盐酸苄丝肼的制备方法.pdf

本发明提供了一步法快速制备盐酸苄丝肼的方法，包括在选自水、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚的反应溶剂中，在氢气和催化剂的存在下，使丝氨酰肼盐酸盐与2,3,4-三羟基苯甲醛进行反应，得到盐酸苄丝肼。本发明的方法的工艺操作简单，且能提升产品收率及色泽，可以获得更佳的经济效益。

1.  一种制备盐酸苄丝肼的方法，其特征在于，所述的方法包括
在选自水、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚的反应溶剂中，在氢气和催化剂的存在下，使下式化合物A1：

与下式化合物A2进行反应，

得到下式化合物A3：


2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为雷尼镍或Pd/C。

3.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂是Pd/C，其中Pd的含量为1－10重量。

4.  如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为反应起始物的5-30重量％。

5.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应溶剂是异丙醇。

6.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物A1和化合物A2之和与反应溶剂的质量比为1:5－1:25。

7.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物A2的当量为0.5～2.0当量。

8.  如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物A2的当量为1.1当量。

9.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度范围为25-70 ℃。

10.  如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度范围为35-45℃。

盐酸苄丝肼的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及新颖的盐酸苄丝肼的制备方法。
背景技术
盐酸苄丝肼是一种影响多巴胺神经系统的抗震颤麻痹药，结构式为：

它是白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，不溶于乙醇或丙酮。熔点146-148℃。
现有技术中合成苄丝肼一般先制备形成苄丝腙作为中间体，再将苄丝腙在甲醇中氢化来制备得到苄丝肼。
谭卫宁等，“水合肼的衍生物及其应用”，《湖南化工》1996年(第26卷)第4期介绍了如下的苄丝肼的合成方法：

CN 103951587A涉及盐酸苄丝肼的中间体(盐酸苄丝腙)的制备方法，包括如下步骤：(a)以DL-丝氨酸和二氯亚砜为初始原料，反应生成丝氨酸甲酯的盐酸盐，然后将反应液直接浓缩至干，得到丝氨酸甲酯，甲醇溶解后用于步骤(b)反应；(b)将步骤(a)中得到的丝氨酸甲酯添加到水合肼中，反应结束后加入醇类，调pH结晶得到丝氨酸酰肼；(c)以步骤(b)得到的丝氨酸酰肼以及2,3,4-三羟基苯甲醛在甲醇体系反应，即得到盐酸苄丝腙。
上述的现行工艺存在许多不足之处：(1)使用属于二类溶剂的甲醇作为反应溶剂，原料药生产要求检测溶剂残留量；(2)甲醇中含水量大，影响最终 产品纯度与色泽，对脱水工艺要求较高；(3)需要分离中间产物苄丝腙，苄丝腙对热、湿不稳定，会影响最终产物的纯度和色泽。
因此，所属技术领域需要寻求一步的快速制备方法，既简化工艺操作，又能提升产品收率及色泽，以期获得更佳的经济效益。
发明内容
本发明旨在提供盐酸苄丝肼的一步快速制备方法，其具有工艺操作简单，产品收率提高的优点。
本发明的反应方程式如下所示：

具体来说，在选自水、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚的反应溶剂中，在氢气和催化剂的存在下，使化合物A1与化合物A2进行反应，得到化合物A3。
所述的催化剂为雷尼镍或Pd/C；优选的催化剂是Pd/C，其中Pd的含量为1－10重量％，最好是5重量％。所述催化剂的用量为反应起始物的5-30重量％。
优选的是，使用2.5％Pd/C催化剂再辅以分子筛。
在一个实施方案中，所述的反应溶剂是异丙醇。
在另一个实施方案中，所用的反应起始物与反应溶剂的质量比为1:5－1:25。优选的是，所述化合物A2的当量为0.5～2.0当量。最好是，化合物A2的当量为1.1当量。
在再一个实施方案中，所述反应的反应温度范围为25-70℃，优选的是35-45℃。
本发明的制备方法反应快速简便，同时提升了生产效率，提高了盐酸苄丝肼的收率、纯度与色泽。
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的描述，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；未指明的百分比为重量百分比；所有压力值和范围是指绝对压力；下列实施例中，除氢化反应外，其它操作步骤均在惰性气体氛围下操作能得到最佳 的效果。
具体实施方式
对比实施例1
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入甲醇(50mL)中，加热至60℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于甲醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率81％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于93％。
在该对比实施例中，甲醇作为溶剂，其产率中等，纯度低于企业标准。
实施例1
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至60℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率89％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于95％。
该实施例使用异丙醇作为溶剂，其毒性小，且产品的收率和纯度都有所提供。
实施例2
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入乙二醇二甲醚(50mL)中，加热至60℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于乙二醇二甲醚(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙 醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率83％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于92％。
该实施例使用乙二醇二甲醚作溶剂，其溶剂毒性小，溶剂回收率高，产品的产率也比使用甲醇作溶剂得到的产品产率稍高。
实施例3
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至50℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H2，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率92％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于97％。
该实施例中，将反应温度调降到50℃，产品的收率和纯度有所提高。
实施例4
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5g，32毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率95％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于98％。
该实施例中，将反应温度调降到40℃，产品的收率和纯度有进一步的提高。
实施例5
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(6g，38毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)， 滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率96％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于95％。
该实施例中，原料投料比为1:1.2，优点：产品的产率有所提高；缺点：产品的纯度有所降低。
实施例6
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5.5g，35毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率96％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于98％。
该实施例中，原料投料比为1:1.1，产品的产率有所提高，产品的纯度能维持不变。
实施例7
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(100mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5.5g，35毫摩尔)溶于异丙醇(100mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率93％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于98％。
该实施例中增加了溶剂的用量，产品的纯度有所提高，但产品的收率有所下降。
实施例8
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，2.5％Pd/C(2.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5.5g，35毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率94％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于98％。
该实施例使用了2.5％Pd/C来降低成本，产品的收率略有下降。
实施例9
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，雷尼镍(4.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5.5g，35毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率93％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于97％。
该实施例采用雷尼镍作为催化剂，降低了成本，但产品的收率有所下降。
实施例10
将丝氨酰肼盐酸盐(5g，32毫摩尔)，2.5％Pd/C(3.0g)，分子筛(1.0g)加入异丙醇(50mL)中，加热至40℃。抽真空直至压力小于0.6mPa，通入氮气置换两次后，再通入H₂，再置换两次。将2,3,4-三羟基苯甲醛(5.5g，35毫摩尔)溶于异丙醇(50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5℃以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并用乙醇(10mL×3)洗涤，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率95％。产物的HPLC检测结果如下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水(1:20:1000)，检测波长为220nm，保留时间为7.2分钟，纯度大于98％。
该实施例中加入了分子筛来辅佐2.5％Pd/C，可以降低成本并提高产品的纯度。
本发明的方法由于具有快速、一步的特征而具备了很高的产业利用价值。另外，用本发明的特定方法，包括选择特定的反应温度、特定的反应起始物投料比等可提高产品的纯度和产率，在使用2.5％Pd/C催化剂时加入分子筛可降低生产成本。