亲水性聚合物－黄杨木提取物的结合物及其药物组合物.pdf

一种亲水性聚合物－黄杨木提取物或其衍生物的结合物，该结合物是将黄杨木提取物如环常绿黄杨碱D等通过如聚乙二醇的所述亲水性聚合物修饰后，以达到提高该类药物的水溶性和延长其在生物体中的循环半衰期。

1、  通式(I)表示的亲水性聚合物-黄杨木碱提取物或其衍生物的结合物：

其中：
P为亲水性聚合物，选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；
n是一个整数，最大不超过D上的羟基和氨基总数；
L为连接基团，选自由酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基和乙缩醛所组成的组；以及
D为黄杨木碱提取物或其衍生物，选自由环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C以及它们衍生物组成的组。

2、  如权利要求1所述的结合物，其中，所述亲水性聚合物上的游离羟基可用C_1-12烷氧基、环烷氧基或芳烷氧基取代。

3、  如权利要求1所述的结合物，其中，所述的亲水性聚合物为聚乙二醇，其分子量在300-60,000之间。

4、  一种权利要求1的结合物，其中，所述的黄杨木碱提取物或其衍生物为环常绿黄杨碱D，所述的结合物具有如下通式(I-D₁)：

其中：
P’代表H或P，但不同时为H。

5、  如权利要求1所述的结合物，其中，所述的亲水性聚合物和所述的黄杨木碱提取物或其衍生物通过酯基连接。

6、  如权利要求1所述的结合物，其中，所述的结合物选自N，N’-二甲氧基聚乙二醇乙酸-环常绿黄杨碱D酰胺(1)；甲氧基聚乙二醇乙酸-环常绿黄杨碱D酯(4)；甲氧基聚乙二醇乙酸-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(7)组成的组。

7、  通式(II)的亲水性聚合物-多羧基寡肽-黄杨木碱提取物或其衍生物结合物：

其中：
P是亲水性聚合物，选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；
m是2-12的整数；
j为1-6的整数；
R_i为选自由H、C_1-12烷基、取代芳基、芳烷基、杂烷基、和取代烷基组成的组的基团；
X是连接基团，选自由(CH₂)_k、(CH₂)_kOCO、(CH₂)_kNHCO和(CH₂)_kCO组成的组，其中，k是0-10的整数；
Z是连接基团，选自由O、NH、NHR、O(CH₂)_hCOO和NH(CHR)_hCOO组成的组，其中，h是1-10的整数；
D为黄杨木碱提取物或其衍生物，选自由环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C、以及它们的衍生物所组成的组。

8、  如权利要求7所述的结合物，其中，所述的亲水性聚合物是聚乙二醇，其分子量在300-60,000之间。

9、  如权利要求7所述的结合物，其中，所述的结合物选自甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-环常绿黄杨碱D酰胺(2)；聚谷氨酸-环常绿黄杨碱D酰胺(3)；甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-环常绿黄杨碱D酯(5)；聚谷氨酸-环常绿黄杨碱D酯(6)；甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(8)；聚谷氨酸-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(9)所组成的组。

10、  一种包含如权利要求1-9之一所述的结合物的药物组合物。

11、  如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物其为注射用剂、溶液剂、片剂、混悬剂或气雾剂。

亲水性聚合物-黄杨木提取物的结合物及其药物组合物
发明领域
本发明涉及亲水性聚合物与黄杨木提取物的结合物以及包含该结合物的药物组合物。
背景技术
黄杨木提取物一般是指黄杨木生物碱如环常绿黄杨碱D(Cyclovirobuxine D，又称黄杨宁)、环原黄杨碱A(Cycloprotobuxine A)、环原黄杨碱C(Cycloprotobuxine C)、环常绿黄杨碱C(Cyclovirobuxine C)等小分子的活性物质。
黄杨木是黄杨科植物小叶黄杨，产于江南。《本草纲目》记载，主治行气活血，祛湿通络等。作为中药，多用于风湿性心脏病的治疗。经提取分离，其有效成分生物碱环常绿黄杨碱D制成的片剂，临床上用于冠心病治疗取得了较满意的效果。
环常绿黄杨碱D具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，防止心律失常，缓解心绞痛等疗效，临床效果甚佳。但是它溶解性较差，目前只限于口服片剂，注射用针剂由于加有酸性成分助溶，生物体体液中容易析出结晶，造成不必要的问题，诸如毒性较大，血性不良等特征。并且其在生物体中的半衰期较短，持续时间不长，口服制剂需要一日多次才能保证疗效。为了提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及到达靶部位的几率，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本发明的研究重点。
目前，聚乙二醇衍生物广泛地用在与蛋白质、肽以及其他治疗药物的结合以延长药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEG-intron，一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的键合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。它们在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的药物改性剂。
在与药物结合时，常用到一种被称为聚乙二醇化(PEGylation)的工艺，即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一适当的官能团，此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性，能与之形成稳定的键。
因此，本发明的目的是通过类似的方法用亲水性聚合物与黄杨木提取物结合，由此提高黄杨木活性提取物的溶解性能，延长黄杨木活性提取物在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。
发明概述
本发明提供了亲水性聚合物与黄杨木提取物或其衍生物的结合物。其中，所述黄杨木提取物例如是环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C等；所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组。
按照本发明的一个方面，所提供的亲水性聚合物-黄杨木提取物或其衍生物结合物具有以下通式：

其中：
P为亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；
n是一整数，最大不超过D上的羟基和氨基总数；
L为连接基团，所述的连接基团L选自由酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基和乙缩醛所组成的组；以及
D为黄杨木提取物或其衍生物，所述黄杨木提取物或其衍生物选自由环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C和其衍生物所组成的组。
优选地，本发明还提供以通式(I-D₁)表示的亲水性聚合物-环常绿黄杨碱D结合物：

其中：
P’代表H或亲水性聚合物P，但不同时为H；以及
L为如前所述的连接基团。
按照本发明的另一个方面，提供了以通式(II)表示的亲水性聚合物-多羧基寡肽-黄杨木提取物或其衍生物结合物：

其中：
P是亲水性聚合物，所述的亲水性聚合物选自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物所组成的组；
m是2-12的整数；
j为1-6的整数；
R_i为选自于以下组中的基团：H、C_1-12烷基、取代芳基、芳烷基、杂烷基、和取代烷基；
X是连接基团，所述的连接基团X是(CH₂)_k、(CH₂)_kOCO、(CH₂)_kNHCO、或(CH₂)_kCO，而k是0-10的整数；
Z是连接基团，所述的连接基团Z是O、NH、NHR、O(CH₂)_hCOO、或NH(CHR)_hCOO，而h是1-10的整数；
D为前述的黄杨木提取物或其衍生物，优选为环常绿黄杨碱D。
按照本发明的再一个方面，提供了包含上述结合物的药物组合物。
本发明的一个优点是通过亲水性聚合物的改性可对结合药物提供保护，提高结合物的稳定性和水溶性，延长在生物体内的活性周期。
具体实施方式
黄杨木活性提取物是一类甾体生物碱。其主要来源是黄杨木的植株，其主要成分环常绿黄杨碱D地化学结构如下式(D₁)所示：

本发明的结合物按如下方法制备的：对亲水性聚合物进行改性，引入活性官能团，然后再与黄杨木碱活性提取物如环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C上的羟基或氨基结合。可通过适当的方式选择性的和生物碱中的羟基结合，从而保证了黄杨木碱活性提取物的生物碱特性。
现在以聚乙二醇作为亲水性聚合物的例子进行说明。但应理解的是，本发明的亲水性聚合物也包括水溶性聚合物，并且不仅限于聚乙二醇或其共聚物，还可使用例如聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物。
聚乙二醇(PEG)的结构式可如I所示：

其中：
R为H或C_1-12烷基，l为任何整数，表征其聚合度。
当R为低级烷基时，R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时，R优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。R最优选为甲基，即所形成的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60,000道尔顿，这相当于l为大约6～1300。更优选为，l为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数l表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。
当然，除了直链聚合物分子，支链或其他结构的聚合物也可以用于对黄杨木碱提取物的分子结构改造，比如Y形分支、U形分支等等。可以根据对具体的药物分子的性能适当要求选择合适的组合结构。
如果采用各种氨基酸作为反应原料，将同样获得含有羧基的端基官能团。特别的，如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物，将获得含有多个活性羧基的端基官能团。此种结构将有利于提高对小分子的各种天然药物成分的负载率，并可通过分步降解获得缓释效果。
如本发明中所特别提到的多羧基寡肽，该寡肽由谷氨酸、天门冬氨酸等酸性氨基酸聚合而成，并对聚乙二醇等亲水性聚合物修饰后得到的亲水性聚合物-多羧基寡肽结构，此结构和一些非亲水性的药物结合后，将明显改善该药物的药代动力学特征，大幅度提高其溶解性，并具有亲水性聚合物所带来的优良特性。很重要的一点，这种结合物可在体液中逐步降解释放出活性成分，从而达到该药物的治疗效果。
在本发明中，黄杨木活性提取物主要是用常规方法通过提取植株茎叶果实而得到的，其主要包括环常绿黄杨碱D(Cyclovirobuxine D，又称黄杨宁)、环原黄杨碱A(Cycloprotobuxine A)、环原黄杨碱C(Cycloprotobuxine C)、环常绿黄杨碱C(Cyclovirobuxine C)，除环常绿黄杨碱D外，另三种提取物的的化学结构如下所示：

环原黄杨碱A(D₃)                                        环原黄杨碱C(D₄)
这些结构中都包含有多个羟基和氨基，可以通过酯基、碳酸酯基、酰胺酯基等方式与已经过端基改性的聚合物结合，以达到对药物分子的有效保护和合理利用。特别的，酯基在生物体中可以通过生物降解的方式释放出药物活性成分。在临床应用中主要采用口服片剂使用，起效慢，每日服药次数频繁。目前采用的改进办法是使用酸碱调节剂以制备针剂，在实际使用中发现在体液中(如血液，血浆中)有显著的沉淀现象，因此导致大部分被免疫系统吞噬，不能起到治疗作用。通过本方法改进后的药物制剂水溶性良好，起效快，持续时间长，能够有效的起到急救治疗的作用。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，本发明的另一个方面是提供包含所述结合物的药物组合物。
采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
                              实施例1
          酰胺基键合的聚乙二醇乙酸和环常绿黄杨碱D的合成

5克甲氧基聚乙二醇乙酸(mPEG-O-CH₂-COOH，Mw5000)，0.25克环常绿黄杨碱D(D₁)，0.2克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于50毫升无水二氯甲烷，添加0.32克二环己基羰二亚胺(DCC)。氮气保护下过夜搅拌，多余溶剂通过旋转蒸发除去，残余物添加20毫升1，4-二氧六环。过滤除去沉淀，滤液部分通过旋转蒸发浓缩。残余物添加100毫升异丙醇，产物过滤收集，真空干燥。得到N，N’-二甲氧基聚乙二醇乙酸-环常绿黄杨碱D酰胺(1)，产率：4.2克(83％)，熔点：57-59℃。
                             实施例2
         酰胺基键合的聚乙二醇多羧基寡肽和环常绿黄杨碱D的合成

方法同实施例1，将甲氧基聚乙二醇乙酸换为甲氧基聚乙二醇-谷氨酸二肽(Mw10500)。得到甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-环常绿黄杨碱D酰胺(2)，产率：0.9克(90％)，熔点：58-59℃。
                                 实施例3
              酰胺基键合的聚谷氨酸和环常绿黄杨碱D的合成

方法同实施例1，将甲氧基聚乙二醇乙酸换为聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸-环常绿黄杨碱D酰胺(3)，产率：0.9克(90％)。
                                 实施例4
              酯基键合的聚乙二醇乙酸和环常绿黄杨碱D的合成

1.0克环常绿黄杨碱D，0.8毫升三乙胺(TEA)溶于10毫升二氯甲烷(CH₂Cl₂)的溶液中，冰水浴滴加入含1.2克二碳酸二叔丁基酯(Boc₂O)的二氯甲烷溶液10毫升，10分钟滴完后室温反应3小时，减压浓缩，加入20毫升异丙醇，冷冻析出沉淀，沉淀过滤，异丙醇洗涤2次，真空干燥，得产物N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D(41)。产率：1.06克，NMR(DMSO)：0.37(s，1个氢)，0.52(s，1个氢)，0.79(t，6个氢)，1.38(s，18个氢)，7.11(s，1个氢)。熔点：125-129℃。
0.5克甲氧基聚乙二醇乙酸(Mw10000)，80毫克N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D(41)(由上步制得，Mw1250)，18毫克4-二甲基氨基吡啶溶于15毫升无水二氯甲烷中，再添加30毫克二环己基碳二亚胺。溶液室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，溶液浓缩，残余物添加5毫升异丙醇和30毫升乙醚，过滤洗涤，产物真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇乙酸-N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D酯(42)。产率：0.456克。NMR(DMSO)：0.37(s，1个氢)，0.52(s，1个氢)，0.79(t，6个氢)，3.5(br m，PEG中的氢)，1.38(s，18个氢)。
0.4克甲氧基聚乙二醇乙酸-N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D酯(42)(由上步制得)溶解在5毫升氯仿中，添加1.5毫升三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌3小时。溶液由无色变浅绿色，减压浓缩溶液，加入20毫升乙醚。过滤收集沉淀真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇乙酸-环常绿黄杨碱D酯(4)。产率：0.365克。NMR(DMSO)：0.37(s，1个氢)，0.52(s，1个氢)，0.79(t，6个氢)，3.5(br m，PEG中的氢)。
                            实施例5
         酯基键合的聚乙二醇多羧基寡肽和环常绿黄杨碱D的合成
1.0克甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽(Mw10800)，380毫克N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D(41)，18毫克4-二甲基氨基吡啶溶于15毫升无水二氯甲烷中，再添加30毫克二环己基碳二亚胺。溶液室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，溶液浓缩，残余物添加5毫升异丙醇和30毫升乙醚，过滤洗涤，产物真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D酯(51)。产率：0.456克。
0.4克甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D酯(51)(由上步制得)溶解在5毫升氯仿中，添加4毫升三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌1小时。减压浓缩溶液，加入20毫升乙醚。过滤收集沉淀真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-环常绿黄杨碱D酯(5)。产率：0.365克。

                             实施例6
             酯基键合的聚谷氨酸和环常绿黄杨碱D的合成

方法同实施例5，将甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽换为聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸-环常绿黄杨碱D酯(6)，产率：0.9克(90％)。
                            实施例7
           酯基键合的聚乙二醇乙酸和环常绿黄杨碱D的合成

1.2克t-boc-甘氨酸(t-Boc-Gly-OH)，3.0克N，N’-二叔丁氧酰-环常绿黄杨碱D(41)，0.6克4-二甲基氨基吡啶溶于30毫升无水二氯甲烷中，再添加1.45克二环己基碳二亚胺。溶液室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，有机相用0.5M的pH5.7的醋酸盐缓冲溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色片状固体。再加入8毫升二氯甲烷溶解，加入6毫升三氟乙酸水解30分钟。减压浓缩，加20毫升乙醚，倾去上清液，再加入30毫升乙醚超声振荡细化成白色粉末。过滤，乙醚洗涤，真空干燥，得产物甘氨酸-环常绿黄杨碱D酯(71)。产率：3.8克。NMR(DMSO)：0.40(s，1个氢)，0.51(s，1个氢)，4..96(t，1个氢)，7.86(s，1个氢)，8.03(s，1个氢)，8.35(s，3个氢)。熔点：149-152℃。
0.5克甲氧基聚乙二醇乙酸(Mw5000)，110毫克甘氨酸-环常绿黄杨碱D酯(71)(由上步制得，Mw459)，25毫克4-二甲基氨基吡啶溶于10毫升无水二氯甲烷和2毫升二甲基甲酰胺混合溶液中，再添加42毫克二环己基碳二亚胺。溶液室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，溶液浓缩，残余物添加5毫升异丙醇和30毫升乙醚，过滤洗涤，产物真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇乙酸-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(7)。产率：0.456克。NMR(DMSO)：0.37(s，1个氢)，0.52(s，1个氢)，0.79(t，6个氢)，3.5(br m，PEG中的氢)。
                                实施例8
             酯基键合的聚乙二醇多羧基寡肽和环常绿黄杨碱D的合成
1.0克甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽(Mw10800)，280毫克甘氨酸-环常绿黄杨碱D酯(71)，50毫克4-二甲基氨基吡啶，溶于15毫升无水二氯甲烷和3毫升二甲基甲酰胺混合溶液中，再添加120毫克二环己基碳二亚胺。溶液室温过夜搅拌反应。过滤除去沉淀，溶液浓缩，残余物添加30毫升乙醚，过滤洗涤，产物真空干燥，得产物甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(8)。产率：1.16克。NMR(DMSO)：0.37(s，2.7个氢)，0.52(s，2.8个氢)，4.89(s，2.6个氢)，3.5(br m，PEG中的氢)。

                              实施例9
               酯基键合的聚谷氨酸和环常绿黄杨碱D的合成
方法同实施例8，将甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽换为聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸-甘氨酰环常绿黄杨碱D酯(9)，产率：0.9克(90％)。

                             实施例10
                          药物组合物的制备
本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含实施例8的结合物。
成分                         用量
      本发明的结合物                 2克
      0.9％盐水溶液                  至100毫升
将本发明的结合物2克溶解于0.9％盐水溶液，得到100毫升的静脉注射用溶液，将其通过0.2μm的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。