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抗菌材料
    本发明涉及抗菌材料，尤其涉及适于作为创伤如溃疡或烧伤组织敷料的材料。

    本发明主要用于包扎创伤并且将在此后描述该应用。然而，应该明白本发明不只是限于该特定领域的应用。

    【发明背景】

    缓慢愈合的创口的治疗和包扎是一个长期存在的医学问题。创伤愈合是一种非常复杂的生物学过程，当考虑最好的可能治疗和包扎时需要考虑许多因素。需要着重考虑感染的危险性、治疗时间和病人的舒适等因素。

    溃疡是一种特别痛苦的缓慢愈合的创伤并且由于循环问题和持续存在感染的危险性而通常难以治疗。

    溃疡是分泌性皮肤创伤，其产生渗出液如血、脓和其他创伤液体。这些液体可以积累在创伤腔中而形成促进细菌生长的丰富的营养库。这反过来延缓或防止了愈合的过程，或者在某些情况下导致进一步的组织伤害或甚至可能导致威胁生命的系统性感染。

    如果感染能够被控制并且防止在敷料下形成水泡或者在敷料嵌入创伤中时能够除去过多的创伤渗出液，那么希望可以使这些创伤在稍微湿润的环境中愈合。

    用于保护创口和促进愈合的传统敷料的例子包括传统的布、棉或软麻布垫、不粘的乳胶敷料和合成的藻胶涂层。

    然而，这些敷料的每一种都有缺陷。传统的敷料直接和创伤接触，能干扰愈合过程。对慢性溃疡创伤尤其是这样，因为绷带和创伤中脆弱的、对压力敏感地组织发生反复的机械碰撞和相互作用。通常需要反复更换敷料，使得该问题进一步扩大。有些情况下，由于新组织的生长，敷料粘附到创伤上。这使得不破坏愈合过程就很难将它们除去。

    不粘的乳胶敷料具有高过敏反应发生率。它们和其他类型的传统敷料一样，不能以与创伤产生液体相当的速度吸收渗出液，或者它们的液体保持容量不够大使其不能与创伤长时间地接触。细菌的持续增长延缓了愈合并且还可能产生难闻的气味。

    藻胶型敷料可避免粘着正愈合的创伤并可容易的除去。它们呈现出覆盖着凝胶样物质的外观。尽管这些物质可以避免粘附到正愈合的创伤，但是，当长期暴露于充满细菌的液体时它们可能发霉。

    因此，需要能连续抑制细菌生长并且可以容易地从创伤除去的创伤敷料。而且，特别希望该敷料留在创伤上的时间比传统的敷料所允许的时间长一些以便避免破坏创伤，这样可以加速愈合过程。

    本发明的一个目标是克服或者至少改善前面文献的一些不利之处，或者提供有用的备选方案。

    【发明内容】

    本发明涉及一种抗菌材料，涉及生产该抗菌材料的方法和治疗创伤时用本发明的抗菌材料抑制感染的方法。

    根据第一个方面，本发明提供了一种抗菌材料，其包括：

    载体浸渗的纤维基质；和

    分散于所述载体中的控释抗生物剂。

    根据第二个方面，本发明提供了制作根据第一个方面的抗菌材料的方法，该方法包括：

    分散控释抗生物剂于载体中以提供活性载体混合物；和

    将纤维基质用所述活性载体混合物浸渗。

    根据第三个方面，本发明提供了在治疗创伤时将根据本发明的第一个方面的抗菌材料应用于病人受影响的皮肤区以抑制感染的方法。

    根据第四个方面，本发明提供了根据本发明第一个方面的抗菌材料在生产用于在治疗创伤时抑制感染的敷料中的用途。

    术语“创伤”包括组织损害如皮肉之伤、机械伤害、溃疡、烧伤、开口的手术创伤和损害以及皮肤病如粉刺。

    基质优选为纸。载体优选为丙二醇，尽管其他二元醇也可用作载体。其他合适的载体包括醇。也可使用基于水的载体。抗生物剂优选三氯羟基二苯醚，其可动地位于载体中。也可使用其他合适的抗生物剂。

    发明详述

    现在通过举例的方式参照一些实施例描述本发明的优选的实施方案。

    抗菌材料包括用载体浸渗的纤维基质，控释的抗生物剂分散于该载体中。一旦控释发生，抗生物剂可动地位于载体中以便其能到达作用位点。

    在优选的实施方案中，该基质基本上是棉纤维素纤维混合物，最优选为柔软的薄纸(open weave paper)。在其他实施方案中，基质可以是绉纹纸，其具有大的表面积和较强的伸展性和弹性。这使得所用的物质可容易地适应各种病人的轮廓。

    优选的纸基质有足够的湿强度以从创伤去除时可以保持完整。然而，在某些实施方案中，可以选择纸的强度以使纸能崩解或溶解，这样如果需要可以将纸洗掉。

    基质的重量是可变的。根据特定要求，其重量可以在50到200gsm的范围内，更优选在80到150gsm内，最优选在100到120gsm内。

    重要的是，本发明抗生物剂是控释抗生物剂。在其优选的形式中，该抗生物剂被包囊使其处于潜伏状态，该状态能被外部刺激活化。包囊可以通过例如聚丙烯微球体进行。外部刺激可以包括压力或光，尤其是紫外光。通过增加或降低抗生物剂的量可以改变抗菌效果的水平。

    当抗生物剂从胶囊中释放出来时，其被吸收于载体并溶解于其中。

    抗生物剂本身优选三氯羟基二苯醚。优选的包囊三氯羟基二苯醚为商标为CANSANTCH的三氯羟基二苯醚。

    三氯羟基二苯醚对人无毒、无变应原性，并且可抑制细菌如大肠杆菌(E.coli)、军团菌属(Legionella)或葡萄球菌属(Staphylococcus)的生长并且对病毒如HIV具有低滴定度。优选地，抗生物剂可以被血清失活，这样它可有效杀灭细菌而对人无影响。优选地，载体中抗生物剂的量为10到10,000ppm，这依赖于想要的用途。

    例如，对于不严重的创伤的包扎用10-1,000ppm抗生物剂，或者在更轻微的创伤中为10-200ppm抗生物剂。对于严重创伤，载体中抗生物剂可高达约3,000-6,000ppm。

    对于其他应用如湿纸巾(handwipe)，发现10-100ppm是合适的。对于空调过滤器，载体中约100-500ppm的抗生物剂浓度是合适的浓度。使用这些浓度时载体使用的优选比率是100ml/m2，或者每10m21升载体。如果需要，适当调节应用于基质的浓度和类别以提供相当的活性物质量。

    令人惊讶的是，用传统的方法将三氯羟基二苯醚应用于创伤或者敷料时，其很快被血清降解而在相当短的时间内失效。

    包囊的抗生物剂分散于载体，该载体优选为二元醇，最优选为丙二醇。载体应用于基质的比率在80和120ml/m2之间，更优选地，每平方米基质使用约100ml载体。丙二醇除了作为载体将抗生物剂带到所要作用的地方，其湿润剂的性质还可以保持敷料的湿润并使得其能轻易地从创伤除去。

    优选的调节敷料或本发明中其他用品的总活性物质量的方法是通过改变载体中活性浓度而不是通过改变应用于基质的载体量的备选方法。

    优选地，纤维基质还包括加固材料，如尼龙树脂，最优选为Kymene树脂。典型地，加固树脂的量为纸重量的0.01％到0.06％。最优选地，Kymene树脂的量为约0.03％。Kymene的量越高，纸就越硬。例如，空调过滤器用的Kymene的量接近范围的上限，因为它们需要高强度。

    本发明抗细菌材料在医学、牙科和兽医领域可能有广泛的应用。该材料在其优选的形式中最适合作为创伤敷料。不像传统敷料(需要每天更换)，优选形式的本发明材料可以更长的时间(例如在某些情况下3到4天)的留在创伤。更换敷料的次数的最小化可以使得总治疗时间更短、治愈率提高。控释的活性抗生物剂可杀灭细菌或者在该时间内保持低的细菌数量，这样抑制感染并减少臭味。应该理解该材料尤其适于治疗敏感性皮肤创伤如烧伤和溃疡。

    类似地，可修改本发明材料以用于治疗动物创伤如马前腿创伤中抑制感染。该区域的皮肤特别薄并且容易受伤。这些伤害与溃疡相像，因为它们是开放性口的并且愈合地慢。本发明的抗菌材料可用于加速这些创伤的愈合时间并使马更快的康复。

    本发明抗菌材料在控制感染领域有其他的用途。

    一种备选的用途是在牙科手术中作为敷料。由于对细菌生长的有利条件，齿龈创伤容易溃疡化。三氯羟基二苯醚可以用于口腔粘膜而无副作用。

    另一种用途是作为手术屏障，如作为保护外科医生的围兜或者保护病人的被单。对手术屏障的任何破坏将导致抗菌剂从本发明抗菌材料中立刻释放出来。

    本发明抗菌材料也可用于包裹高压灭菌的仪器。活性抗生物剂的控释确保比标准的塑料材料更长时间的无菌性，而标准的塑料材料容易受到细菌感染。

    在另外的实施方案中，本发明材料可用作抹布，包括表面抹布以消毒表面或者手清洁抹布以减少细菌的手转移。熟知细菌从手到口的转移是细菌感染的主要原因。本发明材料也可用于治疗粉刺。应该理解本发明抗生物剂材料可以和例如防水的背衬材料或者弹性背衬粘性膏剂一起使用。

    在再一些实施方案中，本发明材料可用于抗空气传染的病原。例子包括用该抗菌材料生产医学的或其他微生物保护面罩。

    本发明抗菌材料可以改变后用作空调过滤器以抗空调管中再循环空气中的军团菌或其他细菌。包囊的抗生物剂的裂开与通过过滤器的空气流动速度成比例。这样，当气流(并且由此细菌流穿过过滤器)高时，三氯羟基二苯醚的释放量也高。当气流停住时，空气传播的细菌没有显著的增加，三氯羟基二苯醚也没有进一步的显著释放。这样，在需要时三氯羟基二苯醚被递送，需要较低时其不会过度产生。

    本发明抗菌材料可容易的切割成任何大小，使其具有广泛的应用。

    由于其性质，优选的包装形式的本发明材料内在的是无菌的并且直到使用时才会完全活化。这避免了复杂的高压灭菌过程。可用γ射线处理本发明包装的材料以确保该物质无菌。如果发生对包装材料的任何损伤，损伤本身可释放抗生物剂以抑制细菌污染物。

    本发明优选的材料的生产包括用传统方法生产纸(weave paper)的步骤。然而，在最后的干燥阶段之前，用含有分散有为预期目的而使用的必需浓度的包囊三氯羟基二苯醚分散液的载体(可以是水性载体、醇或二元醇，如丙二醇)对纸进行喷雾，然后加热使纸变干。优选地，当应用了包囊抗生物剂后不用滚筒机干燥。将敷料包装于密封包装中的机械效果意味着包装后本发明的纸是自消毒的。这样本发明材料避免了对昂贵、复杂的高压灭菌的需要。

    应该理解通常在许多上面提到的应用中使用的乳胶和塑料的用量的减少极大地降低了废物水平和成本。

    下面的实施例阐明了经修改以用于特定应用中的本发明的优选实施方案。

    实施例1  不严重创伤的敷料：

    CANSANTCH         可得到1,000ppm的三氯羟基二苯醚

    丙二醇               100ml

    薄纸                 1m2

    Kymene树脂           纸重量的0.03％

    实施例2  严重创伤的敷料：

    CANSANTCH         可得到3,000ppm的三氯羟基二苯醚

    丙二醇               100ml

    薄纸                 1m2

    Kymene树脂           纸重量的0.03％

    实施例3  空调过滤器

    CANSANTCH         500ppm

    丙二醇               100ml

    薄纸                 1m2

    Kymene树脂           纸重量的0.06％

    实施例4手抹布

    CANSANTCH         80ppm

    丙二醇               100ml

    薄纸                 1m2

    Kymene树脂           纸重量的0.03％

    下面的试验显示了本发明优选的实施方案抗几种已知形式的细菌的有效性。

    实施例5用CANSANTCH处理的纸巾抗细菌活性的测定

    在试验1中，在琼脂扩散试验条件下测定CANSANTCH处理的不同抗菌纸巾的抗微生物活性。

    在试验2中，在体内指纹试验条件下测定在使用含有CANSANTCH的纸巾后手抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的剩余抗菌效果。

    实施例5试验1：

    样本：纸巾

    Cansan TCH喷雾于手巾上

    微生物评估

    1.根据细菌生长抑制试验测定抑菌活性。

    原理：

    从纸巾中对直径2cm的圆片打孔。将圆片应用于含细菌的固化琼脂的顶层。为了从过夜培养物制备顶层凝胶层，制备1∶100(金黄色葡萄球菌和藤黄微球菌)和1∶1000(大肠杆菌)稀释物，并将3.5ml这些稀释物加入500nl琼脂。

    试验细菌：      金黄色葡萄球菌         ATCC 9144 

                    大肠杆菌               NCTC 8196

    营养培养基：    酪蛋白大豆粉蛋白胨琼脂(两层琼脂：15ml无细菌

                    的底层和5ml有细菌的顶层)

    孵育：          37℃下18-24小时。

    结果喷雾于纸巾上的Casan TCH    金黄色葡萄球菌    ATCC 9144    大肠杆菌    NCTC 8196    ZI    VR    ZI    VR样本1：最初的ENCAP-AM-37-155A-1T    10/10    5/4    5/5    4/4

    图例：ZI＝抑制圈(mm)

          VR＝Vinson分级，圆片下的生长

          0＝强烈生长(无活性)

          4＝无生长(良好的活性)

          L.J.Vinson等，J.Pharm.Sci.50，827-830，1961

    实施例5  试验2：

    指纹试验

    体内确定含有抗微生物剂的产品的抑菌活性。

    样本：纸巾

    Casan TCH喷雾于手巾上

    试验微生物：    金黄色葡萄球菌    ATCC 9144

                    大肠杆菌          NCTC 8196

    营养培养基：    酪蛋白大豆粉蛋白胨琼脂

    孵育：          37℃下24小时

    原理：

    1.用自来水将手湿润15秒。

    2.用安慰皂洗手，并用自来水冲洗并干燥。

    3.将浸有乙醇的过滤纸圆片(直径2cm)置于无菌平板中。将指尖置于过滤纸圆片30秒以允许由于乙醇极好的吸附引起的Cansan的迁移。接触1分钟后，将过滤圆片在平板中干燥并置含有试验菌(安慰剂样品)的琼脂平板中间。

    4.在温热自来水下洗手然后用安慰皂洗60秒。然后在温热自来水下洗掉安慰皂。将手用试验纸巾擦干1分钟。

    5.将浸有乙醇的过滤纸圆片(直径2cm)置于无菌平板中并进行第3项中相同的步骤。

    6.用于测定皮肤上CasanTCH的活性的应用试验纸巾后的步骤。

    7.根据细菌对温度和培养基的要求将平板在最适条件下孵育。

    由于抗微生物成分从过滤器扩散到周围的琼脂培养基中，试验细菌的生长在扩散圈中受到抑制。

    为了估计抑菌活性，测量过滤器圆片周围的抑制圈(mm)。

    实施例5的结果

    Cansan TCH喷雾于纸巾上样品1：金黄色葡萄球菌ATCC 9144大肠杆菌NCTC 8196ZIVrZIVr安慰剂(无Cansan)0/00/00/00/0应用即刻后12/124/45/54/4

    每个试验进行2次，每次的结果在表中给出。

    ZI＝抑制圈(mm)

    Vr＝Vinson分级

    0＝强烈生长(无活性)

    4＝无生长(良好活性)

    实施例5结论

    在琼脂扩散试验条件(纸巾直接和污染的琼脂接触)下，含有CasanTCH的纸巾显示出良好的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性试验细菌的抗菌效果。

    为了显示真实的体内试验条件下的效果，进行了体内指纹试验。对于该试验，用安慰皂洗手并用含有Casan的纸巾干燥。

    可以清楚的显示对用“抗菌巾”干燥的手的抗菌效果。

    结果清楚的表明，含CasanTCH的纸巾的使用能够帮助保护手免于病原细菌的生长并增加手的卫生。

    实施例6初步的病人试验

    用本发明抗菌材料包扎腿溃疡病人的溃疡。3天后换敷料并在1周后观察创伤的情况。

    由已登记的护士对创伤的自然愈合平分为8/10。用传统的敷料包扎的腿溃疡的正常的自然愈合平分预期为约4/10。尽管记分中存在主观性，但是本申请人认为该初步的试验结果还是很重要的。

    该敷料很易除去，不会粘着创伤。预期传统的敷料在仅仅约1天(这是该敷料的寿命)后将不同程度地粘着在创伤上。

    还检查了敷料的情况并确定三氯羟基二苯醚是存在的。估计该敷料可用更长的时间，可能允许保持在创伤上长达4-5天。

    实施例7初步的病人试验

    从业医生将根据本发明的敷料施用于6个病人的皮肤溃疡上。本发明敷料保持了创伤的高标准的清洁性。2-3周后，相对于使用传统敷料的溃疡，创伤显示出加速的愈合。

    实施例8初步的病人试验

    从业医生将根据本发明的敷料施用于烫伤产生的小烧伤。敷料含有分散于丙二醇中的100ppm Cansan TCH(以100ml/m2应用)，而丙二醇浸渗于120gsm纸上。5天后，烧伤几乎完全愈合，只有微小的疤痕。

    尽管对本发明就特定试验和实施例进行了描述，但是本领域技术人员应该明白本发明可以以许多其他的形式实施。