间质性膀胱炎治疗用医药组合物 【技术领域】
本发明涉及辣椒素敏感性感觉神经抑制剂，具体是间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及/或非细菌性前列腺炎的治疗剂。
背景技术
间质性膀胱炎为多发于女性的非感染性膀胱炎，该疾病的症状表现为剧烈疼痛和尿频、尿急、夜间尿频、尿急，随着排尿而轻快的膀胱充满时对耻骨上部的压迫感或疼痛(关于投资药物的专家意见(Expert Opinion on Invest Drug)10：p521)
非细菌性前列腺炎是采用Drach等的疾病分类法(1978)在白血球数和细菌的定量检查的基础上得以诊断的非细菌性前列腺炎，被认为是男性间质性膀胱炎在不同的器官发病的变种(variant condition)(关于投资药物的专家意见10：p521)。
下尿路的感觉过敏症(hypersensitive disorder of the lower urinary tract)是指在膀胱或尿道的某个部位由于感觉过敏而出现的疼痛症状，在未发生尿道感染症和在膀胱壁及尿道没有明确的病理学变化的情况下也可出现。可列举特征为在膀胱内压测量图的注入期虽未发生膀胱内压的上升(低于15cmH2O)，但生理性膀胱容量小地实例(NJR George提出的过敏性疾病的诊断标准见膀胱和尿道的感觉障碍，NJR George和Gosling编，Springer-Verlag，Berlin，1986，p17-29)。
作为间质性膀胱炎的治疗剂，在美国二甲基亚砜(DMSO)的膀胱内给药得到了FDA的承认，其作用机理被认为是辣椒素敏感性感觉神经的脱敏作用(关于投资药物的专家意见10：p521/J.Urol.，158：p1989-1995)。还有下述报告：在临床试验中，辣椒素或具有同样药理作用的resiniferatoxin的膀胱内注入可改善间质性膀胱炎的疼痛和其它症状(J.Urol.，157，Suppl：p254，1997/J.Urol.，163，Suppl：p60，2000)。此外表明了resiniferatoxin对间质性膀胱炎及不伴随典型的病理学变化的下尿路感觉过敏症的膀胱疼痛和尿急等症状有效(J.Urol.，164：p676-679，2000)。因此，认为具有辣椒素敏感性感觉神经抑制作用的药剂对间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及/或非细菌性前列腺炎的疼痛和症状的改善有效。
因此，本发明者以研制可改善间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及非细菌性前列腺炎的疼痛和症状的新型治疗药为目的，进行了具有辣椒素敏感性感觉神经抑制作用的化合物的探索。
【发明内容】
本发明者探索的结果发现了：1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯(以下简称化合物A)或其盐具有辣椒素敏感性感觉神经的抑制作用，对治疗间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及/或非细菌性前列腺炎有效，从而完成了发明。
化合物A或其盐在国际公开第96-20194号公报中有所记载，公开了蕈毒碱M3受体选择性的结合作用及抑制大白鼠节律性膀胱收缩的作用，表明作为尿失禁、尿频等泌尿器官疾病的治疗剂有用。但没有指出和公开关于表现为疼痛症状的泌尿器官疾病的疼痛改善，也没有公开关于间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症、非细菌性前列腺炎等具体疾病的治疗。
又，以往认为抗胆碱剂(蕈毒碱拮抗剂)作为间质性膀胱炎的治疗剂没有太大作用(Primary Care Update Obstetrics & Gynecology，2：p181-187)。
如后述的试验例1所示，向膀胱内注入的化合物A在尿中的浓度为1μM以上时表现抑制辣椒素敏感性感觉神经的作用。另一方面，从试验例2的结果可换算成化合物A的尿排泄浓度在1日口服10mg时约为1.9μM、在1日口服20mg时约为3.6μM。
因此，口服化合物A或其盐具有抑制膀胱内的辣椒素敏感性感觉神经的作用，认为可有效地改善间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及/或非细菌性前列腺炎的疼痛和尿急等症状。
即，本发明涉及用于抑制辣椒素敏感性感觉神经的医药组合物，它含有作为有效成分的1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯或其制药学上所允许的盐，具体是涉及选自间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症、非细菌性前列腺炎的泌尿器官疾病的治疗用医药组合物。
本发明涉及1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯或其制药学上所允许的盐在制造辣椒素敏感性感觉神经抑制剂上的使用，本发明涉及1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯或其制药学上所允许的盐在制造选自间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及非细菌性前列腺炎的泌尿器官疾病治疗剂上的使用。
本发明涉及包括1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯或其制药学上所允许的盐以治疗有效量向患者给药、抑制辣椒素敏感性感觉神经的方法。本发明涉及包括以1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯或其制药学上所允许的盐的治疗有效量向患者给药、治疗选自间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及非细菌性前列腺炎的泌尿器官疾病的方法。
以下对本发明进行更详细的说明。
本发明的医药的有效成分为1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯(化合物A)或其制药学上所允许的盐。有关盐可列举上述国际公开第96-20194号中记载的盐，具体除可列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；蚁酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐之外，还可列举与卤素原子的离子、三氟乙酸盐(triflates)、甲苯磺酸盐(tosylates)、甲磺酸盐(mesylates)等的季铵盐。特好的可列举琥珀酸盐。
由于本发明的有效成分(化合物A)含有不对称碳原子，在此基础上存在旋光异构体，包含非对映体、对映体的混合物及其分离物。本发明的有效成分中还包含所有的水合物、乙醇等溶剂合物和多晶型物质。在本发明中特好为(+)-(1S，3’R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯(solifenacin)的琥珀酸盐。
这些化合物可采用上述国际公开第96-20194号中记载的制法或以此为基础容易地制得。
本发明的药剂可使用适合于口服或非口服的有机或无机载体、赋形剂、其它的添加剂，按照常规方法，以口服固体制剂、口服液体制剂或注射剂的形式进行调制。本发明的医药的有效成分具有优良的口服吸收性，因此本发明的药剂适合于制成口服制剂。最好是患者自己容易服用且保存、运送便利的口服固体制剂。
作为口服固体制剂可使用片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、缓释剂等。这些固体制剂中，一种或一种以上的活性物质至少与一种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁混合。组合物按照常规的方法也可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等粘合剂；硬脂酸镁、聚乙二醇、淀粉、滑石粉等润滑剂；纤维素乙醇酸钙、羧甲纤维素(carmellose)钙等崩解剂；乳糖等稳定剂；谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂；聚乙二醇等增塑剂；氧化钛、滑石粉、黄色氧化铁等着色剂。片剂或丸剂根据需要可用蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的薄膜包衣。
口服液状制剂含有制药学上所允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有通常所使用的惰性稀释剂，例如，精制水、乙醇。该组合物除惰性稀释剂之外也可含有湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为静脉注射、肌肉注射、皮下注射的注射剂，包含无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，包含例如注射用蒸馏水及生理盐水。作为非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酸酯80等。这些组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。上述物质例如可通过除菌滤器过滤、经配合杀菌剂或照射进行无菌化处理。也可将其制成无菌的固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解使用。
本发明的有效成分化合物的给药量可考虑给药途径、疾病的症状、给药对象的年龄、性别等根据各种情况适当决定，但通常在口服的情况下，每1成人的有效成分约为1-100mg/日，最好为5-50mg/日，可将其分为1-2次服用。
本发明的药剂可与用于治疗泌尿器官疾病的其它药剂同时或间隔一段时间并用。例如，可与本发明的药剂并用的口服药剂可列举硫酸戊聚糖(pentosansulfate)、抗炎激素、抗组胺药等，作为膀胱内注射剂可列举卡介菌(BacillusCalmette-Guerin)、阿霉素等。
附图的简单说明
图1表示化合物1对实验用小鼠膀胱由辣椒素诱发的伊凡斯蓝(Evansblue)向血管外漏出的抑制作用。
实施发明的最佳方式
以下以实施例及试验例为基础对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于该实施例等。以下实施例等中所使用的化合物1为(+)-(1S，3’R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-羧酸奎宁环-3′-基酯(solifenacin)的琥珀酸盐。
实施例1胶囊制剂
表1 1mg胶囊 10mg胶囊 100mg胶囊 化合物1 1.0mg 10.0mg 100.0mg 乳糖 199.0mg 190.0mg 100.0mg 总量 200.0mg 200.0mg 200.0mg
将上述成分混合，填充于胶囊中，制成胶囊制剂。
试验例1化合物1对实验用小鼠膀胱中由辣椒素诱发的血浆蛋白质向血管外漏出的抑制作用
(方法)
①使用动物
实验使用每组为4或5只的雄性Balb/c实验用小鼠(日本SLC)。
②测定血浆蛋白的血管外漏出
通过尿道向经乌拉坦麻醉(将每一只实验用小鼠以0.15ml的20％的溶液腹腔内给药)的实验用小鼠的膀胱内插入导管，使膀胱内排空后注入生理盐水或药液。该导管是将24号注射针的前端钝化，在离新的前端2mm处设置横孔而制成。膀胱内注入约1小时后，按照Maggi等的方法(Nauny-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，336：546-555，1987)，对起因于由辣椒素敏感性感觉神经的刺激所引起的炎症反应的血浆蛋白质向血管外漏出进行了观察。即，将能与血浆蛋白质结合的色素伊凡斯蓝(30mg/kg)及辣椒素(300μg/kg)从尾静脉向实验用小鼠给药后准确经过5分钟后，从用颈椎脱臼杀死的实验用小鼠摘取膀胱，除去尿及组织中残留的血液，对脏器中的色素进行定量。伊凡斯蓝色素是通过将膀胱组织在150μl的甲酰胺中浸渍一晚进行提取，利用96孔的微量培养板测定上清部分100μl在波长620nm处的吸光度，从而进行定量。再算出湿重每1mg的伊凡斯蓝色素量。此外，向膀胱内注入生理盐水，将投与了不含辣椒素的伊凡斯蓝溶液的实验用小鼠作为正常对照。
③被检药及其它试药
将化合物1溶解于生理盐水，稀释后以每只100μl的容量向膀胱内给药。辣椒素及甲酰胺从和光纯药、伊凡斯蓝从Aldrich购入，辣椒素及伊凡斯蓝的溶剂使用容量为10ml/kg的含有0.1％的二甲基亚砜和0.1％吐温80的生理盐水。
④统计处理
结果以平均值±标准误差表示。将生理盐水注入膀胱内，受辣椒素刺激的实验用小鼠和正常对照实验用小鼠的组间的差异显著性用student的t-test进行检定。化合物1对投与了辣椒素的实验用小鼠的抑制作用是通过一元配置(one-way)方差分析后进行Dunnett t-test、与膀胱内注入生理盐水的组进行比较，从而检定其差异显著性。在这些检定操作中，p值在不足5％时，判断为具统计学显著性。
(结果)
实验结果见图1(正常对照值和生理盐水组用student-test进行比较的p值为0.0027；辣椒素处理组的分散分析的p值为0.0033；生理盐水组和化合物1的1，10及100μM组用Dunnett t-test进行比较时的p值分别为0.043，0.0053及0.0023)。
辣椒素使实验用小鼠的伊凡斯蓝量增加到正常对照组的约5倍。膀胱内注入的化合物1浓度为1，10及100μM时，由于辣椒素而引起的色素量的增加分别有52％、76％及80％得到了抑制。上述变化具有统计学的显著差异。因此，向膀胱内注入的化合物1为1μM以上的浓度时，可抑制由辣椒素敏感性感觉神经的刺激诱发的炎症反应而导致的膀胱中血浆蛋白质向血管外漏出。
试验例2人口服时的尿中排泄量
(方法)
为了评价化合物1在口服时的药物动力学、耐受性及安全性，以健康人为对象，将化合物1以每日10mg或20mg连续15日给药。为了测定化合物1的未变化体在尿中的排泄量，从末次投药开始于24小时内进行采尿，在尿样中添加碳酸氢纳溶液和内部标准物质后，用叔丁基甲基醚萃取，蒸发有机层，用醋酸·甲醇混合液溶解残渣，用高速液相色谱法分离化合物1。化合物1的检出采用质谱分析法进行。
(结果)
结果见表2
表2化合物1的给药量 性别 尿中排泄量(mg/日) 10mg/日 男性 0.911 女性 0.907 20mg/日 男性 1.844 女性 1.690
假定一日尿量约为1L(医科生理学展望Review of Medical Physiolosy 13thEdition，p643)、化合物1(分子量：480)的尿中平均浓度在1日口服10mg时约换算为1.9μM、1日20mg口服时约换算为3.6μM。
从试验例1和试验例2的结果可认为：成人1日口服10-20mg化合物1可抑制由辣椒素敏感性感觉神经的刺激诱发的膀胱内炎症，因此，可有效地治疗选自间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及非细菌性前列腺炎的泌尿器官的疾病。
本发明的效果也通过对间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症或非细菌性前列腺炎患者的临床试验和反映有关疾病的病态的动物试验得到确认。
产业上利用的可能性
本发明可提供间质性膀胱炎、下尿路的感觉过敏症及/或非细菌性前列腺炎的口服治疗药。