含有邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物的固体分散体 的药物组合物 本发明涉及药物组合物，特别是口服药物组合物，其含有邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物，优选HP-55或HP-55S，与具有pH敏感性溶解度的药物的固体分散体，。
当口服给药时可以影响药物的吸收作用的一个常见因素是药物在穿过胃肠(GI)道过程中经历的pH变化。通常，当口服给药时可以在任何下列位点吸收；颊线，胃，十二指肠，回肠和结肠。在各吸收位点处pH可能存在差异并且pH从胃(pH13.5)至小肠(pH4-8)明显不同。药物的溶解度可以随着pH而改变，出现药物在穿过GI道时从溶液中分离出来的可能性。当药物溶解并在吸收位点所确立的pH环境中该溶解度降低时就出现特有的困难。由此可在剂量与不同患者之间产生低且易变的吸收作用。
许多药物组合物在给药后于小肠(十二指肠，回肠，或结肠)内吸收并在该吸收位点所确定的pH条件中具有明显低于在胃中的溶解度。对于这样的化合物，应当适宜地改善口服生物利用度和/或吸收的变异性。
此类化合物包括下列：1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(此后称作化合物1)；1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(此后称作化合物2)；1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪(此后称作化合物3)；酮康唑(咪唑类抗真菌药物)；桂利嗪(抗组胺药)；依诺沙星(喹诺酮抗生素)；头孢泊肟(口服cephem抗生素)；安定；潘生丁(具有抗血栓形成活性的血管舒张药)；别嘌呤醇(抗痛风药物)；阿米洛利盐酸盐(温和的利尿剂)；利血平(抗高血压药)。化合物1、2和3是凝血因子Xa抑制剂并公开在WO9957113的实施例3和6中。一些其它化合物在WCharman等的综述文章中进行讨论(Physiochemical andphysiological mechanisms for the effects of food on drugabsorption：the role of lipids and pH，Journal ofPharmaceutical Sciences，March 1997，Vol 86，No 3,269282)。
譬如，我们发现药物1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物1)可以溶解于胃的酸性pH中，但在该区域无法吸收，而在是其主要吸收位点的十二指肠、回肠和结肠中却具有低的溶解度。
在不抑制或很小程度抑制凝血酶的浓度下化合物1具有凝血因子Xa抑制活性，该酶是凝血酶促级联的一员。
化合物1在多种其中需要抗凝血治疗的医学疾病的治疗或预防中具备活性，例如在血栓形成病症(如冠状动脉和脑血管疾病)地治疗或预防中。此类医学疾病的其它实例包括多种心血管和脑血管病症，例如心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的小肠、静脉或动脉血栓形成、凝血综合征、血管损伤(包括血管成形术和冠状动脉搭桥术后继发的再闭塞和再狭窄，血管手术技术的应用后或普通外科手术入髋关节置换术后继发的血栓形成，人工心脏阀的引入或血液的再循环)、脑梗塞、脑血栓形成、中风、脑栓塞、局部缺血和心绞痛(包括不稳定型心绞痛)。
化合物1的标准片剂剂型由于上述原因无法令人满意且已经造成不良的口服生物利用度，并且最重要的是导致吸收作用的高度变异性。变异性与任何影响凝固级联的药物极其相关，因为凝固级联的完全阻断是不期望的副作用，所以需加小心。另一方面，与所述化合物的低水平接触也无法带来任何治疗效果。因此，需要良好的口服生物利用度，特别是低变异性。
我们发现一种提供药物的口服剂型的有效方法，所述药物的主要吸收位点是小肠，小肠包括下列之一；十二指肠、回肠或结肠，但药物在上述吸收位点所确立的pH条件中具有明显低于在胃内的溶解度，该方法通过将该药物与邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物(例如HP50
TM、HP-55
TM或HP-553
TM，购自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或指定经销商)配制为固体分散体。
在Chem.Pharm.Bull 44(3)568-571(1996)中公开了一种HP-55与难溶于水的药物的固体分散体。
所以，我们提出一种药物组合物作为本发明的一个特征，该组合物含有与邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物成为固体分散体的化合物(药物)或其盐，所述化合物或其盐在给药之后于小肠内吸收且在其中该化合物或盐在上述吸收位点所确立的pH条件中具有明显低于在胃中的溶解度。邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物优选HP-50、HP-55或HP-55S，或这些聚合物中任意两种的混合物，或这些聚合物的全部三种的混合物。更优选该聚合物是HP-55或HP-55S或其混合物；首选聚合物是HP-55S。
本发明的另一特征是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物通过使该聚合物与所述化合物或其盐之间小肠固体分散体在改善化合物或其盐的口服生物利用度和/或吸收变异性中的应用，所述的化合物或其盐在给药后于小肠内吸收且其中所述的化合物或盐在上述吸收位点所确定的pH条件下具有明显低于在胃中的溶解度。邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物优选HP-50、HP-55或HP-55S，或这些聚合物中任意两种的混合物，或这些聚合物的所有三种的混合物。更优选所述聚合物是HP-55或HP-55S或其混合物；首选该聚合物是HP-55S。
所属领域专业读者懂得术语″邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物″的使用是指划分为一组共享相同基本结构特征的聚合物并且包括下面称谓的聚合物：
邻苯二甲酸羟甲基纤维素(hypromellose phthalate)，
甲基羟丙基纤维素pthalas，
1，2-苯二甲酸氢2-羟丙基甲基纤维素(cellulose，hydrogen1，2-benzenedicarboxylate，2-hydroxypropyl methyl)，
以及商购聚合物HP-55、HP-55S和HP-50。
优选邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物具有20kDa-200kDa之间的分子量(Mw)，更优选在80kDa-140kDa间。
HP-50、HP-55和HP-55S是文献中公知的聚合物并广泛用作口服制剂的肠溶包衣。HP-55具有84kDa的分子量(Mw)。HP-55S具有132kDa的分子量(Mw)。HP-50具有78kDa的分子量(Mw)。
使用术语″在该吸收位点所确立的pH条件中具有明显低于在胃内的溶解度″，我们是指该化合物的溶解度在胃中所确立的pH条件(pH1-2)中比在小肠所确立的pH条件(pH6-9)中至少更加易溶10倍(10x)，优选20x、30x、40x、50x和X100。具有这样溶解度的化合物包括1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物1)；1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物2)；1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪(化合物3)；酮康唑；桂利嗪；依诺沙星；头孢泊肟；安定；潘生丁；别嘌呤醇；阿米洛利盐酸盐；利血平。
我们发现该制剂为所述化合物在胃的酸性环境中提供有效的保护作用，使大多数的此类化合物不溶解。在胃中保护所述化合物可以提高化学和/或物理温度下；例如，可以阻止改变。当制剂随后到达吸收位点时就会释放所述化合物，常常是在改进了的最大过饱和浓度下。例如，当化合物1的制剂到达吸收的位点时它释放并能够使化合物1的最大过饱和浓度提高4-6倍。
化合物与聚合物的优选比例是1∶10-1∶0.75；优选1∶5-1∶1。
优选的化合物是凝血因子Xa抑制剂，包括1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物1)，1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物2)和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪(化合物3)。
该组合物可以含有0.5mg-1g的化合物。附加赋形剂可以包括在组合物中。
本发明的另一特征是口服药物组合物，其含有与邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物和一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂成为固体分散体的化合物或其盐，所述化合物或其盐在给药之后于小肠内吸收且在其中盖化合物或盐在上述吸收位点所确立的pH条件中具有明显低于在胃中的溶解度。邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物优选是HP-50、HP-55或HP-55S，或这些聚合物中任意两种的混合物，或所有这三种聚合物的混合物。更优选该聚合物是HP-55或HP-55S或它们的混合物；首选该聚合物是HP-55S。
适当的填充剂包括，例如，乳糖、糖、淀粉类、改性淀粉类、甘露糖醇、山梨糖醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素，纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。
适当的粘合剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉类、改性淀粉类、糖、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜耳胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚吡咯烷酮(copolyvidone)、明胶和藻酸钠。
适当的崩解剂包括，例如，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
适当的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、carnuba蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇类和硬脂基富马酸钠。
可以加入的附加常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘剂或助流剂。
其它适当的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和可以使用的附加赋形剂公开在：Handbook of Pharmaceutical Excipients，3
rdEdition，American Pharmaceutical Association；The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，3rd Edition，Lachman，Leon，1986；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Volume1，2
ndEdition，Lieberman，Hebert A.等.1989；Modern Pharmaceutics，3
rd Edition Banker，Gilbert and Rhodes，Christopher T，1995和Remington′s Pharmaceutical Sciences，20
th Edition，2000中。
通常，所述化合物的含量在该组合物重量的1-80％内，并且优选1-50％(优选2-15％2-20％)的范围内。
通常，一种或多种填充剂应以1-70％(重量)的量存在。
通常，一种或多种粘合剂应以2-40％(重量)的量存在。
通常，一种或多种崩解剂应以1-10％，和尤其是4-6％(重量)的量存在。
应理解特定赋形剂可能同时起粘合剂和填充剂的作用，或者起粘合剂、填充剂和崩解剂的作用。通常填充剂、粘合剂和崩解剂的合并量占该组合物重量的1-90％(重量)。
通常，一种或多种润滑剂应以0.5-3％，和尤其1-2％(重量)的量存在。
用于制备固体分散体的方法在该技术领域中是公知的，并且易变包括将化合物和聚合物溶解在常规溶剂并蒸发溶剂的步骤。蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和薄膜蒸发。可以采用其它技术例如溶剂控制的沉淀、pH控制的沉淀、超临界流体技术和热熔挤出。为了协助加工，熔化物可以于任何必要的附加赋形剂例如增塑剂一起挤出，包括当超临界流体。
当涉及固体分散体时我们不排除所述化合物的比例可以溶解在所使用的聚合物中的可能性，如果存在，精确的比例应取决于所选择的化合物和聚合物的物理性质。
优选在所述制剂中100％的化合物为无定形形式。化合物(药物)是否是以无定形形式存在可以通过常规热分析来测定。我们发现当制备了化合物1的固体分散体时，由此使一些化合物1是以无定形形式存在，它提供了化合物1的稳定性和溶解速率。优选在所述制剂中100％的化合物1为稳定性形式。
本发明通过下列非限定实施例举例说明。
实施例1
固体分散体的制备
1∶5的配比，
将0.5g的药物(化合物1，盐酸盐)和2.5g的聚合物(HP-55S)直接称量到250ml圆底烧瓶中并溶解在63ml的甲醇/二氯甲烷(50∶50)中。在旋转蒸发器上除去溶剂。将制剂置于真空烤箱内并在高真空下40℃干燥24小时。
从烧瓶回收制剂并用Fritsch磨干磨。
该制剂随后进一步在高真空下40℃干燥24小时。
对于其它配备重量和体积按照上述制剂的比例。
化合物1和抗真菌药的溶解度数据的比较
溶解度 抗真菌药 化合物1
水 1.2ug/ml ＜5ug/ml
pH1.2 3.6ug/ml 250ug/ml
pH6.8 1.2ug/ml 2ug/ml
抗真菌药物是指(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哒嗪-3-基硫代]丁-2-醇(MFB-1041)，其于HP-55的固体分散体由Kai T.等公开在Chem.Pharm.Bull.44(3)568-571(1996)中。
固体分散体的体位溶解作用
pH移动溶解法
将制剂称量到明胶胶囊(等于25mg药物)中并在37℃下于500ml0.1N HCl中溶解1小时(桨速100rpm)。在55分钟时取5ml样本并更换介质。1小时后将10或15ml的2.5M KH
2PO
4/16.72％(w/v)NaOH溶液加入到该HCl中使pH移动到6.5或7.4，这取决于固体分散体的制备中所使用的聚合物的pH敏感性。随后用塑料注射器在5、15、30、45和60分钟时取5ml样本且在每个取样时间点更换介质：室温下将各样本离心(14,000rpm)15分钟且随后通过HPLC利用下列条件进行分析：
洗脱剂：40％ACN/60％水/0.2％TFA
柱：25cm HIRPB 4.6mm内径(i.d.).(带有保护)
检测波长：236nm
流量：1.5ml/分钟
温度：常温
注射体积：80μI
保留时间：约6分钟
pH6.5溶解法
将制剂称量到明胶胶囊(等于25mg药物)中并在37℃下于含有500ml 0.1N HCl和10ml 2.5M KH
2PO
4/16.72％(w/v)NaOH溶液的介质中溶解1小时(桨速100rpm)。用塑料注射器在5、10、20、30、45和60分钟时取5ml样本且在每个取样时间点更换介质：室温下将各样本离心(14,000rpm)15分钟且随后通过HPLC利用与pH移动法相同的条件进行分析。
图1表示对固体分散体进行的体外pH移动溶解试验的结果，该固体分散体由重量比为1∶3、1∶5和1∶10的化合物1：HP-55S制成。包括化合物1的常规混悬液用于比较。证明所有固体分散体制剂显著改进了混悬液中的药物。随着制剂中聚合物的存在量减小观察到过饱和水平降低(释放％)。
图2表示对由其它聚合物制备的不同固体分散体进行的体外pH移动溶解试验的结果。该图证实HP55S聚合物是最佳的固体分散体基质材料，因为该聚合物达到最高水平的过饱和。用PVP制成的固体分散体没有为化合物1的常规混悬液带来任何优点。与常规混悬液相似地，在移动到较高pH时，PVP制剂不能维持过饱和睡眠。
图3表示对用PVP和HP-55S制成的固体分散体进行的pH6.5溶解试验的结果。该图证实，完全没有预先暴露在酸性介质下，PVP无法给化合物1的常规混悬液的溶解作用带来真正的增高。
实施例2
固体分散体的制备
1∶5的配比
0.5g的药物(化合物2，甲磺酸盐)和2.5g的聚合物(HP-55S)直接称量到250ml圆底烧瓶中并溶解在63ml的甲醇/二氯甲烷(50∶50)中。在旋转蒸发器上除去溶剂。将制剂置于真空烘箱内并在高真空下40℃干燥24小时。
从烧瓶回收制剂并用Fritsch磨干磨。
该制剂随后进一步在高真空下40℃干燥24小时。
对于其它配比重量和体积按照上述制剂的比例。
化合物2的溶解度数据
溶剂溶解度(mg/ml)pH
水0.30112.6
0.9％盐水0.2272.5
0.1M氢氧化钠NR*12.7
0.1M盐酸0.5851.4
pH3柠檬酸缓冲液0.1932.9
pH5柠檬酸盐缓冲液0.0035.0
pH7磷酸盐缓冲液＜0.0027.1
上表中注：
1：对pH非常每个，检测限为0.0021mg/ml；
NR*＝没有结果，样本表现出降解的迹象。
固体分散体的体外溶解作用
pH移动溶解法
将制剂称量到硬明胶胶囊(等于25mg药物)并在37℃下在500ml0.1N HCl溶解1小时(桨速100rpm)。在55分钟时取5ml样本并更换介质。1小时后将10或15ml的2.5M KH
2PO
4/16.72％(w/v)NaOH溶液加入到该HCl中使pH移动到6.5或7.4，这取决于固体分散体的制备中所使用的聚合物的pH敏感性。用塑料注射器在5、15、30、45和60分钟时取5ml样本且在每个取样时间点更换介质：室温下将各样本离心(14,000rpm)15分钟且随后通过HPLC利用下列条件进行分析：
洗脱剂：50％CAN/50％水0.2％TFA
柱：25cm×4.6mm id HIRPB(带有护具)
检测波长：224nm
流量：1.0ml/分钟
温度：常温
注射体积：80μl
保留时间：约3.7分钟
pH6.5溶解法
将制剂称量到明胶胶囊(等于25mg药物)中并在37℃下于含有500ml 0.1N HCl和10ml 2.5M KH
2PO
4/16.72％(w/v)NaOH溶液的介质中溶解1小时(桨速100rpm)。用塑料注射器在5、10、20、30、45和60分钟时取5ml样本且在每个取样时间点更换介质：室温下将各样本离心(14,000rpm)15分钟且随后通过HPLC利用与pH移动法相同的条件进行分析。
图4表示对固体分散体进行的体外pH移动溶解试验的结果，该固体分散体由重量比为1∶3和1∶5的化合物2：HP-55S制成。包括化合物2的常规混悬液用于比较。证明所有固体分散体制剂显著改进了混悬液中的药物。观察到过饱和水平没有随制剂中聚合物的存在量减小而全面降低(释放％)。