治疗心律失常的滴丸及其制备方法.pdf

治疗心律失常的滴丸及其制备方法，它涉及一种治疗心律失常的药及其制备工艺。本发明由苦参总碱和聚乙二醇6000组成，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)，它是这样制备的：a、苦参粉碎成粗粉；b、用盐酸对苦参粗粉进行渗漉；c、用碱调节渗漉液pH值；d、滤液通过H+型阳离子交换树脂，用氨水洗脱阳离子交换树脂；e、用酸调节洗脱液的pH值；f、滤液通过OH－型阴离子交换树脂，流出液浓缩至干得到苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入贮料斗中，加热熔融；h、加入苦参总碱，搅拌使其熔化均匀；i、恒温，将二者的混合物滴入液体石蜡中，收集滴丸，得到最终产品。本发明具有稳定性好、溶解性能好、吸收快、起效快的作用。

1、  治疗心律失常的滴丸，其特征在于它由苦参总碱和聚乙二醇6000组成，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)。

2、  根据权利要求1所述的治疗心律失常的滴丸，其特征在于苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1。

3、  根据权利要求1所述的治疗心律失常的滴丸，其特征在于苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶2。

4、  根据权利要求1所述的治疗心律失常的滴丸，其特征在于苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1.5。

5、  治疗心律失常的滴丸的制备方法，其特征在于它按照下述步骤进行：a、将去除泥土、砂石及其它杂质的苦参粉碎成粗粉；b、用浓度为0.1～0.3％的盐酸对苦参粗粉进行渗漉，收集渗漉液；c、用碱调节渗漉液的pH值为6～8，过滤；d、将滤液通过H⁺型阳离子交换树脂，用浓度为3～10％的氨水洗脱阳树脂，收集洗脱液；e、用酸调节洗脱液的pH值为酸性，过滤；f、滤液通过OH^-型阴离子交换树脂，收集流出液浓缩至干，得到黄色或黄棕色固态苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入滴丸机的贮料斗中，加热熔融；h、再将苦参总碱加入到熔融状态的聚乙二醇6000中，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)，搅拌使其熔化均匀；i、恒温至95～100℃，将二者的混合物滴入10～20℃的液体石蜡中，收集滴丸，除去表面冷却剂得到最终产品。

6、  根据权利要求5所述的治疗心律失常的滴丸的制备方法，其特征在于所述H⁺型阳离子交换树脂为H⁺型732树脂或H⁺型110树脂。

7、  根据权利要求5所述的治疗心律失常的滴丸的制备方法，其特征在于所述OH^-型阴离子交换树脂为OH^-型717树脂或OH^-型330树脂。

8、  根据权利要求5所述的治疗心律失常的滴丸的制备方法，其特征在于它按照下述步骤进行：a、将去除泥土、砂石及其它杂质的苦参粉碎成粗粉；b、用浓度为0.2％的盐酸对苦参粗粉在常温常压下进行渗漉，渗漉至无生物碱反应，用碘化铋钾试液检测至不出现棕红色沉淀为止，收集渗漉液；c、用氨水调节渗漉液的pH值为7，过滤；d、将滤液通过H⁺型110树脂，用浓度为5％的氨水洗脱H⁺型110树脂，收集洗脱液；e、用盐酸调节洗脱液的pH值为2，过滤；f、滤液通过OH^-型330树脂，收集流出液浓缩至干，得到黄色或黄棕色固态苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入滴丸机的贮料斗中，加热熔融；h、再将苦参总碱加入到熔融状态的聚乙二醇6000中，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1，搅拌使其熔化均匀；i、恒温至98℃，将二者的混合物滴入15℃的液体石蜡中，收集滴丸，除去表面冷却剂得到最终产品，即浅黄色心律宁滴丸。

治疗心律失常的滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心律失常的药及其制备工艺。
背景技术：
目前用于治疗心律失常的中药心律宁片(苦参总碱片)存在易裂片、软心、透油等制剂不稳定、崩解时间长、生物利用差和成本高的缺点，而且片剂生产过程中粉尘飞扬，生产周期长。
发明内容：
本发明的目的是提供一种治疗心律失常的滴丸及其制备方法，它克服了现有心律宁片易裂片、软心、透油等制剂不稳定、崩解时间长和成本高地缺点，可实现生产过程无尘化。本发明的治疗心律失常的滴丸由苦参总碱和聚乙二醇6000组成，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)，它是这样制备的：a、将去除泥土、砂石及其它杂质的苦参粉碎成粗粉；b、用浓度为0.1～0.3％的盐酸对苦参粗粉进行渗漉，收集渗漉液；c、用碱调节渗漉液的pH值为6～8，过滤；d、将滤液通过H⁺型阳离子交换树脂，用浓度为3～10％的氨水洗脱阳树脂，收集洗脱液；e、用酸调节洗脱液的pH值为酸性，过滤；f、滤液通过OH^-型阴离子交换树脂，收集流出液浓缩至干，得到黄色或黄棕色固态苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入滴丸机的贮料斗中，加热熔融；h、再将苦参总碱加入到熔融状态的聚乙二醇6000中，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)，搅拌使其熔化均匀；i、恒温至95～100℃，将二者的混合物滴入10～20℃的液体石蜡中，收集滴丸，除去表面冷却剂得到最终产品。目前生产的苦参总碱在含量上、性状上都无法满足本发明心律宁滴丸制剂的需要，因此需要对苦参总碱提取工艺进行改进，杂质经过PH梯度沉淀及阴离子交换树脂的清除较为彻底，使苦参总碱含量提高，由现工艺的70％提高到80％以上，性状由现有工艺的棕褐色膏状物改变为黄色或棕黄色固体；工艺全过程不应用任何有机溶媒，全部采用水，无环境污染和有机溶剂残留，低能耗、成本低。本发明以上述改进后的苦参总碱为原料，以聚乙二醇6000为基质滴制而成，二者均有良好的水溶性，两者相溶性很好，能均匀混合，制剂均一性好，含量准确，服用后能迅速溶解(约5～7分钟)，而片剂崩解需30～60分钟，溶解吸收还需时间。本发明由片剂变成滴丸，克服了片剂易裂片、软心、透油等制剂不稳定的现象；克服了片剂生产过程中的粉尘飞物，实现生产过程无尘化；克服了片剂崩解时间长(30～60分钟)，本品只需5～7分钟全部崩解，稳定性好、溶解性能好、吸收快、起效快，适宜心律失常急用，对BaCl₂和乌头碱诱发大鼠心律失常有速效作用。
具体实施方式：
具体实施方式一：本实施方式的治疗心律失常的滴丸由苦参总碱和聚乙二醇6000组成，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)。
具体实施方式二：本实施方式中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1。
具体实施方式三：本实施方式中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶2。
具体实施方式四：本实施方式中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1.5。
具体实施方式五：本实施方式按照下述步骤进行：a、将去除泥土、砂石及其它杂质的苦参粉碎成粗粉；b、用浓度为0.1～0.3％的盐酸对苦参粗粉在常温常压下进行渗漉，收集渗漉液；c、用碱调节渗漉液的pH值为6～8，过滤；d、将滤液通过H⁺型阳离子交换树脂，用浓度为3～10％的氨水洗脱阳离子交换树脂，收集洗脱液；e、用酸调节洗脱液的pH值为酸性，过滤；f、滤液通过OH^-型阴离子交换树脂，收集流出液浓缩至干，得到黄色或黄棕色固态苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入滴丸机的贮料斗中，加热熔融；h、再将苦参总碱加入到熔融状态的聚乙二醇6000中，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶(1～2)，搅拌使其熔化均匀；i、恒温至95～100℃，将二者的混合物滴入10～20℃的液体石蜡中，收集滴丸，除去表面冷却剂得到最终产品。所述H⁺型阳离子交换树脂为H⁺型732树脂或H⁺型110树脂；OH-型阴离子交换树脂为OH^-型717树脂或OH^-型330树脂。
具体实施方式六：本实施方式按照下述步骤进行：a、将去除泥土、砂石及其它杂质的苦参粉碎成粗粉；b、用浓度为0.2％的盐酸对苦参粗粉在常温常压下进行渗漉，渗漉至无生物碱反应，用碘化铋钾试液检测至不出现棕红色沉淀为止，收集渗漉液；c、用氨水调节渗漉液的pH值为7，过滤；d、将滤液通过H⁺型110树脂，用浓度为5％的氨水洗脱H⁺型110树脂，收集洗脱液；e、用盐酸调节洗脱液的pH值为2，过滤；f、滤液通过OH^-型330树脂，收集流出液浓缩至干，得到黄色或黄棕色固态苦参总碱；g、将聚乙二醇6000加入滴丸机的贮料斗中，加热熔融；h、再将苦参总碱加入到熔融状态的聚乙二醇6000中，其中苦参总碱和聚乙二醇6000的重量比为1∶1，搅拌使其熔化均匀；i、恒温至98℃，将二者的混合物滴入15℃的液体石蜡中，收集滴丸，除去表面冷却剂得到最终产品，即浅黄色心律宁滴丸。
药效学试验：
心律宁滴丸对乌头碱诱发大鼠心律失常有治疗作用，不但优于片剂型的治疗作用，而且与静脉给药的治疗作用在起效作用时间上接近，治疗作用相当，见表1。
表1
药物           剂量           给药        心律失常出现时间      心律失常持续时间
               (mg·kg^-1)     途径        (min)                 (min)
生理盐水组     2.5ml          十二指肠    3.46±1.22            95.62±20.25^△△△□
聚乙二醇组     150            十二指肠    3.63±1.00            91.18±15.96^{*△△△□}
奎尼丁组       20             十二指肠    2.67±0.91            38.85±17.32^***□□□
心律宁片组     75             十二指肠    3.34±1.08            78.50±18.49^*△△△
心律宁滴丸组   75             十二指肠    3.61±1.29            50.81±10.14^{***△□□□}
心律宁滴丸组   50             十二指肠    3.41±0.67            56.06±12.33^{***△△△□}
心律宁滴丸组   25             十二指肠    3.74±1.15            72.5±16.48^{*△△△△□}
苦参总碱       50             静脉        3.80±1.65            47.88±20.72^{***△□□□}
T检验：与生理盐水组比：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01
       与阳性药组比：  ^△P＞0.05，^△△P＜0.05，^△△△P＜0.01
       与片剂组比：    ^□P＞0.05，^□□P＜0.05，^□□□P＜0.01(以下同)
心律宁滴丸对BaCl₂诱发大鼠心律失常的速效作用也十分明显。按常规灌胃给药后1小时，再造心律失常模型才有作用。本次实验观察灌胃给药后15分钟，对BaCl₂诱发的心律失常亦有速效作用，而心律宁片无速效作用，见表2。
表2
药物          剂量           心律失常出现时间       心律失常持续时间
              (mg·kg^-1)     (s)                    (min)
生理盐水组    10ml           3.3±1.8               121.20±24.60^△△△
聚乙二醇组    150            2.6±1.7               128.77±31.28^*△△△
奎尼丁组      20             4.9±2.4               60.52±24.21^***
心律宁片组    75             4.3±2.4               119.32±24.91^*△△△
心律宁滴丸组  75             5.9±3.9               84.76±43.29^{**△△□□}
心律宁滴丸组  50             3.4±2.1               89.91±26.88^{**△△□□}
心律宁滴丸组  25             2.8±1.8               100.86±24.63^{*△△△□}
本发明采用四种实验动物模型观察心律宁滴丸实验性心律失常的作用，并与心律宁片做对比实验。结果表明：灌胃给药对BaCl₂诱发大鼠心律失常有预防作用，较心律宁片心律失常持续时间缩短10分钟，对乌头碱诱发大鼠心律失常有预防作用，优于心律宁片，与胺碘酮相似(P＞0.05)；对哇巴因诱发豚鼠心律失常有对抗作用，优于心律宁片(P＜0.01)，与心得安作用相当(P＞0.05)；明显降低大鼠冠脉结扎复灌造成1分钟内的室颤发生率和10分钟死亡率。常规灌胃给药1小时后，对再造心律失常模型才有作用，本实验观察灌胃给药15分钟后，对BaCl₂诱发的心律失常有速效作用，与奎尼丁相似(P＞0.05)，而心律宁片无速效作用；十二指肠一次给药对乌头碱诱发心律失常有治疗作用，与奎尼丁相似(P＞0.05)，明显优于心律宁片(P＜0.01)，与静脉注射苦参总碱相似(P＞0.05)显示滴丸的速效作用。
毒理研究结果：
按综合法计算小鼠灌胃给药，本品的LD₅₀为893.3mg·kg^-1，95％可信限为963.8～827.9mg·kg^-1，而心律宁片的LD₅₀298.5mg·kg^-1，95％可信限为320.6～276.4mg·kg^-1，本品毒性较心律宁片降低三倍。