甲醇、对氟苯甲醇、对氯苯甲醇、对溴苯甲醇、邻氯苯甲醇、对甲基苯甲醇、邻甲基苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、对硝基苯甲醇、对三氟甲基苯甲醇、1-萘甲醇、2-萘甲醇、9-蒽甲醇。
上述合成方法中，所述反应过程中所用混合溶剂选自乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的至少一种。反应底物芳香甲醇和有机氰化试剂溶于混合溶剂。
上述合成方法中，所述混合溶剂中至少是乙腈，乙腈既可做溶剂，又可做有机氰化试剂。
上述合成方法中，所述混合溶剂中乙腈与有机溶剂的体积比为[1:1]～[4:1]。
上述合成方法中，所述铜试剂与芳香甲醇类化合物之间的摩尔比为[2:1]～[1:1]。应温度为120～140℃，反应时间为20～30h。
上述合成方法中，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷。
根据实验结果，本发明所提供了一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法。该方法具有铜试剂和原料廉价易得、所用氰基化试剂低毒、所得目标产物易分离、产率较高、反应操作简单、绿色安全可靠等特点。该方法解决了其他合成方法中所存在的使用有毒金属氰基化试剂，操作复杂、贵重催化剂掺入致使不能扩大实验等问题。
【附图简要说明】
图1为芳香甲醇转化为芳香腈类化合物的反应式。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要 说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
如图1所示，本发明提供的芳香甲醇转化为芳香腈类化合物的合成步骤为：将芳香甲醇类化合物、铜试剂(摩尔比100～200％基于芳香甲醇)、乙腈和有机溶剂组成的混合溶剂(体积比为[1:1]～[4:1])置于反应容器中，混合；在氧气氛围下，于反应温度为120～140℃下，持续搅拌反应20～30小时，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得芳香腈类化合物。合成例1
苯甲腈的合成 
在反应器中加入0.2mmol苯甲醇、0.30mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率78％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65-7.58(m,3H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ132.7,132.1,129.0,118.8,112.3。
合成例2
4-氟苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对氟苯甲醇、0.33mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率74％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.71-7.66(m,2H),7.21-7.15(m,2H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.0(d,J_C-F＝256.7Hz),134.7(d,J_C-F＝9.3Hz),118.0,116.8(d,J_C-F＝22.7Hz),108.6(d,J_C-F＝3.7Hz).
合成例3
4-氯苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对氯苯甲醇、0.34mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率76％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ139.5,133.3,129.7,117.9,110.7. 
合成例4
4-溴苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对溴苯甲醇、0.30mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[6:4])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ133.4,132.6,128.0,118.1,111.2. 
合成例5
2-氯苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol邻氯苯甲醇、0.32mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[7:3])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率78％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.68(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.40-7.36(m,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ136.9,133.9, 133.8,130.0,127.1,115.9,113.4.
合成例6
4-甲基苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对甲基苯甲醇、0.28mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率78％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.7,132.0,129.8,119.1,109.3,21.8. 
合成例7
2-甲基苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol邻甲基苯甲醇、0.35mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),2.56(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.9,132.6,132.5,130.2,126.2,118.1,112.7,20.4. 
合成例8
4-甲氧基苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对甲氧基苯甲醇、0.31mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲 烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率86％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.8,133.9,119.2,114.7,103.9,55.5. 
合成例9
4-硝基苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对硝基苯甲醇、0.38mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到140℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率50％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ133.5,130.5,124.3,118.3,116.8. 
合成例10
4-三氟甲基苯甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol对三氟甲基苯甲醇、0.34mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率54％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ134.6(d,J_C-F＝33.3Hz),132.7,1262(q,J_C-F＝3.7Hz),123.0(d,J_C-F＝272.9Hz),117.4,116.0.
合成例11
1-萘甲腈的合成 
在反应器中加入0.2mmol 1-萘甲醇、0.3mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[6:4])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌 24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率75％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.4,5.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ133.3,132.9,132.6,132.31,128.6,128.6,127.5,125.1,124.9,117.8,110.1. 
合成例12
2-萘甲腈的合成 
在反应器中加入0.2mmol 2-萘甲醇、0.35mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气下加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.21(s,1H),7.89(t,J＝8.4Hz,3H),7.66-1.58(m,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ134.6,134.1,132.16,129.1,128.9,128.3,127.9,127.6,126.3,119.2,109.3. 
合成例13
蒽-9-甲腈的合成
在反应器中加入0.2mmol 9-蒽甲醇、0.34mmol氯化亚铜，1.0mL乙腈和DMAc组成的混合溶剂(体积比为[2:1])。在氧气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率54％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.67(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.74-7.69(m,2H),7.60-7.57(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ133.3,132.8,130.6,129.0,128.9,126.4,125.3,117.3,105.4。