用于治疗由有害细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物 【发明领域】
本发明涉及某些能抑制从细胞中释放炎性细胞因子，如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)的三唑化合物。因此，本发明的化合物在治疗由过度的细胞因子活性引起的疾病方面是有效的。
【发明背景】
许多细胞因子引起的疾病和症状与一种或多种细胞因子，如白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)过度的或不规则的产生或活性有关。IL-1和TNF是重要的前炎性细胞因子，其与其它几种相关分子一起在各种疾病和症状下调解炎症细胞的响应。前炎性细胞因子(如IL-1和TNF)会刺激其它炎性介质，如一氧化氮、环加氧酶-2、基质金属蛋白酶。因此抑制这些细胞因子能同时直接地和间接地有益于控制、减少和减轻许多此类病症。
在许多疾病中涉及高含量的前炎性细胞因子，包括类风湿性关节炎(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 6:51；Maini，R.E.1999，The Lancet 354：1932；Weinblatt，M.E.1999，New Eng.J.Med.340：253)，骨关节炎(Pelletier和Pelletier 1989，J.Rheum.16：19；Pelletier等人，1993，Am.J.Path.142：95；Farahat等人，1993，Ann.Rheum.Dis.52：870；Tiku等人，1992，Cell Immunol.140:1；Webb等人，1997，O.&C.5：427；Westacott等人，2000，O.&C.8：213)，糖尿病(McDaniel等人，1996，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.211：24)，HIV/AIDS(Kreuzer等人，1997，Clin.Exp.Immunol.45：559)，急性和慢性炎症，例如由内毒素和炎性肠疾病诱发的炎性反应，克罗恩氏病和溃疡结肠炎(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35：334；Stack，W.A.等人，1997，The Lancet349：521)；充血性心力衰竭，Han等人，2000，Trends Cardiovasc.Med.10：19；Hunter等人，1999，N.Engl.J.Med.341：1276；Behr等人，2000，Circ.102：II-289；Shimamoto等人，2000，Circ：102：II-289；Aukrust等人，1999，Am.J.Cardiol.83：376，高血压(Singh等人，1996 J.Hypertension9：867)，慢性肺功能障碍症，脓毒性休克综合症(Dinarello，C.A.1995，Nutrition 11:492)，肺结核，成人呼吸困难，哮喘(Renzetti等人，Inflammation Res.46:S143)，动脉粥样硬化(Elhage等人，1998，Circulation 97:242)，肌肉退化，牙周疾病(Howells 1995，Oral Dis.1:266)，恶病质，莱特氏综合症，痛风，急性滑膜炎，饮食失调包括神经性食欲不振和食欲过剩(Holden等人，1996，Med.Hypothesis 47:423)，发烧，不适，肌痛和头痛(Beisel 1995 Am.J.Clin.Nutr.62:813)。因此，抑制前炎性细胞因子的产生能有机会治疗或阻止涉及前炎性细胞因子含量增加的很多疾病和症状。
已公开无数小分子细胞因子产生的抑制剂。(参见Salituro，F.G.等人，1999，6，807至823页和其引用文献)。尤其是已公开了1，2，4-三唑(WO00/10563和WO 97/47618)、异噁唑(WO 01/12621)和咪唑(WO 00/26209、WO99/03837及其引用文献)。然而，近来已报道某些肝脏毒性，例如增大的肝脏体积和增强细胞色素P450感应(Foster，M.L.等人，Drug News Perspect，2000，13(8)，488-497和Adams，J.L.等人，Bioorg Med Chem Lett，1998，8，3111-3116)。考虑到这种潜在的毒性和与研发人类医药相关的危险性，持续地需要具有改进的药动学和安全特性的有效的新型小分子细胞因子产生抑制剂。
发明概述
本发明提供了有效地细胞因子抑制剂和能够有效治疗由于这些酶的过度活性引起的症状的化合物。尤其是，本发明涉及具有式(I)结构的化合物：
其中R1、m、A、a、B、b和Q在本文中定义。
本发明还包括上述结构的光学异构体、非对映体和对映体，及其可药用的盐。
本发明的化合物可用于治疗具有过度的细胞因子活性特征的疾病和症状。因此，本发明还提供包括这些化合物的药用组合物。本发明还进一步提供使用这些化合物或包括这些化合物的组合物治疗由过度的细胞因子活性引起的疾病和症状的方法。
所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不可解释为对其作为本发明的现有技术的认可。
发明详述
本发明涉及一组新型化合物，该化合物为有效的细胞因子抑制剂，且能够有效地治疗以这些酶的过度活性为特征的病症。
术语和定义
“链烯基”指具有2至18个碳原子、优选2至12、更优选2至6个碳原子的一价烃链，并且至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。链烯基可以是直链的或支链的。优选的支链链烯基具有一个或两个支链，优选一个支链。链烯基可以是未取代的或具有1至4个取代基。除非另外指明，优选的取代链烯基具有1至3个取代基。链烯基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的链烯基取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级链烯基”是指具有2至6个、优选2至4个碳原子的链烯基。
“烷基”是指具有1至18个、优选1至12个、更优选1至6个碳原子的一价饱和烃链。烷基可以是直链的或支链的。优选的支链烷基具有一个或两个支链，优选一个支链。烷基可以是未取代的或具有1至4个取代基。除非另外指明，优选取代烷基具有1至3个取代基。烷基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选烷基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级烷基”指具有1至6个、优选1至4个碳原子的烷基。
“烷氧基”指-OR基团，其中R是烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基或杂环烷基。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“炔基”是指具有2至18个碳原子、优选2至12个、更优选2至6个碳原子、并且具有至少一个(优选只有一个)碳-碳三键的一价烃链。炔基可以是直链的或支链的。优选支链炔基具有一个或两个支链，优选一个支链。炔基可以是未取代的或被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选取代炔基具有1至3个取代基。炔基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选炔基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级炔基”是指具有2至6个、优选2至4个碳原子的炔基。
“氨基”是指-N(R)2基团，其中每个R独立地选自下列基团：氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基。优选的氨基包括NH2、NHCH3和NHC(O)CH3。
“芳基”指芳族烃环。芳环可以是单环体系或稠合的双环体系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也指苯基环。双环芳环在环中包含8至12个碳原子、优选8至10个碳原子、更优选10个碳原子。双环芳环包括两个环都是芳族环或只有一个环是芳族环的环体系。优选的双环芳基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳环是苯基。芳环可以是未取代的，或在环上具有1至5个、优选1至3个、更优选1至2个取代基。优选芳环是未取代的或被1或2个取代基取代。芳环可以被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、低级链烯基、低级炔基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基[其是指(-OCH2O-)基团]、硫代烷氧基、硫代芳氧基，或其任意组合。优选芳环取代基包括卤素、氰基、氨基、烷基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“芳氧基”指-OR基团，其中R是芳基或杂芳基。优选的芳氧基包括苯氧基和吡啶氧基。
“氰基”指-CN基团。
“环烷基”是饱和烃环。环烷基环是单环，或者是稠合、螺环或桥双环系。优选环烷基环是单环。单环环烷基环的环中包含3至10个碳原子、优选3至7个碳原子、更优选3、5或6个碳原子。双环烷基的环中包含7至17个碳原子、优选7至12个碳原子。优选的双环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。环烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的环烷基取代基包括卤素、羟基、烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。更优选的环烷基取代基包括羟基、烷基和烷氧基。
“环烯基”是不饱和烃环。环烯基环不是芳族环且包含至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。环烯基是单环或稠合、螺环或桥双环系。优选的环烯基环是单环。单环烯基的环中包含5至10个碳原子、优选5至7个、更优选5或6个碳原子。双环烯基的环中包含8至12个碳原子。优选的双环烯基包括与5-、6-或7-元环相连稠合的5-、6-或7-元环。环烯基的环可以是未取代的，或在环上被1至4个取代基取代。环烯基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的环烯基取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。更优选的环烯基取代基包括OH、烷基、烷氧基和酮基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴。更优选的卤素是氯和氟，特别是氟。
“杂烯基”是指在链中具有3至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选3至12个、更优选3至6个成员原子的一价链，且具有至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。杂烯基链具有至少一个杂原子。杂烯基可以是直链或支链的。优选的支链杂烯基具有一个或两个支链，优选一个支链。杂烯基可以是未取代的，或被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选的取代杂烯基具有1至3个取代基。杂烯基的取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂烯基取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级杂烯基”指具有3至6个、优选3至4个原子的杂烯基。
“杂烷基”是指在链中具有2至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选2至12个、更优选2至6个原子的一价饱和链。杂烷基链具有至少一个杂原子。杂烷基可以是直链或支链的。优选的支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。杂烷基链可以是未取代的，或者被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选的杂烷基具有1至3个取代基。杂烷基的取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂烷基取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基和酮基。术语“低级杂烷基”指具有2至6个、优选2至4个成员原子的杂烷基。
“杂炔基”指在链中具有3至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选3至12个、更优选3至6个成员原子的一价链，且具有至少一个(优选只有一个)碳-碳三键。杂炔基链具有至少一个杂原子。杂炔基可以是直链或支链的。优选的支链杂炔基具有一个或两个支链，优选一个支链。杂炔基可以是未取代的，或被1至4个取代基取代的。除非另外指明，优选取代杂炔基具有1至3个取代基。杂炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基和酮基。术语“低级杂炔基”是指具有3至6个、优选3至4个成员原子的杂炔基。
“杂芳基”指在环中包含碳原子和1至6个杂原子的芳环。杂芳基可以是单环或稠环系。单环杂芳基环包含5至9个成员原子(碳原子和杂原子)、优选5或6个原子。多环杂芳基环包含8至17个成员原子、优选8至12个成员原子。多环杂芳基环包括其中至少一个环是杂芳基(第二个环可以是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基)的环系。优选的双环杂芳基环系包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的杂芳基环包括但不限于下列环：
呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 Oxazole Isoxazole
异噻唑 噻唑 1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑 1，3，4-噻二唑 呋咱
1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑 1，2，4-三唑 四唑
1，2，4-Oxadiazole 1，3，4-Oxadiazole 1，2，3，4-Oxatriazole 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑
1，2，3，5-Oxatriazole 1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 联苯并呋喃
吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 吲嗪 吲哚
异吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉
苯并咪唑 苯并噻唑 Benzoxazole 喋啶 咔唑
异喹啉 肉啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉 1，8-萘并吡啶
吖啶 吩嗪
杂芳基环可以是未取代的，或在环上被1至4个、优选1至3个、更优选1至2个取代基取代。优选的杂芳基环是未取代的或被1或2个取代基取代。杂芳基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、低级链烯基、低级炔基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或其任意组合。优选的杂芳基环取代基包括卤素、氰基、氨基、烷基、杂烷基芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“杂原子”指氮、硫或氧原子。包含多于一个杂原子的基团可包含不同种类的杂原子。
“杂环烷基”指环中包含碳原子和1至4个、优选1至3个杂原子的饱和环。杂环烷基环不是芳环。杂环烷基环是单环，或是稠合的、桥连的或螺的多环系统。单环杂环烷基环中包含3至9个成员原子(碳原子和杂原子)、优选5至7个成员原子。多环杂环烷基环包含7至17个成员原子、优选7至12个成员原子。优选的多环杂环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的杂环烷基环包括但不限于以下环：
环氧乙烷 环乙亚胺 氧杂环丁烷 氯杂环丁烷 四氢呋喃 吡咯烷 3H-吲哚
1，3-二氧戊环 1，2-二硫戊环 1，3-二硫戊环 4，5-Dihydroisoxazole 2，3-Dihydroisoxazole
4，5-二氩吡唑 咪唑啉 二氢吲哚 2H-吡咯 Phenoxazine 4H-喹啉
吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氢-2H-吡喃 四氢吡喃 2H-苯并吡喃
色酮 苯并二氢吡喃 哌啶 吗啉 4H-1，3-Oxazine 6H-1，3-Oxazine
5，6-dihydro-4H-1，3-oxazine 4H-3，1-benzokazine 吩噻嗪 1，3-Dioxane
头孢素 哌嗪 六氢吖庚因 1，3-二噻烷 1，4-Dioxane 青霉素
香豆素 硫代吗啉 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫杂环丁烷
2，3-二氢-1H-异吲哚 邻苯二甲酸 1，4-氧硫杂环己烷 1，4-二噻烷 六氢哒嗪
1，2-苯并异噻唑啉 苄基磺内酰胺
杂环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂环烷基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂环烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、卤素、羟基、氨基和酮基。
“酮基”是指＝O基团。
“硝基”是指-NO2基团。
本文中“光学异构体”、“立体异构体”和“s非对映体”具有标准的技术识别意义(例如参见Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。举例说明本发明化合物的衍生物不是为了进行限制。有效保护基团、盐形式等的应用是在技术人员的能力范围之内。
“可药用盐”指与任何酸性基团(例如羧酸)形成的阳离子盐，或与任何碱性基团(例如氨基)形成的阴离子盐。许多这些盐是本领域已知的，如在世界专利公开87/05297(Johnston等人，1987年9月11日公布)中所述，该专利公开结合在本发明中作为参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)，以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。显然在该盐中打算包括可以提供其中曾经没有的旋光中心的盐。例如，可以由本发明化合物制备手性酒石酸盐，并且该定义中包括该手性盐。
该盐是技术人员公知的，并且技术人员利用本领域的知识能够制备任何量的盐。此外，应该承认，技术人员出于溶解度、稳定性、易于配制等原因可能优选某一种盐，而不优选另一种盐。判定和优化这些盐是属于技术人员的实践范围内的。
“硫代烷氧基”是指-S(O)0-2R基团，其中R是烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基或杂环烷基。优选的硫代烷氧基包括甲磺酰基。
“硫代芳氧基”是指-S(O)0-2R基团，其中R是芳基或杂芳基。优选的硫代芳氧基包括苯硫酸基、苯磺酰基和吡啶磺酰基。
“硫代酮基”是指＝S基团。
化合物
本发明涉及式(I)的化合物：
(I)
在上述结构中，每个R1独立地选自下列物质：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、CN、OR3、SR3、S(O)R3、S(O)2R3和NR3R4。优选R1为低级烷基、卤素、CN、OR3和NR3R4。更优选R1为低级烷基、卤素和CN。
在上述结构中，m是0至5的整数，优选m为0至3，更优选m为1或2。
在上述结构中，Q选自：
和优选Q是
每个R2独立地选自下列物质：H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、OH、CN、OR3、SR3、S(O)R3、S(O)2R3和NR3R4。优选R2是H和卤素。更优选R2是H。
X选自：CR2和N。优选X是CR2。最优选X是CH。
Y选自：CR2和N。优选Y是CH和N。
Z选自CR2、NR3、O和S。
在上述结构中，A选自下列物质：零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR3和S(O)2R3。优选A是烷基、炔基、芳基、杂烷基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR3、S(O)2R3。更优选A是被取代的烷基(其中优选取代基是酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、杂芳基、杂环烷基)和芳基。
在上述结构中，a是单键或双键，前提条件是当A是零时，a是双键；当A是零以外的其它基团时，a是单键。
在上述结构中，B选自下列物质：零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR3和S(O)2R3。优选B是烷基、炔基、芳基、杂烷基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR3、S(O)2R3。更优选B是被取代的烷基(其中优选取代基为酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、杂芳基、杂环烷基)和芳基。
在上述结构中，b是单键或双键，前提条件是当B是零时，b是双键；当B是零以外的其它基团时，b是单键。
在上述结构中，A和B中有一个且只有一个是零。
每个R3独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。优选R3为H、低级烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。
每个R4独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、OR3和S(O)2R3。优选R4为H、低级烷基和S(O)2R3。
本发明还包括上述结构的光学异构体、非对映体和对映体及其可药用的盐。
尽管烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基如上所述可被羟基和氨基取代，如下情况不在本发明预想内：
1.烯醇(与带有双键的碳相连的OH)。
2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯物酰胺之外)。
3.与一个碳相连的一个以上(不含一个)羟基、氨基或酰氨基(除了其中两个氮原子与一个碳原子相连，并且所有三的原子均为杂环烷基环中的环原子)。
4.羟基、氨基或酰氨基与还连有一个杂原子的碳原子相连。
5.羟基、氨基或酰氨基与还连有卤素的碳相连。
化合物制备
本发明的化合物可以用常规的有机合成方法制备。特别优选合成按照如下常规反应方案进行，方案1和2。方案1描述了当“Q”取代基是六元杂环时配制本发明化合物的常规反应方案。方案2描述了当“Q”取代基是五元杂环时配制本发明化合物的常规反应方案。
方案1
在方案1中，R1、R2、R3、R4、m、X、Y、A、B和Q如上文中所定义。R’和R”将在下文中定义。S1a型炔烃和S1b型取代杂环都是市售原料，或是用本领域中技术人员公知的方法从市售原料中制备而得。偶合S1a和S1b形成炔烃S1c的过程用Mangalagiu，I.等人描述的方法实现。(Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)。或者，S1c型炔烃可得自各种市售的取代芳卤和取代的4-乙炔基-杂环，其可用已知的方法依次制得。用已知的方法将S1c型炔烃进行3+2环加成以得到S1d型三唑，但是稍微改变一下条件就可用叠氮化钠直接得到二取代的三唑(参见Caliendo等人，Eur.J.Med.Chem.1999，34，719-727)。在各种不同的条件下加工S1d型三唑提供得到多种S1e和S1f型官能化三唑的途径。例如，用酰卤和叔胺碱对S1d进行酰基化就得到酰胺。S1d与异氰酸盐或叔氨基甲酰氯反应就得到脲。或者，用光气或光气等价物(例如三光气、羰基二咪唑)对S1d进行预处理，并接下来与胺接触，也将得到脲。将S1d与芳基硼酸在铜介质下偶合得到芳基胺。S1d与磺酰氯和叔胺碱反应得到氨磺酰。
R’和R”各自为合适的官能团，该官能团使技术人员能将六元杂环官能化并最终形成本发明的化合物。为了进一步加工三唑的骨架，S1e上的R’和R”可替换成各种官能团(R2和NR3R4)。在实践中应用了两种方法。在第一个方法中，如方案1所描述，S1d型三唑在三唑氮位上被取代得到S1e。当R’或R”是-SMe时，三唑S1e用几种不同的常用试剂(例如过乙酸、3-氯代过苯甲酸或过硫酸钾)特定地氧化成相应的亚砜或砜(没有显示)。然后在亲核条件下，亚砜或相应的砜被置换成S1f型化合物。在第二个方法中，S1d(这里R’和/或R”是-SMe)首先被特定地氧化成亚砜或砜。然后亚砜或砜被亲核取代(用R3置换R’和/或用R2置换R”)，紧接着如前所述亲电取代三唑环得到S1f型化合物。使用这两种方法中的任一种方法时，R’和/或R”可以是-SMe、卤素或某种其它可以被R2或NR3R4置换的取代基。此外，用卤素作为R’和/或R”可防止R’和/或R”氧化成更好的离去基团的额外步骤的发生。
方案2
在方案2中，R1、R3、R4、m、X、Y、A、B和Q如前文所定义。R’和R”如前文所定义。S2a型炔烃和S2b型取代杂环可以作为原料商购，或用本领域中普通技术人员所熟知的方法从商购原料中制备得到。几种S2b型取代杂环早就公开在文献中(Blass，B.E.等人，Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)。偶合S2a和S2b以形成S2c型炔烃过程按照方案1所描述的方法实现。或者，S2c型炔烃可以从各种市售取代芳卤和取代4-乙炔基-杂环中得到，其可用已知方法依次反应制得。用文献中的方法氧化砜，接下来如方案1所描述的，用叠氮钠进行3+2环加成得到三唑S2d。如方案1所描述的，将所得的两个杂环官能化得到所需的最终的化合物。
在方案1和2中，步骤可以变化以提高目的产物的收率。本领域普通技术人员应该认识到，正确选择反应物、溶剂和温度是任何成功合成的重要组成部分。决定最优条件、溶剂、反应时间和量是常规例程。因此，技术人员可以利用上述方案的指导合成不同的化合物。
应该认识到，有机化学领域的普通技术人员无需进一步指导，可以容易地进行有机化合物的标准处理；也就是说，进行这样的处理完全在普通技术人员的范围和实践中。这些处理包括但不限于：将羰基化合物还原成其相应的醇，将羟基氧化等，酰化，芳族取代，亲电性和亲核性反应，醚化，酯化作用和皂化等。这些处理的实施例在标准教科书，例如March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)(Wiley)，Carey和Sundberg，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，(第2卷)和其它领域中有讨论，并且是普通技术人员所知晓的。
当另一种潜在的反应性分子官能度被隐蔽或保护时，技术人员也可以容易地判断哪个反应进行得最好，因此就可以避免不需要的副反应和/或提高反应的收率。普通技术人员通常利用保护基增加收率或者避免不希望的反应。这些反应可见于文献中，并且也在普通技术人员的范围内。许多这些处理的实施例可见于例如，T.greene，“有机合成中的保护基团”(Protectinggroups in OrganicSynthesis)。当然，优选地将作为具有反应性侧链原料的氨基酸嵌段以阻止不需要的副反应的发生。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性制备相对另一个的光学异构体，包括对映体和非对映体，例如，利用手性原料、催化剂或溶剂，或可以一次同时制备两种立体异构体或两种光学异构体，包括非对映体和对映体(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以以外消旋的形式存在，包括非对映体和对映体的光学异构体混合物可以用已知的方法分离，例如手性盐法、手性色谱法等。
此外，已公知一种光学异构体，包括非对映体和对映体，或立体异构体具有许多优于其它物质的特性。所以，当公开和主张本发明，及公开一种外消旋混合物时，清楚地表示也公开和主张基本上互不包含的光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。
实施例
下列非限制性实施例举例说明了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。如适用，用1H和13C NMR、元素分析、质谱和/或红外光谱分析化合物。
除非另外指明，购买的所有溶剂都是合适等级的，且反应在惰性氮气下进行。如适用，色谱法在硅胶上进行(70至230目；Aldrich)或(230至400目；Merk)。薄层色谱法分析(TLC)在裱有玻璃的硅胶板(200至300目；Baker)上进行，并且用紫外或5％的磷钼酸乙醇(EtOH)溶液显影。
本文使用了如下缩写：
MeOH：甲醇 Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯 Et2O：二乙醚
Ph：苯基 conc：浓缩的
DCE：1，2-二氯乙烷 TLC：薄层色谱法
DMA：二甲基乙酰胺 Ac：乙酸盐
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 h：小时
d：天 min：分钟
MCPBA：间氯过苯甲酸
LC/MS：液相色谱/质谱
prep HPLC.：制备性规模高效液相色谱
实施例1：4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯基甲基氨基)嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-2-甲基硫代嘧啶
市售1-乙炔基-4-氟代苯和4-氯代-2-硫代甲基嘧啶按照如Mangalagiu，I.等人描述的方法进行反应(Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)反应，生成期望的褐色固体炔烃1a。利用基本相同的方法，替换合适原料可以制得许多其它的炔烃中间体。下列表1中的中间体是按照刚才上述的替换合适的原料的方法制得的。
表1
k)5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑
向搅拌着的炔烃1a(11.8g，48.3mmol)的DMA(500mL)溶液中加入叠氮化钠(3.14g，48.3mmol)。将反应混和物加热至80℃并维持2h，直至在TLC上显示1a完全消失。将溶液用pH值为6.4的含水缓冲剂稀释，并滴加1N的HCl以恢复原来的酸性pH值。将含水层用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥混和有机层，过滤浓缩得到褐色的油状物。在CH2Cl2中结晶：己烷得到霜膏颜色固体状目的产物。
1)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和
5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向搅拌着的三唑1k(638mg，2.22mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯甲醚(227μL，2.44mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室温下搅拌反应2h，或直至粗反应混合物的TLC显示1k完全消失。然后用0.1N HCl稀释溶液，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有机层，过滤，浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到两种淡黄色固体状可分离的位置异构体(大约1∶1)。注意：位置选择性取决于试剂和反应条件。
m)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
将搅拌着的三唑11(260mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液冷却至0℃，并且加入MCPBA(130mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。溶液在几分钟内变得浑浊，并且反应在1.5h后完成，这可以由TLC的显示进行判断。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用0.5N的Na2S2O3、含水的10％的NaHCO3和盐水连续洗涤。剩余的有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。
n)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
在室温下将过硫酸钾(1.07g，1.74mmol)的H2O(10mL)溶液滴加至搅动的三唑11(200mg，0.58mmol)的MeOH(10mL)溶液中。反应在2h后完成，这可以由分析HPLC进行判断。反应混合物浓缩以除去MeOH。剩余含水溶液用5％的NaHCO3稀释并用EtOAc萃取两次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物不用进一步纯化即可使用。
o)4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯基甲基氨基)嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
将亚砜1m()的苄胺()溶液加热至℃，直至由LC/MS判断1e完全消失，典型地需要反应过夜。将短管蒸馏头接在烧瓶的顶部，通过蒸馏除去剩余的胺。然后用制备性HPLC纯化所得粗产物以得到目的产物。一个可供替代的方法是，产物1o可在相似的条件下由砜1n和苄胺制得。
实施例2至40用基本上与实施例1所述的相同的方法替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变有机化学领域中的技术人员都能轻易实现，且这些改变都在本发明范围内。
实施例2至10用式7a和表2举例说明如下：
表2
实施例11至40用式7b和表3举例说明如下：
表3
实施例41：5-(4-氯代苯基)-4-[2-(苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
a)5-(4-氯代苯基)-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑
向搅动的炔烃1c(7.02g，24.8mmol)的DMA(120mL)溶液中加入叠氮钠(1.61g，24.8mmol)。反应混合物加热至80℃反应2h直至用LC/MS判断其耗尽。将溶液用pH值为6.4的含水缓冲剂稀释，并滴加1N的HCl以恢复原来的酸性pH值。将含水层用乙酸乙酯萃取三次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩得到褐色油状物，其不用纯化就可以使用。
h)4-(4-氯代苯基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和5-(4-氯代苯基)-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向搅动的三唑41a(1.11gmg，3.42mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯甲醚(349μL，3.77mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室温下搅拌反应2h，或直至LC/MS显示粗反应混合物已完全转化。然后用0.1N HCl稀释溶液，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有机层，过滤，浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到两种淡黄色固体状可分离的位置异构体(大约1∶1)。注意：位置选择性取决于试剂和反应条件。
c)5-(4-氯代苯基)-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向搅动的苄胺(290L，2.7mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入氢化钠(60％分散，80mg，2.0mmol)。5分钟后，将悬浮液通过注射器移至搅动的氯代嘧啶41b(233mg，0.67mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，用H2O稀释溶液并用EtOAc萃取三次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。
实施例42至52用基本上与实施例41所描述的相同的方法替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变有机化学领域中的技术人员都能轻易实现，并且这些改变都在本发明范围内。
实施例42至52用表4举例说明如下：
表4
实施例53：(S)-4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1-苯基-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲硫代嘧啶-4-基)-1-苯基-[1，2，3]三唑和
5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-苯基-[1，2，3]三唑
向搅动的三唑1k(100mg，0.35mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入苯基硼酸(85mg，0.70mmol)、Cu(OAc)2(95mg，0.53mmol)、吡啶(59μL，0.70mmol)和4分子筛(300mg)。反应搅拌72h，然后用硅藻土床过滤。然后浓缩滤液得到粗产物，用制备性HPLC纯化粗产物得到由两个位置异构体组成的可分离混合物。
b)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-苯基-[1，2，3]三唑
标题化合物用合成化合物1n所描述的方法合成。
c)4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基)-1-苯基-[1，2，3]三唑
标题化合物用合成化合物1o所描述的方法合成。
实施例54至64用基本上与实施例53描述的相同的方法替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变有机化学领域中的技术人员都能轻易实现，并且这些改变都在本发明范围内。
实施例54至64用式7c和表5举例说明如下：
表5
实施例65：4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-(苯基甲基氨基)-咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基硫代咪唑
对氟代苯基乙炔和咪唑(Blass，B.E.等人，Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)按照公开的方法反应(Mangalagiu，I.等人，Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)，得到褐色油状物的目的炔烃，其不用纯化就可以使用。
b)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑
向搅动的炔烃65a(2.70g，8.7mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入MCPBA(5.82g 70％，20.7mmol)。24小时后，反应物倒入200mL EtOAc中，用Na2CO3(3×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤分离得固体。用3/1的己烷/EtOAc色谱法生产白色固体炔烃65b。
c)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑
炔烃65b与叠氮钠如实施例1k描述的那样进行反应得到油状粗产物。用1∶1的己烷∶EtOAc色谱法得到淡黄色固体三唑65c。
d)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和
5-(4-氟代苯基)-4-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
三唑65c与氯代乙氧基甲基醚如实施例1l描述的那样进行反应得到油状粗产物。用2∶1的己烷∶EtOAc色谱法得到所需的淡白色固体状可分离位置异构体。
e)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-(苯基甲基氨基)-咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[，2，3]三唑
三唑65d与苄胺如实施例1o描述的那样进行反应得到油状粗产物。用60∶40∶0.8的己烷∶EtOAc∶MeOH色谱法得到无色油状的65e。
实施例66至70用基本上与实施例65描述的相同的方法替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变有机化学领域中的技术人员都能轻易实现，并且这些改变都在本发明范围内。
实施例66至70用表6举例说明如下：
表6
使用方法
如上所述，本发明的化合物是有效的细胞因子抑制剂。此外，式(I)化合物或其可药用盐可以用于预防或治疗人类或哺乳动物由于过度的细胞因子活性引起的疾病。
本文所用术语“细胞因子”是指任何由涉及细胞间通信的许多不同类型的细胞分泌的分泌性蛋白质，其在发炎、免疫或造血反应中调节细胞间的相互作用。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子。细胞因子的实施例包括但不限于白介素-1(IL-1)、本文合称为(TNF)的α和β肿瘤坏死因子、白介素-8(IL-8)和白介素-6(IL-6)。
本文描述的“细胞因子抑制剂”是指：(i)通过抑制体内所有细胞释放细胞因子来减少体内过度的细胞因子含量(例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8)至正常或低于正常水平；(ii)下调人体内过度的细胞因子mRNA的表达至正常或低于正常水平；(iii)通过抑制细胞因子(例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8)的直接合成，将其下调作为后翻译事件；或(iv)在表达水平上下调人体内过度的细胞因子含量至正常或低于正常水平。
式(I)化合物可以抑制细胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8。这些细胞因子以及许多其它细胞因子是在多种疾病中炎症的重要引发者。抑制这些炎性细胞因子有益于治疗这些病症。本发明还提供了治疗由蛋白酶引发的疾病的方法，其中蛋白酶的产生受细胞因子的影响。这些蛋白酶的实施例包括但不限于基质金属蛋白酶和去整合金属蛋白酶(ADAMs)。
式(I)化合物抑制TNF-α产生的能力用脂多糖(LPS)刺激人体单核细胞(THP-1)来衡量(参见：(a)Mohler K.M.等人“通过抑制肿瘤坏死因子的加工防止积累致命剂量的内毒素”Nature 1994，370，218-220；(b)Regan JAR.等人。“芳族杂环化合物抗炎剂”(Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents)，WO 99/23091，PCT/US98/22907)。在加入LPS(2go/mL)刺激细胞因子释放之前，测试化合物用THP-1细胞以各种浓度培养15分钟。4个小时后用市售的ELISA工具测定释放的TNF-α的量。测试化合物对TNF-α释放的抑制通过与用LPS处理的没有测试化合物的培养物进行对照而测定。
给药足够量的式(I)化合物以抑制细胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8，使其控制在正常水平或低于正常水平下，从而预防疾病。本发明中认为细胞因子的量是不正常的，组成；游离细胞因子(例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8)的含量大于或等于1皮克/ml；任何结合细胞因子的细胞或；细胞或组织中细胞因子mRNA的存在量高于基本水平。
所以，这些化合物是治疗与有害的细胞因子活动相关的疾病的有效治疗试剂，这些疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、银屑病性关节炎、风湿性发热、痛风、莱特尔氏综合症、骨质疏松症、糖尿病、炎性肠疾病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、脓毒症、脓毒性休克、毒性休克综合症、呼吸疾病包括哮喘、慢性妨碍性肺疾病(COPD)、支气管炎、肺气肿、膀胱纤维变性、急性呼吸困难、肺和肝纤维变性疾病、中枢神经系统疾病例如阿耳茨海默氏疾病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌营养不良和多样性硬化、恶病质二次感染或恶性和恶病质二次获得性免疫缺乏综合症。
由于细胞因子会导致过多的蛋白酶，本发明的化合物能有效地抑制假体松弛。本领域中众所周知，假体的松弛会随着时间而变得疼痛，并且会导致骨头进一步受伤，因此需要更换。需要更换的此类假体包括那些例如关节替代物(例如髋部、膝部和肩部假体替代物)，牙齿假体，包括牙托、牙桥和固定上颌骨和/或下颌骨的假体。
细胞因子和蛋白酶还在心血管系统的重塑中具有活性。现已提出，造成血管成形术具有高于预期的长时失效率(随着时间再次闭合)的原因之一就是不期望的细胞因子和蛋白酶的活性，或者为响应被机体认作是对血管基膜造成“损伤”的情况而使其上升。类似地，外科心血管支架的再变窄被认为是由于细胞因子诱导蛋白酶产生以响应由支架固定膜的插入引起的“损伤”而造成的。
本发明化合物还可用于治疗由过多的或不适当的血管生成引起的疾病。这些疾病、症状或失调包括但不限于各种眼疾病，例如斑点性退化和糖尿性视网膜病、肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化和风湿性关节炎。
对于皮肤护养，细胞因子意味着皮肤的重塑和“更新”。因此，细胞因子的调节促进治疗皮肤症状，其包括但不限于皱纹修复，调整、防止和修复紫外线造成的皮肤损伤。此类治疗包括预防性治疗或在生理症状表现明显之前的治疗。例如，细胞因子抑制剂可用作预防照射治疗以防止紫外线损伤和/或在照射期间或照射后防止或最小化照射后造成的损伤。此外，细胞因子涉及与由异常更新造成的异常组织相关的皮肤失调和疾病，所述异常更新如表皮松懈起泡、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎。本发明的化合物也能用于治疗对皮肤“正常”损伤造成的症状，包括例如由烧伤和可能是由毛发生长调节造成的疤痕或组织的“萎缩”。
还认为抑制细胞因子能用于治疗眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合缺损、斑点性退化和翼状胬肉)、牙龈疾病(特别是牙周疾病和牙龈炎)。优选但不限于用于治疗眼科疾病、牙科疾病和皮肤疾病的化合物可局部给药。
组合物
本发明组合物含有：
(a)安全有效量的本发明化合物；和
(b)可药用的载体。
如上所述，已知很多疾病均由过度的或不希望的细胞因子的活性所引起。例如，这类疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、HIV/爱滋病、炎性肠疾病、慢性心脏衰弱、高血压、牙周炎等等。所以，本发明的化合物可用于治疗和预防包括这种不希望的活性的症状。
因此，本发明化合物可以配制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。可应用标准的药剂制备技术，例如公开在《雷明顿医药科学》，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中的那些。
式(I)化合物的“安全有效量”是指能在活性位置有效抑制动物体内、优选哺乳动物体内、更优选人体内的细胞因子而无负作用(例如毒性、刺激或变应性反应)的、当用本发明的方式使用时具有合理的效/险比的剂量。显然，具体的“安全有效量”将根据这些因素如治疗的具体症状、病人的身体状况、治疗持续时间、当前疗法的性能(如果存在)、使用的具体剂型、使用的载体、本发明式(I)化合物的溶解度和本组合物期望的剂量状况的不同而异。
除了本发明的化合物外，本发明的组合物还包含可药用载体。本文所用术语“可药用载体”指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或适于给动物、优选哺乳动物、更优选人类给药的胶囊物质。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性以使得它们适于给需要治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人类给药。
可用作可药用载体或其组分的物质的实施例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如Tweens；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热源水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
将可药用载体与本化合物一起使用的选择基本上取决于化合物的给药方式。
如果本化合物被注射，优选的可药用载体是具有与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH值调节至约7.4。
尤其是，用于系统给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热源水。优选的非肠道给药载体包括丙二醇、乙基油酸盐、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在组合物中用于非肠道给药的可药用载体以组合物总重量计至少为约90％。
本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照良好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药的式(I)化合物的本发明组合物。这些组合物优选包含约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约500mg、更优选约10mg至约300mg的式(I)化合物。
本发明的组合物可以是各种形式的，例如适于口腔、直肠、局部、鼻、眼睛或非肠道给药。依据所需的给药途径，可以使用本领域中各种公知的可药用载体这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的可药用活性物质，只要其基本上不干扰式(I)化合物的抑制活性。与式(I)化合物联合使用的载体的量应足以为每单位剂量式(I)化合物的给药提供可实用的物质的量。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所有这些文献均引入本文作以供参考：《现代药物》(Modern Pharmaceutics)，第9章和第10章，(Banker和Rhodes，编辑，1979)；Lieberman等，药物剂型：Tablets(1981)；和Ansel，《药物剂型导论》第2版(1976)。
可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型含有安全有效量的、通常至少约5％、优选约25％至约50％的式(I)化合物。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，其中含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备单位剂量口服给药形式的可药用载体在本领域中是熟知的。片剂典型地包括作为惰性稀释剂的与药物相容的常规助剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和croscarmelose；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，比如二氧化硅来改善粉末组合物的流动性。可以加入着色剂例如FD&C染料以美化外观。甜味剂和调味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用于咀嚼片的辅剂。胶囊通常包括一种或多种上面公开的固体稀释剂。选择载体组分第二考虑的是味道、价格和架藏稳定性，它们不是本发明目的的关键，且本领域的技术人员可以轻易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备这类组合物的可药用载体在本领域中是熟知的。典型的用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以包含一种或多种上述公开的组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂等。
这些组合物还可以通过常规方法包衣，典型地使用pH或时间依赖性包衣，这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位的胃肠道中释放，或者在不同的时间释放以延长所需的作用时间。这类剂型典型地包括但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
本发明组合物可以任选地包括其它药物活性物质。
其它适用于递送本发明化合物的组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明的组合物也可以典型地通过如下方式给药，例如通过直接将组合物涂在或喷洒在患者的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”透皮给药。这类组合物包括例如洗液、霜膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选包括安全有效量，通常为至少约0.1％，优选约1％至约5％的式(I)化合物。合适的局部给药载体优选以连续膜保留在皮肤上，并且不易通过出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的载体实际上是有机物且能分散或溶解式(I)化合物。载体可包括可药用润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。
给药方式
本发明还提供通过向所述使用者给予式(I)化合物的安全和有效的量来治疗或防止人体或其它动物患者体内由于过度的或不期望的细胞因子活性引起的失调。本发明的方法能用于治疗或防止上述失调。
本发明的组合物可以局部和系统给药。系统应用包括将式(I)化合物引入机体组织的任何方法，例如节内点-关节(特别是治疗类风湿性关节炎)、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠内和口腔给药。本发明的式(I)化合物优选口服给药。
具体的抑制剂给药剂量和治疗持续时间，以及局部治疗还是系统治疗是相互依赖的。剂量和治疗方案也取决于如下因素，如具体使用的式(I)化合物、治疗指标、式(I)化合物在金属蛋白酶抑制位置达到最小抑制浓度的能力、使用者属性(例如体重)、对治疗方案的配合性和任何治疗副作用的出现和严重性。
典型地，对于成人(体重大约70公斤)，每天用大约5mg至约3000mg、更优选约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约100mg的式(I)化合物用于系统给药。应该理解，这些剂量范围仅用于举例说明，并且每日给药量可以根据上述因素调节。
用于治疗类风湿性关节炎的优选给药方法是口服或不经肠道的节内点-关节注射。正如本领域已知和实践应用的，非肠道给药的所有制剂必须是无菌的。对于哺乳动物，尤其是人(假定约70公斤体重)，优选的个体剂量是约10毫克至约1000毫克。
系统给药的优选的方法是口服。优选每次剂量为约10mg至约1000mg，优选约10mg至约300mg。
可以使用局部给药系统地递送式(I)化合物，或治疗某一局部区域。式(I)化合物的局部给药量取决于如下因素，如皮肤的敏感性、需治疗组织的类型和位置、给药组合物和载体(如果存在)、具体给药的式(I)化合物以及需治疗症状的特性和所期望的系统(区别于定点应用)效果的程度。
本发明的抑制剂可针对于特定的通过目标配体使细胞因子积聚的位置。例如，为使抑制剂重点集中到包含在特定类型细胞中的细胞因子上，可将抑制剂与抗体或抗体片断形成共轭物，该共轭物与细胞标示物发生免疫反应，正如一般在制备免疫毒素时通常所能理解的。目标配体也可以是适于存在于目标细胞上的受体的配体。可以使用任何特定地与用于指定目标组织的标示物反应的目标配体。将本发明的化合物和目标配体偶合的方法是众所周知的，该方法与下文描述的与载体偶合的方法相似。可按上述方法制备和给药该共轭物。
对于局部症状，优选局部给药。例如，治疗溃疡角膜，可用眼药水或气溶胶制剂直接应用到受感染的眼睛上。对于治疗角膜，本发明的化合物也可配制成凝胶、滴剂或油膏剂，或掺入胶原或亲水性聚合物外壳中。本物质也可以作为与晶状体或储存器或作为结膜制剂插入。对于治疗皮肤炎症，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、软膏或油膏剂中进行定点或局部应用。对于治疗口腔疾病，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、口腔洗液或植入物中进行定点应用。因此，治疗方式反应症状的性质，在本领域中可获得适于任何选定方式的制剂。
当然，在前面所有描述中，根据适应征的需要，本发明化合物可以单独给药或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但显而易见的是，本领域的那些技术人员可在不背离本发明的精神和保护范围的情况下作出许多其它的变化和修改。因此在附加的权利要求书中将覆盖在本发明范围内的所有这些变化或改变。