注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物和制法.pdf

本发明涉及注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物和制法。具体地说，在本发明的第一方面，涉及一种药物组合物，其中包含：更昔洛韦、氢氧化钠、以及任选的酸碱调节剂。在本发明的第二方面，涉及制备所述药物组合物的方法。本发明药物组合物可用于预防和治疗危及生命或视觉的受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人的优良抗病毒药物。本发明注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物具有良好的药学性质。

1.  一种药物组合物，其中包含：更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的酸碱调节剂。

2.  根据权利要求1的药物组合物，其中包含的物料以每250重量份的更昔洛韦计，氢氧化钠的量为25～50重量份，例如30-50重量份，例如35～45重量份；或者，氯化钠的量为5～25重量份，例如10～20重量份，例如10～20重量份；或者，还任选地包括枸橼酸钠；或者，枸橼酸钠的量为5～25重量份，例如10～20重量份，例如10～20重量份。

3.  根据权利要求1-2的药物组合物，其中包含：更昔洛韦250重量份、氢氧化钠25～50重量份、氯化钠5～25重量份、枸橼酸钠5～25重量份，以及任选的酸碱调节剂；或者，
其中包含：更昔洛韦250重量份、氢氧化钠30～50重量份、氯化钠10～20重量份、枸橼酸钠10～20重量份，以及任选的酸碱调节剂；或者，
其中包含：更昔洛韦250重量份、氢氧化钠35～45重量份、氯化钠10～20重量份、枸橼酸钠10～20重量份，以及任选的酸碱调节剂。

4.  根据权利要求1-3的药物组合物，其特征在于：
其加水溶解并稀释制成每1ml中含更昔洛韦12.5mg的溶液，该溶液的pH值为10.5～11.5；
其是冷冻干燥粉针剂；
其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水；
其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％；
其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％；
其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；例如，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液；和/或
其中包含更昔洛韦250重量份、氢氧化钠25～50重量份(例如30-50重量份，例如35～45重量份)、氯化钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、枸橼酸钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、和任选的酸碱调节剂。

5.  根据权利要求1-4的药物组合物，其特征在于：
其中酸碱调节剂的用量是，使得该药物组合物在加水溶解并稀释制成每1ml中含更昔洛韦12.5mg的溶液时，该溶液的pH值为10.5～11.5；
其是冷冻干燥粉针剂；
其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水；
其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％；
其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％；
其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液；和/或
其中包含更昔洛韦250重量份、氢氧化钠25～50重量份(例如30-50重量份，例如35～45重量份)、氯化钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、枸橼酸钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、和任选的酸碱调节剂。

6.  根据权利要求1-5的药物组合物，其特征在于：
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的更昔洛韦和氢氧化钠、氯化钠、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

7.  根据权利要求6的药物组合物，其中：
步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含更昔洛韦12.5mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在10.5～11.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在10.7～11.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为11.0；和/或
步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。

8.  根据权利要求1-7的药物组合物，其特征在于：
其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合；
其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒，例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒；
其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥25μm的微粒数小于600粒，例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒；
其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒(例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒)，并且≥25μm的微粒数小于600粒(例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒)；
其经历42℃温度5个月处理后与20℃温度5个月处理相比，微粒变化百分数(％)均小于200％，例如在50％～200％范围内，例如在75％～200％范围内，例如在80％～150％范围内；和/或
其经历42℃温度5个月处理后与0月时相比，鸟嘌呤增加百分数(％)小于100％，例如小于80％，例如小于60％，例如在20％～100％范围内，例如在25％～80％范围内，例如在30％～60％范围内。

9.  制备权利要求1-8任一项药物组合物的方法，其基本上包括以下步骤：
(a)称取处方量的更昔洛韦和氢氧化钠、氯化钠、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

10.  根据权利要求9的方法，其特征在于：
步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含更昔洛韦12.5mg/ml 的浓度时，所得稀释溶液的pH值在10.5～11.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在10.7～11.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为11.0；
步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％；
步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％；
步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是更昔洛韦重量的5-20倍，例如5-15倍，例如约8倍；
骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02％～0.5％(w/v)，优选0.05％～0.2％；
步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；和/或
步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。

注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物和制法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种可用于预防和治疗危及生命或视觉的受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人的优良抗病毒药物，特别是涉及一种注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物，以及它们的制备方法，该注射用更昔洛韦粉针剂药物组合物具有良好的药学性质。
背景技术
本发明涉及的更昔洛韦是一种有效的抗病毒药物，其通常在临床上用于预防和治疗危及生命或视觉的受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人。更昔洛韦(Ganciclovir)的化学名称为：9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤，化学结构式为：

分子式：C9H13N5O4，分子量：255.21
更昔洛韦为白色结晶性粉末；无臭，无味；有引湿性。在水或冰醋酸中微溶，在甲醇中几乎不溶，在三氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦在体内可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒等，尤以对缺乏胸苷激酶的耐药毒株及巨细胞病毒的作用显著；此外，本品对乙肝病毒、腺病毒及疱疹Ⅵ病毒亦有较强作用。在药理上，本品在CMV感染的细胞中被感染诱导产生的脱氧鸟嘌呤激酶转化成单磷酸盐，然后被鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成更昔洛韦三磷酸盐。其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍。更昔洛韦主要通过两种方式抑制病毒复制：①其三磷酸盐(GTP)竞争性地抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制病毒DNA聚合酶；②直接掺入病毒DNA，抑制DNA合成，阻止病毒DNA链的延长，并且此作用通过GTP在CMV感染细胞中的积累而得以放大。
病毒的传播是极其广泛的，由病毒引起的疾病是目前世界上发病率最高的传染性疾病之一。 据国外统计资料报道，近3/4的传染病是由病毒引起的，1984年国际病毒分类学会(ICTV)己公布的55种病毒中有18种属于致病病毒，不同的病毒感染引起不同的疾患，需要不同的抗病毒药物治疗。目前应用于临床的该类药物中近2/3是抗疱疹病毒。疱疹病毒分为单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)和E-B病毒，该类病毒在人体中可形成潜伏感染，引起不同组织疾病，在一定的环境下反复发作。在单纯性疱疹中有HSV-1型和HSV-2型，近年来进行的深入研究又发现HSV-6、7、8型。巨细胞病毒是一种疱疹病毒，母体被CMV感染会导致先天性的胎儿畸形；当人类免疫缺陷病毒(HIV)与巨细胞病毒混合感染时，会产生视网膜炎、脑炎、局部性肺炎、肝炎、胃溃疡和皮肤损伤，严重影响人体健康。
CMV经常能在病人器官移植过程中被检查到，是这些病人产生并发症和死亡的重要原因。临床研究表明：CMV的感染在肺移植中的感染率为39％～40％，在心脏移植中为9％～35％，在胰腺和肝脏移植中为22％～23％，在肾脏移植中为8％～32％，CMV的感染和发病导致病人的住院期延长以及医疗及护理费用增加。因此迫切需要治疗抗巨细胞病毒的药物。
病毒是病原微生物中最小的一种，其结构简单，只含有一种核酸(核糖核酸RNA，或脱氧核糖核酸DNA)，外壳是蛋白质，不具细胞结构。大多数病毒缺乏酶系统，不能单独进行新陈代谢，必须依赖宿主的酶系统才能生存繁殖。抗病毒药物必须具有高度选择性地作用于细胞内病毒的代谢过程，并对宿主细胞无明显损害。目前临床上应用的抗病毒药主要有五类：(1)抑制脱氧核糖核酸型病毒(抗DNA)：阿昔洛韦，更昔洛韦，阿糖胞苷，阿糖腺苷等。(2)抑制氧核糖核酸型病毒(抗RNA)：病毒唑(三氮唑)核苷。(3)激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，感染等。(4)抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放：异喹类等。(5)阻止病毒传入宿主细胞和脱壳，防止宿主细胞感染：金刚烷胺等。
我国是人巨细胞病毒(HCMV)感染的高发地区，HCMV感染多发生于儿童期。然而，HCMV是一种弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具有明显的毒力，却能诱生多种逃逸宿主免疫攻击机制。因此，HCMV一旦侵入机体，可在体内长期存在。因而，有HCMV复制并不总是代表疾病过程，当HCMV感染生理性或病理性免疫抑制个体时，才易引起播散性疾病或单一器官损害。HCMV的细胞和组织嗜性非常广泛，感染者尸检组织病理学分析表明任何器官都能受到感染。但HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况明显相关。在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，网状内皮系统也常受累；在年长儿和成人，免疫正常时，无论原发或再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞；而在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常引起播散型感染。此外，由于血-脑屏障和血-视屏障的防护作用，眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染和免疫抑制者。随着国内病毒学诊断技术的普及和抗HCMV药物 更昔洛韦国产化生产和推广应用，HCMV相关疾病的防治问题日益受到临床医师的关注。
阿昔洛韦是第二代广谱抗病毒药物，由英国葛兰素·威尔康(G.w)公司研发成功，是1981年世界上首次上市的第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，该药在CMV感染的细胞中能选择性地阻斷病毒复制。但是，阿昔洛韦的不足之处在于可能会导致已经给予复合疗法治疗HIV病人产生顺从性问题；在临床治疗时，阿昔洛韦抗巨细胞病毒效果差，大剂量时可引起肾小球阻塞。最大缺点是每日服用次数超过常规服法。
近年来，更昔洛韦在抗巨细胞病毒、生物利用度及较长作用时间等方面的优势得到了证明，己成为阿昔洛韦的竞争产品。更昔洛韦是一个鸟嘌呤核苷衍生物，与阿昔洛韦类似，是第一个对人类巨细胞病毒有效的药物，它不仅能抑制所有疱疹类病毒，而且也能阻断EB病毒引起的正常带状淋巴细胞的病变。更昔洛韦的批准上市提供了减慢巨细胞病毒疾病进展速率的治疗方法，特别是患有晚期HIV疾病病人的CMV视网膜炎，同时对需进行器官移植的病人来说，无疑也是一个福音。
更昔洛韦是Syntex制药公司首先开发的脱氧鸟苷类似物，其结构与阿昔洛韦(ACV)相似，但比ACV具有更强更广谱的抗病毒作用，是继阿昔洛韦之后，开发的一种核苷类广谱抗病毒药，是第一个用于治疗人体巨细胞病毒感染的药物。1989年美国FDA正式批准它作为艾滋病并发致盲性巨细胞病毒(CMV)感染的一线药物。
先天性巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染在所有存活儿中的发病率约为1％，其死亡率高达10％-30％，存活者90％以上可遗留不同程度后遗症。抗病毒治疗是控制严重先天性CMV感染的唯一有效办法。更昔洛韦作为一种广谱高效的抗DNA病毒药物，对人类CMV具有极强的抗病毒活性，可用于治疗CMV感染。
更昔洛韦是高效、低毒、选择性强的病毒抑制剂，对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性。1988年6月，更昔洛韦片剂首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用。截至1999年6月底己在70多个国家和地区用于预防免疫缺陷患者、器官移植者巨细胞病毒感染。2002年更昔洛韦片剂获得我国SFDA的批准，现己上市。注射用更昔洛韦在美国于1989年上市(Roche公司)，日本田边制药在1990年上市，中国在2000年开始进口，2003年有国内厂家生产上市。
CN102627643A公开了一种更昔洛韦的精制方法，具体是采用低级脂肪酸水溶液加热溶解更苦洛韦，过滤掉其中的不溶物，滤液冷却结晶，抽滤，经无机碱溶液处理，然后调节到中性，以结晶得到固体的方式来降低更昔洛韦中鸟嘌呤杂质的含量。CN102643277A公开了一种更昔洛韦的精制方法，具体是采用水和DMF混合溶液加热溶解更昔洛韦粗品，然后以梯度降温的方式进 行冷却结晶，过滤结晶产物得到更昔洛韦。CN102210686A公开了一种含有更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物为注射用冻干粉针，由更昔洛韦、聚山梨酯80、氢氧化钠和右旋糖酐组成。CN102274197A公开了一种注射用更昔洛韦组合物及其制备方法。所述组合物由更昔洛韦和氢氧化钠组成的冻干粉，其中，更昔洛韦和氢氧化钠的重量比例为6.6-7.0：l，所述冻干粉的平均立径为80～110nm，孔隙率为94％-98％。其制备方法为：称取更昔洛韦及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，无菌过滤，分装，真空冷冻干燥，即得。CN101711746A公开了一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法。包括更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100-200份。其制备过程，更昔洛韦在pH值近中性情况下能溶于溶媒，冷冻干燥过程时间缩短至在22-26小时。
美国药典USP35-NF30收载的注射用更昔洛韦冻干粉针剂(Ganciclovir for Injection)规定其不溶性微粒应当符合小容量注射剂的要求。我国进口的注射用更昔洛韦质量标准(X20000467)更加具体地规定了该产品的不溶性微粒的具体限定，特别是严格规定：取本品3瓶，分别加0.9％氯化钠注射液(经过滤并测定每1ml含100μm以上微粒≤1粒，25μm以上微粒≤0.2粒)100ml使溶解，摇匀，用注射液微粒分析仪测定，减去空白，以3次平均值计算结果，本品每瓶中含10μm以上的微粒不得过10000粒，含25μm以上的微粒不得过1000粒(该标准限度低于中国药典对一般的静脉注射用无菌粉末所规定的更为宽松，可见注射用更昔洛韦冻干粉针剂在不溶性微粒方面受技术限定而需要放宽并受到特别关注。
因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法来制备具有良好药学性能的注射用更昔洛韦冻干粉针剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有良好药学性能的注射用更昔洛韦冻干粉针剂。本发明人已经出人意料地发现，具有本发明组合物特征的注射用更昔洛韦冻干粉针剂能够有益地实现上述目的。本发明因此而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含：更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的物料以每250重量份的更昔洛韦计，氢氧化钠的量为25～50重量份，例如30-50重量份，例如35～45重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的物料以每250重量份的更昔洛韦计，氯化钠的量为5～25重量份，例如10～20重量份，例如10～20重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还任选地包括枸橼酸钠。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的物料以每250重量份的更昔洛韦计，枸橼酸钠的量为5～25重量份，例如10～20重量份，例如10～20重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含
更昔洛韦250重量份、
氢氧化钠25～50重量份、
氯化钠5～25重量份、
枸橼酸钠5～25重量份，
以及任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含
更昔洛韦250重量份、
氢氧化钠30～50重量份、
氯化钠10～20重量份、
枸橼酸钠10～20重量份，
以及任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含
更昔洛韦250重量份、
氢氧化钠35～45重量份、
氯化钠10～20重量份、
枸橼酸钠10～20重量份，
以及任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其加水溶解并稀释制成每1ml中含更昔洛韦12.5mg的溶液，该溶液的pH值为10.5～11.5。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前 溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含更昔洛韦250重量份、氢氧化钠25～50重量份(例如30-50重量份，例如35～45重量份)、氯化钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、枸橼酸钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中酸碱调节剂的用量是，使得该药物组合物在加水溶解并稀释制成每1ml中含更昔洛韦12.5mg的溶液时，该溶液的pH值为10.5～11.5。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括更昔洛韦、氢氧化钠、氯化钠以及任选的枸橼酸钠和任选的酸碱调节剂外还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含更昔洛韦250重量份、氢氧化钠25～50重量份(例如30-50重量份，例如35～45重量份)、氯化钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、枸橼酸钠5～25重量份(例如10～20重量份，例如10～20重量份)、和任选的酸碱调节剂。
众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通 常低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含活性成分12.5mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在10.5～11.5范围内的量，例如该溶液的pH值在10.7～11.3范围内的量。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的更昔洛韦和氢氧化钠、氯化钠、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含更昔洛韦12.5mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在10.5～11.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在10.7～11.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为11.0。尽管步骤(b)所得溶液的活性成分浓度(约125mg/ml)高于终产品测定pH值的规定浓度(约是10倍)，但是本领域技术人员可以容易地将步骤(b)溶液稀释10倍并测定所得稀释液的pH值，根据该pH值确定步骤(b)所得溶液需要调节酸碱性的幅度。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒，例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥25μm的微粒数小于600粒，例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒(例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒)，并且≥25μm的微粒数小于600粒(例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒)。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其经历42℃温度5个月处理后与20℃温度5个月处理相比，微粒变化百分数(％)均小于200％，例如在50％～200％范围内，例如在75％～200％范围内，例如在80％～150％范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其经历42℃温度5个月处理后与0月时相比，鸟嘌呤增加百分数(％)小于100％，例如小于80％，例如小于60％，例如在20％～100％范围内，例如在25％～80％范围内，例如在30％～60％范围内。
本发明已经出人意料地发现，在本发明组合物中同时添加适量氯化钠和枸橼酸钠时，可以赋予本发明冷冻干燥粉针组合物良好的溶解性能以及良好的不溶性微粒性能。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物的方法，其基本上包括以下步骤：
(a)称取处方量的更昔洛韦和氢氧化钠、氯化钠、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含更昔洛韦12.5mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在10.5～11.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在10.7～11.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为11.0。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物 含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是更昔洛韦重量的5-20倍，例如5-15倍，例如约8倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02％～0.5％(w/v)，优选0.05％～0.2％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
根据本发明的药物组合物，其中的活性成分是具有下式结构的化合物：

该化合物更昔洛韦一种合成鸟嘌呤的同系物，它抑制疱疹病毒在体内及体外的复制。对此药 敏感的人类病毒包括巨细胞病毒(CMV)，单纯疱疹病毒-1(HSV-1)、单纯疱疹病毒-2(HSV-2)、EB病毒(非洲淋巴细胞瘤病毒)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)。本品在巨细胞病毒(CMV)感染的细胞中被磷酸化而成单磷酸盐后，再由数种细胞激酶诱导进一步磷酸化而成更昔洛韦三磷酸盐。CMV感染细胞的细胞激酶和更昔洛韦三磷酸盐的浓度比未受感染细胞高。所以，在受病毒感染的细胞中更昔洛韦的磷酸化更容易发生。在受病毒感染的细胞中，更昔洛韦三磷酸盐代谢缓慢。在细胞外液体的更昔洛韦被清除18小时后，细胞内的更昔洛韦三磷酸盐仍维持有60-70％。本品的抗病毒作用系由于抑制病毒DNA的合成：通过本品的三种磷酸盐①竞争性抑制三磷酸脱氧鸟甙与DNA聚合酶的结合；②结合病毒DNA，阻止DNA链的延长。当病人临床反应不敏感及在治疗过程中持续不断的分泌病毒时，要注意出现病毒抗药的可能性。长期静注给药治疗CMV视网膜炎的病人亦可呈现抗药性。
更昔洛韦的药代动力学特点如下：吸收：本品5毫克/公斤静脉输注后1小时，其AUC(曲线下面积)在22.1±3.2(n＝16)和26.8±6.1微克.小时/毫升的范围内。Cmax(血浆药物峰浓度)在8.27±1.02(n＝16)和9.0±1.4(n＝16)微克/毫升的范围内。分布：静注后稳态分布容积为0.74±0.15升/公斤(n＝98)。3个病人接受更昔洛韦2.5毫克/公斤体重，q8h或q12h静注，在注射后0.25-5.67小时后，脑脊液浓度为0.31-0.68微克/毫升，即血浆浓度的24-70％。更昔洛韦浓度在0.5和51微克/毫升时，血浆蛋白结合率为1-2％。代谢及消除：以静脉注射1.6-5.0毫克/公斤体重，更昔洛韦的药代动力学呈直线性。本品主要以原型通过肾小球滤过和肾小管分泌排出。在肾功能正常病人，91.3±5.0％(n＝4)的静注更昔洛韦以原型从尿液排出。静注更昔洛韦的系统清除率为3.52±8.0毫升/分钟/公斤体重(n＝98)，肾清除率为3.20±0.80毫升/分钟/公斤体重(n＝47)。肾清除率为系统清除率的91±11％(n＝47)，静注给药，半衰期为3.5±0.9小时。
根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。
冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：


在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。
冷冻干燥粉针剂中的水分含量是一般在8％以下，优选低于5％，更优选低于3％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。
在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能 稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。
在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为5～20％(w/v)，优选10～20％(w/v)，再更优选10～18％。
术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以250mg活性化合物和总计约50mg的其它固形物加适量注射用水溶液，配制成终体积为2ml的溶液，其固形物含量即为15％。
在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。
在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。
根据本发明的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以更昔洛韦计)可以例如但不限于约50mg、约150mg、约250mg、约500mg。
根据本发明的药物组合物，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。
根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物12.5mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为10.5～11.5。在一个实施方案中，pH值为10.7～11.3。
本发明提供的冻干粉针剂可以在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。
本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分12.5mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml，但是列明配方时，均以每瓶含活性成分250mg的量阐明，并且以每瓶含活性成分250mg的量分装到玻璃瓶中密封保存。
粉针剂的质量控制方法和标准照中国药典2010版二部327页所载“注射用更昔洛韦”中的具体方法和标准进行。例如本发明所得粉针剂的碱度、溶液的澄清度、有关物质、水分、含量等。
另外，粉针剂的不溶性微粒检查的方法照中国药典2010版二部附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”进行。
稳定性考察方法：
本方法可以用于考察本发明各种产品模拟长期贮藏条件下的稳定性(例如物理稳定性和化学稳定性)。具体方法为：将制得的冷冻干燥粉针剂在42℃下放置5个月，测定试样中更昔洛韦的 含量[42℃5月，可称为高温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]相对于该试样在20℃下处理相应时间时活性成分的含量[20℃5月，可称为常温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]的百分数，可简称为残余含量(％)，计算式如下：

其中，高温平均含量(mg/瓶)和常温平均含量(mg/瓶)是样品照药典所载含量测定方法获得的。上述残余含量(％)越接近100％表明越稳定，低于100％则不稳定，越低越不稳定。
另外，检查各样品的不溶性微粒，统计每个样品的≥10μm微粒数。对于每一个样品，计算≥10μm微粒数经上述高温处理后的变化百分数，该参数称为微粒变化百分数，计算式如下：

其中，高温处置后≥10μm微粒数和常温处置后≥10μm微粒数是样品照上文所述光阻法测定方法获得的。上述微粒变化百分数(％)越接近100％表明越稳定，高于100％则不溶性微粒增加，产品不稳定，值越高越不稳定。
组合物制备例部分
制备例1、制备包含更昔洛韦的粉针剂
配方：