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一种手性六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-甲胺及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种新物质手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺及其制备方法和应用,属于新型杀虫剂制造的技术领域。
背景技术
新烟碱类杀虫剂源于植物源农药烟碱，是以天然烟碱为先导化合物，通过结构修饰与构效关系研究，创制开发的一类具有独特结构和杰出杀虫活性的新型杀虫剂。在过去的30多年中，新烟碱类杀虫剂的发现可以认为是杀虫剂研究领域里程碑式的突破。新烟碱类杀虫剂是乙酰胆碱酯酶受体抑制剂，作用于昆虫中枢神经系统，高效、有选择性，对哺乳动物安全，且与传统的农药之间不存在交互抗性。由于其优良的结构特性和广阔的市场前景，新烟碱类杀虫剂的创新与研发成为近年来学者研究的热点。
第一代新烟碱类杀虫剂的化合物结构特征是含有活性杂环基团6-氯吡啶-3-甲基；第二代新烟碱类杀虫剂的化合物结构特征是用2-氯噻唑-5-甲基取代6-氯吡啶-3-甲基部分；呋虫胺是日本三井公司开发的第三代新烟碱类杀虫剂，其特征是以不含氯原子和芳环的四氢-3-呋喃甲基作为杂环基部分。尽管呋虫胺没有类似于吡啶的结构,但和所有新烟碱化合物一样,具有高效、广谱的杀虫活性。不难看出，杂环药效团的改造和构效关系研究，是开发一系列具有新型杂环结构的超高效新烟碱类杀虫剂的关键。
地瑞那韦(Darunavir)是一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂，2006年FDA批准地瑞那韦与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV感染的成年患者。

晶体学研究表明，地瑞那韦的双呋喃结构部分的两个氧原子与HIV蛋白酶骨架中心第29位、第30位的天冬氨酸N原子间能形成强烈的氢键，增强了与蛋白酶的结合力，表明双呋喃杂环是抗HIV药物及抗病毒药物的关键药效团。双呋喃杂环的氢键作用已经得到广泛的研究和认可，国外学者Arun K.Ghosh等研究发现与(3S)单四氢呋喃部分相比，使用(3S，3aR，6aS)双四氢呋喃环的抑制剂酶抑制效力增强了近90倍，抗病毒效力增强了近15倍，表现出强大的酶抑制及抗病毒能力。
利用计算机辅助药物设计(CADD)中的对接程序(DOCK)，可以模拟某种新型结构的新烟碱类杀虫剂和靶标乙酰胆碱酯酶受体(nAChRs)的结合过程。研究表明，新烟碱类杀虫剂与nAChRs结合的过程中，氨基酸残基与新烟碱类化合物形成氢键作用和π-π堆积作用，这种氢键与π-π堆积协同作用加强了新烟碱与靶标的结合能。
六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺有三个手性中心，理论上具有8种不同构型，由于并呋喃环的刚性结构，其反式稠合的4种立体异构体在热力学上不稳定，实际上手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺的稳定构型只有下列表中4种立体异构体：

手性碳3手性碳3a手性碳6a构型描述RSR(3R，3aS，6aR)RRS(3R，3aR，6aS)SRS(3S，3aR，6aS)SSR(3S，3aS，6aR)
根据新烟碱类杀虫剂构效关系，含有甲氨基的杂环结构是必须的，作用机制中包含氢键作用，本发明创新性将抗病毒药效团手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃引 人到新型新烟碱类杀虫剂化合物中，并发明了合成这类新化合物的关键中间体手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺的制备方法，有望开发出新一代高效低毒烟碱类杀虫剂，具有显著的科学意义及应用前景。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺及其制备方法，为新型新烟碱类杀虫剂、抗HIV药物及抗病毒药物的创制提供关键中间体及药效团。
技术方案：本发明的一种手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺的结构式如下：

其包括：
式(Ⅰ)化合物有三个手性碳C3、C3a、C6a和8种立体异构体，所述的手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺是四种稳定立体异构体(3R，3aS，6aR)、(3R，3aR，6aS)、(3S，3aR，6aS)和(3S，3aS，6aR)中的一种。
所述的式(Ⅰ)化合物是制备具有式(Ⅱ)化合物的关键中间体：

其中虚线方框部位是开环结构或五元环、六元环，Z₁为N原子，Z₂为N或S原子，R₁、R₂为C₁～C₅的烷基，X为C或N原子，Y为-CN或-NO₂。
所述的式(Ⅱ)化合物是式(Ⅰ)化合物的衍生物，如以下化合物：

通式(Ⅰ)化合物的制备方法如下：
以手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇为起始原料，通过酯化反应或酰化反应制得含易离去基团的磺酸酯，活性酯再经氰化取代、催化还原得到手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺。
本发明的手性六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺作为关键中间体用于制备通式(Ⅱ)新烟碱类杀虫剂、抗HIV药物及抗病毒药物。
有益效果：本发明公开的物质带有独特的双呋喃结构，(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃在抗艾滋病药物中展示了很强的抗病毒活性，本发明将新颖的双呋喃药效团引入到新烟碱类杀虫剂化合物中，有望成为新一代高效低毒烟碱类杀虫剂，具有显著的科学意义及应用前景，可进一步研发原创性的杀虫剂。本发明还可应用于新HIV-1抑制剂及抗病毒药物的设计开发。
具体实施方式
以下实施实例详细描述一种新物质(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺(Ⅰ)的及衍生物的制备方法，通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺的合成方法可用如下反应流程表示：

实施例1：
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-三氟甲磺酸酯(b₁)的制备
往100ml三口烧瓶中加入10ml二氯甲烷，再加入1.0g(7.7mmol)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，1.32g(10.8mmol)DMAP，冷却至-5℃，氮气保护下滴加2.17g(7.7mmol)三氟甲磺酸酐的10ml二氯甲烷溶液，反应温度维持在-5℃～0℃，反应液慢慢变浑浊，20min滴毕，TLC追踪至原料点消失。
反应结束后，过滤掉不溶物，滤液用0.1mmol/L的稀盐酸溶液洗掉剩余的DMAP，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，得到1.61g粗产物，产率80％，产物无需进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例2：
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-对甲基苯磺酸酯(b₂)的制备
往100ml三口烧瓶中加入10ml二氯甲烷，再加入1.0g(7.7mmol)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，1.12g(9.2mmol)DMAP，搅拌溶解后，在冰浴条件下滴加对甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(2.24gp-TSCl，10mlDCM)，反应液慢慢变白色浑浊，滴毕后反应20分钟，TLC追踪反应显示醇反应完，过滤，滤液浓缩柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到无色油状液体，重结晶后得白色固体1.97g，收率90％。
晶体数据：化学式为C₁₃H₁₆O₅S，Mr＝284.32，晶体属单斜晶系，晶胞空间群为P2(1)，晶胞参数为：a＝6.442(3),b＝6.298(3),α＝γ＝90°，β＝93.370(6)，Z＝2。
实施例3：
(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-腈(c)的制备
往100ml三口烧瓶中加入20mlDMF，0.50g(7.6mmol)KCN，在氮气保护、冰浴条件下加入(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-三氟甲磺酸酯1.0g(3.82mmol)，反应温度维持在0～5℃,TLC追踪至原料点消失。
反应结束后，浓缩反应液，加入50ml水，用乙酸乙酯多次萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到无色油状物，重结晶后得到白色固体0.27g，产率50％。
晶体数据：化学式为C₇H₉NO₂，Mr＝139.15，晶体属正交晶系，晶胞空间群为P212121，晶胞参数为：a＝5.7540(12),b＝6.8940(14),α＝β＝γ＝90°，Z＝4。
实施例4：
(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺(d)的制备
往100ml三口烧瓶中加入20ml四氢呋喃，1.0g(7.2mmol)(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-腈，反应液冷却至-5℃，分批加入0.55g(14.4mmol)LiAlH₄，温度保持在-5℃，TLC追踪至反应完全。向反应液中分批加入十水硫酸钠，再加入无水硫酸镁搅拌半小时，处理未反应掉的LiAlH₄，过程温度控制在0℃以下，然后过滤，滤液减压蒸去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得黄色固体0.62g，产率60％，MS(ESI,m/z)：144.1(M+1)。
实施例5：
1-氰基-3-(((3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-4-基)甲基)-2-甲基异硫脲(1)的制备
往100ml三口烧瓶中加入20ml乙醇，1.0g(7mmol)(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺，1.02g(7mmol)氰亚胺荒酸二甲酯，加热回流，TLC追踪至反应完全，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得白色固体1.18g，产率70％。MS(ESI,m/z)：242.1(M+1)。
实施例6：
(((3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-4-基)甲基)-2-硝基胍(2)的制备
往100ml三口烧瓶中加入20ml乙醇，3.0g(21mmol)(3S，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-甲胺，4.25g(31.48mmol)S-甲基-N-硝基异硫脲，回流3小时，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得白色固体4.16g，收率86％。MS(ESI,m/z)：232.1(M+1)。