一种含有鸦胆子油微乳剂的制备工艺及配方.pdf

本发明公开了一种鸦胆子油微乳制剂及其制备方法，它是以鸦胆子油为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制备的微乳剂、亚纳米乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾及直肠给药等。本微乳制剂粒径小，范围在800纳米以下，溶液澄明，热力学稳定。与普通乳剂相比，稳定性好，毒性低。外用产品具有良好的透皮性，可显著地提高药物的生物利用度。

1、  一种鸦胆子油微乳剂，其特征在于，所说的微乳以鸦胆子油为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油。

2、  如权利要求1所述的鸦胆子油微乳，其中所说的乳化剂是磷脂、甘油三酯、吐温80、吐温20、聚氧乙烯烷基酯类、胺N-氧化的表面活性剂类、糖脂肪酸酯类。

3、  如权利要求1所述的鸦胆子油微乳，其中所说的助乳化剂是中链醇类如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。

4、  如权利要求1所述的鸦胆子油微乳，其中所说的植物油是精制大豆油、橄榄油、氢化蓖麻油、葵花籽油、癸酸和棕榈酸。

5、  一种包含如权利要求1所述的鸦胆子油微乳的药物组合物，其特征为其可以为粉针剂、凝胶剂、或固体脂质纳米球。

6、  如权利要求5所述的组合物，其特征为其可以为静脉给药、口服给药、或经皮给药的形式。

7、  如权利要求5所述的一种鸦胆子油微乳的药物组合，其特征在于：每100毫升乳液中含鸦胆子油5-20克，精制豆磷脂0.5-15克，丙二醇1-10毫升，乳滴的粒径范围为800纳米以下。

8、  如权利要求5所述的一种鸦胆子油微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以加入甘油、泊洛沙姆制备成微乳剂，其组成为每100毫升乳液中含鸦胆子油0.5-15克，精致豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.8-3.2克，其余为注射用水，其粒径范围为300纳米以下。给药途径为静脉注射。

9、  如权利要求5所述的一种鸦胆子油微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以制备成粉针剂，其组成为鸦胆子油0.5-15克，聚乙烯醇k30。

10、  如权利要求5所述的一种鸦胆子油微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以制备成凝胶剂，其组成为鸦胆子油1-30克，豆磷脂0.5-3.0克，卡泊姆941 10-30克，三乙醇胺13.5-40.5克。

11、  如权利要求5所述的一种鸦胆子油微乳的药物组合，其特征在于：上述乳剂还可以加入硬脂酸制备成固体脂质纳米粒，其组成为鸦胆子油1-15克，精致豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.6-3.0克，硬脂酸10-30克。

12、  一种制备如权利要求1所述的鸦胆子油微乳的制备工艺，其特征在于：注射乳剂、粉针剂和凝胶剂中所含鸦胆子油均采用CO₂超临界提取技术，并对其进行精制，使其达到注射用油的标准。

13、  制备如权利要求8所述的鸦胆子油微乳的制备工艺，其特征在于：制备微乳剂的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的甘油、鸦胆子油混匀，；(2)加乙醇适量溶解，得澄清透明溶液；(3)加入处方量豆磷脂，80℃恒温水浴溶解的澄清溶液；(4)加入等体积注射用水，混匀，分装。

14、  制备如权利要求9所述的鸦胆子油微乳的制备工艺，其特征在于：制备鸦胆子油粉针剂的制备方法为：取适量的聚乙烯醇K30将鸦胆子油包合，分散于葡萄糖溶液中冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。

15、  制备如权利要求11所述的鸦胆子油微乳的制备工艺，其特征在于：鸦胆子油固体脂质纳米球的制备方法为：取处方量鸦胆子油、豆磷脂和硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度含甘油和poloxamer 188制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成鸦胆子油混悬液。

一种含有鸦胆子油微乳剂的制备工艺及配方
技术领域：
本发明涉及一种鸦胆子油微乳剂的制备工艺及配方。
它可以制备成乳剂、粉针剂、膏剂、霜剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾及直肠给药等。
背景资料：
癌症是一个古老的疾病，在二十一世纪已成为人们健康的主要杀手，尤其在一些经济发达的国家，癌症似乎不会随着经济的发展而减少。世界卫生组织估计，在全世界50多亿人口中平均每年死亡恶性肿瘤者达690万人，新发病率约为870万例，其中近60％死于肺癌，胃癌，乳腺癌，结肠直肠癌，口腔癌，肝癌，宫颈癌，及食管癌，是仅次于心血管击毙的第二大死因。基于这样的现实，各国政府，研究机构和制药公司长期以来一直对药品研究和抗肿瘤药物开发予以高度重视和巨额投资，从而使肿瘤治疗不断得到发展。在中草药中筛选抗肿瘤药物为一条多快好省的途径。
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的种子，味极苦，性寒，有毒，用来治疗胸痞满，瘴气等。现有鸦胆子油乳注射液临床上主要用于治疗肺癌、消化道肿瘤，主要活性成分为油酸。公开的文献报道表明，鸦胆子油乳注射液的主要不良反应有：恶心、厌食、呕吐、心率和呼吸加快、紫绀，严重者可导致心率失常而死亡。在药学方面，普通乳剂属热力学不稳定体系，在贮存过程中易产生油水分层现象，稳定性较差，限制了该产品的临床推广。1998年至1999年由中科院上海药物研究所肿瘤课题组对鸦胆子的研究结果表明，鸦胆子乳对拓扑构酶II有很强的抑制作用，与ADM，DDP，MMC，5-Fu等药物协同可对已耐药的肿瘤细胞株再次起到抑瘤作用。这对于肿瘤的治疗具有非常重要的意义。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种由天然药物提取物鸦胆子油制成的微乳剂的制备工艺及配方。鸦胆子油经CO₂超临界萃取而得，其提取对于本领域技术人员而言是显而易见到，也可以从商业途径获得。本发明提供的包含鸦胆子油微乳的药物组合物，包括微乳剂、亚纳米乳、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒具有抗肿瘤的功能，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾及直肠给药等，并提供一种微乳剂、亚纳米乳、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒的制备方法。微乳剂的粒径应为0.8微米以下，但最佳粒度范围控制在500纳米以下。静脉给药用制剂的粒径控制在200纳米以下，最佳粒径范围应在100纳米左右。它是以鸦胆子油为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制备的微乳剂、亚纳米乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂、固体脂质纳米粒，给药途径为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾及直肠给药等。本微乳制剂粒径小，范围在800纳米以下，溶液澄明，热力学稳定。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种鸦胆子油微乳剂及其制备工艺，其中所说的微乳以鸦胆子油为主要药理成分，并含有乳化剂、助乳化剂、植物油制得的乳剂、粉针剂、凝胶剂、固体脂质纳米球，给药途径可以为静脉注射、口服、皮肤按摩、喷雾及直肠给药等。
所说的乳化剂可以选自例如磷脂、甘油三酯、吐温80、吐温20、聚氧乙烯烷基酯类、胺N-氧化的表面活性剂类、糖脂肪酸酯类。
所说的助乳化剂可以选自例如中链醇类如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。
所说的植物油可选自例如精制大豆油、橄榄油、葵花籽油、氢化蓖麻油、癸酸和棕榈酸。
在本发明的一个实施方案中，所说鸦胆子油微乳的特征在于：每100毫升乳液中含鸦胆子油5-20克，精制豆磷脂0.5-15克，丙二醇1-10毫升，乳滴的粒径范围为800纳米以下。
在本发明的另一个实施方案中，所说鸦胆子油微乳的特征在于：还可以向所说的上述乳剂中加入甘油、泊洛沙姆制备成微乳剂，其组成为每100毫升乳液中含鸦胆子油0.5-15克，精制豆磷脂0.5-1.5克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.8-3.2克，其余为注射用水，其粒径范围为300纳米以下。给药途径为静脉注射。
在本发明的另一个实施方案中，该乳剂被制备成粉针剂，其组成为鸦胆子油0.5-15克，聚乙烯醇K30。
在本发明的另一个方案中，所说鸦胆子油微乳的特征为其被制备成凝胶剂，其组成为鸦胆子油1-30克，豆磷脂0.5-3.0克，卡泊姆941 10-30克，三乙醇胺13.5-40.5克。
在本发明的另一个方案中，所说鸦胆子油微乳的特征在于：向所说的乳剂中加入硬脂酸将其制备成固体脂质纳米粒，其组成为鸦胆子油1-15克，精致豆磷脂0.5-1.0克，甘油2.0-5.0克，泊洛沙姆188 0.6-3.0克，硬脂酸10-30克。
本发明另一方案还提供了制备上述鸦胆子油微乳的方法，其特征在于：注射乳剂、粉针剂和凝胶剂中所含鸦胆子油均采用CO₂超临界提取技术，并对其进行精制，使其达到注射用油的标准。
在本发明的制备方法中，一种优选的制备方法的特征为：制备微乳剂的制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的甘油、鸦胆子油混匀；(2)加乙醇适量溶解，得澄清透明溶液；(3)加入处方量豆磷脂，80℃恒温水浴溶解得澄清溶液；(4)加入等体积注射用水，混匀，分装。
在本发明的一个实施方案中，该制备方法的特征在于：制备鸦胆子油粉针剂的制备方法为：取适量的聚乙烯醇K30将鸦胆子油包合，分散于葡萄糖溶液中冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。
还是在本发明的一个实施方案中，该方法的特征在于：鸦胆子油固体脂质纳米球的制备方法为：取处方量鸦胆子油、豆磷脂和硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度的甘油和poloxamer 188制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成鸦胆子油混悬液。
本发明制备的微乳剂乳滴粒径在800nm以下，热力学稳定，可改善或提高鸦胆子乳的溶解度与生物有效性。本发明可减少鸦胆子油剂量，提高制剂的有效性、靶向性，降低对胃肠的刺激。生产工艺简单，不需要特殊的仪器设备，有利于工业化大生产。
现在下面的实施例对本发明进行进一步的说明，但这些实施例并不是要在任何方面对本发明进行限制。
实施例：
实施例1(微乳)：取20克甘油、80克鸦胆子油和辛癸酸甘油三酯10克混匀，搅拌使溶，加乙醇适量得澄清透明溶液；再加入15克豆磷脂，80℃恒温水浴溶解得澄清溶液；加入等体积注射用水，混匀，充氮，分装。105℃下灭菌45分钟。
实施例2(亚纳米乳)：将100克中链甘油三酯、12克注射用豆磷脂、22克注射用甘油及适量注射用水置于高速组织捣碎机中，在氮气流下分散，再倾入二部乳匀机，缓慢加入90℃地精制大豆油50克和鸦胆子油50克，在氮气流下乳化至乳滴粒径小于0.8μm后，加水至1000毫升，过滤，灌装、充氮、压盖，高压灭菌(115℃，25分钟)即得。在25℃以下(避免冷冻)贮存。
实施例3(固体脂质纳米粒)：取50克鸦胆子油、10克豆磷脂和30克硬脂酸，在通氮气条件下加热至80℃±5℃，搅拌下加入相同温度含甘油30克和poloxamer 188 5克的溶液制成初乳，80℃±5℃和通氮条件下，高压乳匀机乳匀5次，充氮分装，迅速冷却形成鸦胆子油混悬液。
实施例4(凝胶剂)：鸦胆子油30克，豆磷脂0.5-3.0克80℃±5℃水浴加热至豆磷脂完全溶解，加入卡泊姆941 30克，三乙醇胺40.5克即得。
实施例5(粉针剂)：取50克聚乙烯醇K30将鸦胆子油5克包合，分散于葡萄糖溶液500毫升中，冷冻干燥，以甘露醇为支撑剂。