富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法 【技术领域】
本发明涉及一种富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法。背景技术
结构式 1 的化合物其中 R2 为 2, 6- 二甲基苯基, 并且 R1 为甲基 ( 甲哌卡因 )、 正丙基 ( 罗哌卡因 )、 正 丁基 ( 左布比卡因 ) 被广泛地应用于临床的局部麻醉上。当 R1 为 H 时相应的化合物为合 成这些局部麻醉药的重要的中间体。
生物学研究表明 : 这类 N- 烷基 - 哌啶 -2- 甲酰苯胺的 (S)- 对映体比其对应的外 消旋物在相同的麻醉效力时具有更低的心脏毒性, 因此它们的 (S)- 对映体的临床应用潜 力更大。于是需要有制备式 1 化合物的单一对映体的有效方法。然而, 用传统方法拆分相 应的消旋体在理论上得到单一对映体的收率最多只有 50%, 而实际生产上为得到符合质量 标准的光学纯品收率更是不到 30%, 这不仅造成原料的巨大浪费, 而且拆分后另一对映体 的处理也给环境带来了巨大压力。 为了提高原料的利用率、 提高产能, 需要通过把拆分后的 另一半对映体化合物进行外消旋作用并再次重新拆分。因此, 对适合大生产的式 1 化合物 的手性拆分和消旋化工艺方法的探索、 研究及应用价值巨大。
目前报道的关于式 1 化合物单一对映体的消旋研究都集中于以下的两个方面。
一种方法是, 在酸性条件下 ( 控制消旋反应体系的 pH 值为 1 ~ 6), 通常是在 羧酸 (C1 ~ C4) 中介质中高温 (100 ℃~ 150 ℃ ) 进行消旋化反应。Shiraiwa 在 Bull. Chem.Soc.Jpn.64 : 3251-3255(1991) 中公开了在手性拆分剂和乙醛的存在下, 在链烷羧 酸溶剂中加热 2- 哌啶羧酸的不对称转化。与此相关的专利有, 奇罗斯恩有限公司在中国 申请的 CN1159184A。但这种方法的缺点在于, 高温条件下, 消旋反应体系中的羧酸与式 1 中间体哌啶环上的 N 基易发生酰化反应 【Marianne Langston, Ulrich C.Dyer, Graham A.C.Frampton, Racemisation of R-Bupivacaine : A Key Factor in the Integrated and EconomicProcess for the Production of Levobupivacaine.Organic Process Research & Development 2000, 4, 530-533】 , 产生的副产物严重影响了后续的纯化及总体产率。 同时 操作也不方便, 如在 CN1159184A 专利中叙述了消旋化反应还需加入了氮气的保护。
另一种方法是, 在水和乙醇 ( 或多元醇, V ∶ V 为 10% ) 复合溶剂中高温长时间加 热进行消旋化反应。Fyhr 等, Acta.Pharm.Suec.(1988)25 : 121-132, 报道了光学活性的罗 哌卡因盐酸盐的稀水溶液在 pH 值为 1 ~ 6 和 80 ~ 130℃下的能缓慢的外消旋化。如专利CN1168134A, 这种方法的缺点在于, 能耗高, 温度一股要求在 130℃以上, 不符合国家节能降 耗的倡议, 并且反应时间长, 同样高温长时间的反应, 式 1 中的酰胺键面临水解的可能, 增 加了副产物的产生。
专利 CN1189822A 中公布了一种中间体 pipecoloxylidide 与手性拆分剂结晶形成 稳定的含水结晶体系来拆分, 该方法操作繁琐, 且结晶过程耗时。 发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高拆分效率, 废弃物能够再生和循环利 用, 最终得到的光学纯品收率高的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法。
本发明的目的可通过如下步骤实现 :
(1) 将 R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体与惰性溶剂、 引发剂、 硫醇混合, 搅拌升 温至 70 ~ 110℃进行消旋反应, 得到含有 RS 构型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体 ( 消旋后 的产物 ) 的反应液, 消旋反应时间为 2 ~ 10 小时 ;
(2) 将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应, 使其水层 pH 至 1 ~ 6, 加入有 机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调 pH 为 8 ~ 13, 在水相中加入有机溶剂 B 萃取, 有 机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体固体 ;
(3) 罗哌卡因、 布比卡因或其中间体和手性拆分剂 L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 先于醇溶液中成盐, 再向成盐体系中加入酮溶液, S 型的对映体的 DBTA 盐析出, 溶液出现大 量白色沉淀, 抽滤得白色固体, 滤液回收 ;
(4) 步骤 (3) 所得固体, 用醇 - 酮混合液溶解, 结晶抽滤, 可得 S 型对映体 -DBTA 盐 精制品, 滤液回收 ;
(5) 步骤 (4) 所得固体溶于碱类且使其体系 pH 为 10 ~ 12, 有机溶剂抽提, 干燥, 旋蒸得到 S 型的罗哌卡因、 布比卡因及其合成的中间体 pipecoloxylidide 的单一对映体。
(6) 将 步 骤 (3)、 (4) 所 得 滤 液 减 压 蒸 干, 得 到 的 固 体 经 碱 化, 重复以上步骤 (1)-(5)。
在步骤 (1) 中, 引发剂分三次加入, 分次加入的时间间隔为 0.5 ~ 4 小时一次, 每 次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。
以摩尔比计, R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇= 1 ∶ 0.2 ~ 1.6 ∶ 0.2 ~ 2.0。
步骤 (1) 中的引发剂选自偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过氧化苯甲 酰或过氧化二月桂酰。
步骤 (1) 所述的惰性溶剂选自甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或邻二 甲苯。
步骤 (1) 中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、 巯基乙酸甲酯、 正八硫醇、 巯基丁酸甲 酯、 巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
在步骤 (2) 中将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层 pH 至 4 ~ 5, 加入有机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调取 pH 为 11 ~ 12。
在步骤 (2) 中的成盐的酸选用盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸或磷酸 ; 中和水相用的碱 选用氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化铯、 氢氧化镁或氨水。步骤 (2) 中的有机溶剂 B 选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯、 乙醚或甲基叔丁基醚。
步骤 (3) 中的醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇, 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种, 醇与酮的比例为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。.
步骤 (4) 中的醇 - 酮混合溶液, 醇选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲 醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇中的一种 ; 酮选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种 ; 醇与酮的比 例为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。.
步骤 (5) 中的有机溶剂可选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯。
本发明提供的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 提高了罗哌卡因、 布 比卡因及其合成的中间体的拆分效率, 本发明中经过步骤 (4) 可得到 S 型对映体精制品, 重 复该步骤两次, 可使 S 型对映体 ee% 100。步骤 (3)、 (4) 回收的滤液, 富含大量的 R 型对 映体 -DBTA 盐及少部分 R 型对映体 -DBTA 盐, 该混合物经碱化, 重复步骤 (1)-(5), 再次消 旋 - 拆分, 最终得到的单批光学纯品收率可以达到 40%~ 50%, 在工业上滤液套用, 可大大 提高收率, 降低成本。该方法使废弃物再生和循环利用, 收率相比其他消旋方法有明显提 高, 同时减少了废弃物给环境的污染 ; 本发明所述的消旋方法, 使反应温度从以往的 130℃ 降低到 70 ~ 110℃, 时间也缩短为 2-10 小时, 减少了消旋过程中副产物的产生, 同时降低了 能耗, 缩减了成本, 本方法操作简单, 适合工业化生产。 附图说明
图 1 是 R 型中间体色谱图。 图 2 是消旋化中间体色谱图。 图 3 是 S 型中间体色谱图。 图 4 是中间体拆分后母液回收 (R、 S 型 ) 的色谱图。 图 5 是罗哌卡因 (S 型 ) 的色谱图。 图 6 是罗哌卡因外消旋化的色谱图。 图 7 是罗哌卡因 (S 型 ) 的色谱图。 图 8 是罗哌卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。 图 9 是左布比卡因 (S 型 ) 色谱图。 图 10 是左布比卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。 图 11 是左布比卡因 (S 型 ) 色谱图。 图 12 是左布比卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。具体实施方式
本发明的工作原理及步骤如下 :
(1) 将 R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体与惰性溶剂、 引发剂、 硫醇混合, 搅拌升 温至 70 ~ 110℃进行消旋反应, 得到含有 RS 构型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体 ( 消旋后 的产物 ) 的反应液。根据不同的原料, 一股的消旋反应时间为 2 ~ 10 小时, 优选 8 小时。本步骤所述的惰性溶剂选自甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或邻二甲苯。 本步骤所述的引发剂选自偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过氧化苯甲 酰或过氧化二月桂酰。
本步骤所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、 巯基乙酸甲酯、 正八硫醇、 巯基丁酸甲酯、 巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
以摩尔比计, R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇= 1 ∶ 0.2 ~ 1.6 ∶ 0.2 ~ 2.0。
在本步骤中, 为了最大程度发挥引发剂的活性, 采取分次加入, 最优为 3 次, 分次 加入的时间间隔为 0.5 ~ 4 小时一次, 每次加入的量为其总加入量的三分之一。所述的消 旋反应的温度优选 70 ~ 110℃。所述硫醇相当于稳定剂的作用。待反应结束后, 消旋后的 中间体用酸成盐后溶于水, 有机层仍含大量硫醇, 干燥除水后可直接重复使用。
(2) 后处理将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应, 使其水层 pH 至 1 ~ 6( 优选 4 ~ 5), 加入有机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调取 pH 为 8 ~ 13( 优选 11 ~ 12), 在水相中加入有机溶剂 B 萃取, 有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、 布比 卡因或其中间体固体。
本步骤所述成盐的酸, 可以选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸或磷酸, 优选盐酸。中和 水相用的碱可选自氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化铯、 氢氧化镁或氨水, 优选氢氧化钠、 氢氧化钾。
本步骤所述的有机溶剂 B 选自甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚。
(3) 罗哌卡因、 布比卡因及其合成的中间体和手性拆分剂 L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 先于醇溶液中成盐, 再向成盐体系中加入酮溶液, S 型的对映体的 DBTA 盐析出, 溶液 出现大量白色沉淀, 抽滤得白色固体, 滤液回收。
本步骤所述醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇 ; 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
(4) 步骤 (3) 所得固体, 用醇 - 酮混合液溶解, 结晶抽滤, 可得 S 型对映体 -DBTA 盐 精制品, 滤液回收 ;
本步骤所述醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇 ; 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
(5) 步骤 (4) 所得固体溶于碱类且使其体系 pH 为 10 ~ 12, 有机溶剂抽提, 干燥, 旋蒸得到 S 型的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体的单一对映体。
本步骤所述有机溶剂可选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯。
(6) 将 步 骤 (3)、 (4) 所 得 滤 液 减 压 蒸 干, 得 到 的 固 体 经 碱 化, 重复以上步骤 (1)-(5)。
本发明拆分、 消旋反应式如下 :
其中, R1 为 H 或最多 20 个 C 原子的取代基, R2 为最多达 20 个 C 原子的烷基或者 芳基。如 R2 = 2, 6- 二甲基苯基, 并且 R1 =甲基为甲哌卡因、 R1 =正丙基为罗哌卡因、 R1 = 正丁基为左布比卡因, R1 = H 时相应的化合物为中间体 N-(2, 6- 二甲基苯基 )-2- 哌啶甲酰 胺。
实施例 1 中间体的消旋和拆分
在 150ml 甲苯中加入 17gR 型中间体 (ee%= 100, 图 1), 5ml 巯基乙酸乙酯, 5g 偶 氮二异丁腈隔 2 小时分三次加入消旋反应体系, 70℃回流反应。
反应 8 小时后, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 值为 4, 甲苯抽提, 分离机 相。 水相用氢氧化钾调节 pH 值为 10 ~ 11, 甲苯抽提, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到 消旋产物 15g(R = 50.2%, S = 49.8%, 图 2)。
将 15g 外消旋的中间体 pipecoloxylidide, 与 11g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 100ml 的乙醇中搅拌, 再加入 35ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 得中间体的 S 单 一对映体的 DBTA 盐 16g, 滤液回收。
16g S 单一对映体的 DBTA 盐用 135ml 乙醇 - 丙酮 ( 体积比 3 ∶ 1) 混合溶液精制 两次重复两次, 得中间体的 S 单一对映体的 DBTA 盐 9g, 滤液回收。
9g S 中间体的 DBTA 盐, 用氢氧化钠溶液调 pH = 11, 用甲苯萃取分离有机相, 有机 相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 5.2g 固体, 即为中间体 pipecoloxylidide 的 S 型单一对 映体 (ee%= 100, 图 3)。
回收滤液减压蒸干得含有大量 R 型中间体 pipecoloxylidide 的 DBTA 盐 15g, 经碱 化得大量 R 型中间体及小部分 S 型中间体。(R = 74.8%, S = 25.2%, 图 4)。该混合型中 间体可继续重复以上消旋 - 拆分过程, 持续得到 ee%为 100 的 S 型对映异构体。
实施例 2 罗哌卡因的消旋和拆分
在 200ml 甲苯中加入 10g 罗哌卡因 (ee%= 100, 图 5), 3.1ml 巯基乙酸乙酯, 3.1g 偶氮二异丁腈隔 2 小时分三次加入消旋反应体系, 75 ~ 85℃回流反应。
反应 2 小时, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 值为 3 ~ 5, 对二甲苯抽提, 弃 有机相。 水相用氢氧化钠调节 pH 值为 9 ~ 11, 对二甲苯抽提, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓 缩, 得到消旋产物 8.7g(ee%= 0, 图 6)。
8.7g 外消旋的罗哌卡因, 与 6.5g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 45ml 的正丁醇中搅拌成盐。加入 19ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 得罗哌卡因的 S 单一对映体 的 DBTA 盐 9.28g, 滤液回收。
9.28g S 单一对映体的 DBTA 盐用 135ml 甲醇 - 丁酮 ( 体积比 1 ∶ 1) 混合溶液精 制两次, 得中间体的 S 单一对映体的 DBTA 盐 5.22g, 滤液回收。
将稀释的氢氧化钾溶液和 5.22g S 罗哌卡因的 DBTA 盐混合, 调 pH = 11, 用乙酸乙 酯 116ml 萃取分离有机相, 有机相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 3.01g 固体, 即为罗哌卡 因的 S 型单一对映体 (ee%= 100, 图 7)。
滤液回收并减压蒸干得含有大量 R 型罗哌卡因的 DBTA 盐 8.8g, 固体物经碱化能得 到 4.8g RS 混合型罗哌卡因 (R = 80.6%, S = 19.4%, 图 8)。该混合型罗哌卡因可重复以 上步骤, 用于消旋后继续拆分。
实施例 3 左布比卡因的消旋
在 300ml 甲苯中加入 15g 左布比卡因 (ee%= 100, 图 9), 将 4.6ml 巯基乙酸乙酯, 4.6g 偶氮二异丁腈每隔 2h 分三次加入反应体系中, 85 ~ 95℃下回流反应。
反应 10 小时, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 为 4 ~ 5, 邻二甲苯提取, 弃 有机相。水相用氢氧化钠调节 pH 值为 10 ~ 11, 邻二甲苯提取, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到消旋产物 12.3g(ee%= 0, 图 10)
12.3g 消旋的左布比卡因, 与 9.18g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 35ml 的甲醇中搅拌成盐。加入 15ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 抽滤得左布比卡因的 S 单 一对映体的 DBTA 盐 13.12g, 滤液回收。
13.12g S 单一对映体的 DBTA 盐用 120ml 正丁醇 - 丙酮 ( 体积比 10 ∶ 1), 得布比 卡因的 S 单一对映体的 DBTA 盐 7.38g, 滤液回收。
用氢氧化钠溶液和 7.38g S 布比卡因的 DBTA 盐混合, 调取 pH = 11, 用甲苯 150ml 萃取分离有机相, 有机相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 4.25g 固体, 即为布比卡因的 S 型 单一对映体 (ee%= 100, 图 11)。
回收滤液并减压蒸干得含有大量 R 型布比卡因的 DBTA 盐 9.8g, 该固体物经碱化能 得到 4.8g RS 混合型左布比卡因 (R = 52.1%, S = 37.9%, 图 12)。该混合型左布比卡因 可继续用上述步骤消旋后拆分。