富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010612220.1

申请日:

2010.12.29

公开号:

CN102093284A

公开日:

2011.06.15

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 211/60申请日:20101229|||公开

IPC分类号:

C07D211/60

主分类号:

C07D211/60

申请人:

宜昌人福药业有限责任公司

发明人:

严波; 张毅; 徐华斌; 李仕群; 胡雯; 袁瑛

地址:

443000 湖北省宜昌市开发区大连路19号

优先权:

专利代理机构:

宜昌市三峡专利事务所 42103

代理人:

成钢

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内容摘要

一种富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法,将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合进行消旋反应,得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体的反应液;反应液加入酸进行成盐反应,通过有机溶剂抽提及萃取、有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体;得到的固体成盐后加入丙酮,S型的对映体的DBTA盐析出,溶液出现大量白色沉淀,抽滤得白色固体;所得固体溶于碱类再经抽提后得到富集后的哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物。本发明降低了消旋反应的时间和温度,减少了废弃物给环境的污染,提高了生产效率。

权利要求书

1: 一种富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 包括如下步骤 : (1) 将 R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体与惰性溶剂、 引发剂、 硫醇混合, 搅拌升温 至 70 ~ 110℃进行消旋反应, 得到含有 RS 构型罗哌卡因、 布比卡因或其共同中间体 N-(2, 6- 二甲基苯基 )-2- 哌啶甲酰胺 ( 即 : pipecoloxylidide, 以下简称 : 中间体 ) 消旋后的产 物的反应液, 消旋反应时间为 2 ~ 10 小时 ; (2) 将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应, 使其水层 pH 至 1 ~ 6, 加入有机溶 剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调 pH 为 8 ~ 13, 在水相中加入有机溶剂 B 萃取, 有机相 干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体固体 ; (3) 罗哌卡因、 布比卡因或其中间体和手性拆分剂 L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 先于 醇溶液中成盐, 再向成盐体系中加入酮溶液, S 型的对映体的 DBTA 盐析出, 溶液出现大量白 色沉淀, 抽滤得白色固体, 滤液回收 ; (4) 步骤 (3) 所得固体, 用醇 - 酮混合液溶解, 结晶抽滤, 可得 S 型对映体 -DBTA 盐精制 品, 滤液回收 ; (5) 步骤 (4) 所得固体溶于碱类且使其体系 pH 为 10 ~ 12, 有机溶剂抽提, 干燥, 旋蒸 得到 S 型的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体的单一对映体 ; (6) 将步骤 (3)、 (4) 所得滤液减压蒸干, 得到的固体经碱化, 重复以上步骤 (1)-(5)。
2: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 在步骤 (1) 中, 引发剂分三次加入, 分次加入的时间间隔为 0.5 ~ 4 小时一次, 每次加入的 量为引发剂总加入量的三分之一。
3: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 以摩尔比计, R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇= 1 ∶ 0.2 ~ 1.6 ∶ 0.2 ~ 2.0。
4: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (1) 中的引发剂选自偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过氧化苯甲酰或过氧 化二月桂酰。
5: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (1) 所述的惰性溶剂选自甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或邻二甲苯。
6: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (1) 中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、 巯基乙酸甲酯、 正八硫醇、 巯基丁酸甲酯、 巯基 乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
7: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 在步骤 (2) 中将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层 pH 至 4 ~ 5, 加入 有机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调取 pH 为 11 ~ 12。
8: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 在步骤 (2) 中的成盐的酸选用盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸或磷酸 ; 中和水相用的碱选用氢氧 化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化铯、 氢氧化镁或氨水。
9: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (2) 中的有机溶剂 B 选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲 烷、 邻二甲苯、 乙醚或甲基叔丁基醚。 2
10: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (3) 中加入醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁 醇。
11: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (3) 中加入酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
12: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (3) 中加入醇与酮溶液体积比为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。
13: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (4) 中加入醇 - 酮混合溶液, 醇选至甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇中的一种, 酮选至丙酮、 丁 酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
14: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (4) 中加入醇 - 酮混合溶液, 醇与酮的体积比为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。
15: 根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 其特征在于 : 步骤 (5) 中用来抽提的有机溶剂可选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯。
16: 根据根据权利要求 1 所述的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 步骤 (4) 重复两次, 再经过步骤 (5) 使 S 型对映体 ee%为 100。

说明书


富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法

    【技术领域】
     本发明涉及一种富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法。背景技术
     结构式 1 的化合物其中 R2 为 2, 6- 二甲基苯基, 并且 R1 为甲基 ( 甲哌卡因 )、 正丙基 ( 罗哌卡因 )、 正 丁基 ( 左布比卡因 ) 被广泛地应用于临床的局部麻醉上。当 R1 为 H 时相应的化合物为合 成这些局部麻醉药的重要的中间体。
     生物学研究表明 : 这类 N- 烷基 - 哌啶 -2- 甲酰苯胺的 (S)- 对映体比其对应的外 消旋物在相同的麻醉效力时具有更低的心脏毒性, 因此它们的 (S)- 对映体的临床应用潜 力更大。于是需要有制备式 1 化合物的单一对映体的有效方法。然而, 用传统方法拆分相 应的消旋体在理论上得到单一对映体的收率最多只有 50%, 而实际生产上为得到符合质量 标准的光学纯品收率更是不到 30%, 这不仅造成原料的巨大浪费, 而且拆分后另一对映体 的处理也给环境带来了巨大压力。 为了提高原料的利用率、 提高产能, 需要通过把拆分后的 另一半对映体化合物进行外消旋作用并再次重新拆分。因此, 对适合大生产的式 1 化合物 的手性拆分和消旋化工艺方法的探索、 研究及应用价值巨大。
     目前报道的关于式 1 化合物单一对映体的消旋研究都集中于以下的两个方面。
     一种方法是, 在酸性条件下 ( 控制消旋反应体系的 pH 值为 1 ~ 6), 通常是在 羧酸 (C1 ~ C4) 中介质中高温 (100 ℃~ 150 ℃ ) 进行消旋化反应。Shiraiwa 在 Bull. Chem.Soc.Jpn.64 : 3251-3255(1991) 中公开了在手性拆分剂和乙醛的存在下, 在链烷羧 酸溶剂中加热 2- 哌啶羧酸的不对称转化。与此相关的专利有, 奇罗斯恩有限公司在中国 申请的 CN1159184A。但这种方法的缺点在于, 高温条件下, 消旋反应体系中的羧酸与式 1 中间体哌啶环上的 N 基易发生酰化反应 【Marianne Langston, Ulrich C.Dyer, Graham A.C.Frampton, Racemisation of R-Bupivacaine : A Key Factor in the Integrated and EconomicProcess for the Production of Levobupivacaine.Organic Process Research & Development 2000, 4, 530-533】 , 产生的副产物严重影响了后续的纯化及总体产率。 同时 操作也不方便, 如在 CN1159184A 专利中叙述了消旋化反应还需加入了氮气的保护。
     另一种方法是, 在水和乙醇 ( 或多元醇, V ∶ V 为 10% ) 复合溶剂中高温长时间加 热进行消旋化反应。Fyhr 等, Acta.Pharm.Suec.(1988)25 : 121-132, 报道了光学活性的罗 哌卡因盐酸盐的稀水溶液在 pH 值为 1 ~ 6 和 80 ~ 130℃下的能缓慢的外消旋化。如专利CN1168134A, 这种方法的缺点在于, 能耗高, 温度一股要求在 130℃以上, 不符合国家节能降 耗的倡议, 并且反应时间长, 同样高温长时间的反应, 式 1 中的酰胺键面临水解的可能, 增 加了副产物的产生。
     专利 CN1189822A 中公布了一种中间体 pipecoloxylidide 与手性拆分剂结晶形成 稳定的含水结晶体系来拆分, 该方法操作繁琐, 且结晶过程耗时。 发明内容
     本发明要解决的技术问题是提供一种提高拆分效率, 废弃物能够再生和循环利 用, 最终得到的光学纯品收率高的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法。
     本发明的目的可通过如下步骤实现 :
     (1) 将 R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体与惰性溶剂、 引发剂、 硫醇混合, 搅拌升 温至 70 ~ 110℃进行消旋反应, 得到含有 RS 构型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体 ( 消旋后 的产物 ) 的反应液, 消旋反应时间为 2 ~ 10 小时 ;
     (2) 将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应, 使其水层 pH 至 1 ~ 6, 加入有 机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调 pH 为 8 ~ 13, 在水相中加入有机溶剂 B 萃取, 有 机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体固体 ;
     (3) 罗哌卡因、 布比卡因或其中间体和手性拆分剂 L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 先于醇溶液中成盐, 再向成盐体系中加入酮溶液, S 型的对映体的 DBTA 盐析出, 溶液出现大 量白色沉淀, 抽滤得白色固体, 滤液回收 ;
     (4) 步骤 (3) 所得固体, 用醇 - 酮混合液溶解, 结晶抽滤, 可得 S 型对映体 -DBTA 盐 精制品, 滤液回收 ;
     (5) 步骤 (4) 所得固体溶于碱类且使其体系 pH 为 10 ~ 12, 有机溶剂抽提, 干燥, 旋蒸得到 S 型的罗哌卡因、 布比卡因及其合成的中间体 pipecoloxylidide 的单一对映体。
     (6) 将 步 骤 (3)、 (4) 所 得 滤 液 减 压 蒸 干, 得 到 的 固 体 经 碱 化, 重复以上步骤 (1)-(5)。
     在步骤 (1) 中, 引发剂分三次加入, 分次加入的时间间隔为 0.5 ~ 4 小时一次, 每 次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。
     以摩尔比计, R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇= 1 ∶ 0.2 ~ 1.6 ∶ 0.2 ~ 2.0。
     步骤 (1) 中的引发剂选自偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过氧化苯甲 酰或过氧化二月桂酰。
     步骤 (1) 所述的惰性溶剂选自甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或邻二 甲苯。
     步骤 (1) 中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、 巯基乙酸甲酯、 正八硫醇、 巯基丁酸甲 酯、 巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
     在步骤 (2) 中将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层 pH 至 4 ~ 5, 加入有机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调取 pH 为 11 ~ 12。
     在步骤 (2) 中的成盐的酸选用盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸或磷酸 ; 中和水相用的碱 选用氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化铯、 氢氧化镁或氨水。步骤 (2) 中的有机溶剂 B 选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯、 乙醚或甲基叔丁基醚。
     步骤 (3) 中的醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇, 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种, 醇与酮的比例为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。.
     步骤 (4) 中的醇 - 酮混合溶液, 醇选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲 醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇中的一种 ; 酮选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种 ; 醇与酮的比 例为 1 ∶ 1 ~ 10 ∶ 1。.
     步骤 (5) 中的有机溶剂可选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯。
     本发明提供的富集哌啶 -2- 甲酰苯胺类旋光化合物的方法, 提高了罗哌卡因、 布 比卡因及其合成的中间体的拆分效率, 本发明中经过步骤 (4) 可得到 S 型对映体精制品, 重 复该步骤两次, 可使 S 型对映体 ee% 100。步骤 (3)、 (4) 回收的滤液, 富含大量的 R 型对 映体 -DBTA 盐及少部分 R 型对映体 -DBTA 盐, 该混合物经碱化, 重复步骤 (1)-(5), 再次消 旋 - 拆分, 最终得到的单批光学纯品收率可以达到 40%~ 50%, 在工业上滤液套用, 可大大 提高收率, 降低成本。该方法使废弃物再生和循环利用, 收率相比其他消旋方法有明显提 高, 同时减少了废弃物给环境的污染 ; 本发明所述的消旋方法, 使反应温度从以往的 130℃ 降低到 70 ~ 110℃, 时间也缩短为 2-10 小时, 减少了消旋过程中副产物的产生, 同时降低了 能耗, 缩减了成本, 本方法操作简单, 适合工业化生产。 附图说明
     图 1 是 R 型中间体色谱图。 图 2 是消旋化中间体色谱图。 图 3 是 S 型中间体色谱图。 图 4 是中间体拆分后母液回收 (R、 S 型 ) 的色谱图。 图 5 是罗哌卡因 (S 型 ) 的色谱图。 图 6 是罗哌卡因外消旋化的色谱图。 图 7 是罗哌卡因 (S 型 ) 的色谱图。 图 8 是罗哌卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。 图 9 是左布比卡因 (S 型 ) 色谱图。 图 10 是左布比卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。 图 11 是左布比卡因 (S 型 ) 色谱图。 图 12 是左布比卡因 ( 外消旋体 ) 色谱图。具体实施方式
     本发明的工作原理及步骤如下 :
     (1) 将 R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体与惰性溶剂、 引发剂、 硫醇混合, 搅拌升 温至 70 ~ 110℃进行消旋反应, 得到含有 RS 构型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体 ( 消旋后 的产物 ) 的反应液。根据不同的原料, 一股的消旋反应时间为 2 ~ 10 小时, 优选 8 小时。本步骤所述的惰性溶剂选自甲苯、 对二甲苯、 乙腈、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或邻二甲苯。 本步骤所述的引发剂选自偶氮二异庚腈、 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过氧化苯甲 酰或过氧化二月桂酰。
     本步骤所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、 巯基乙酸甲酯、 正八硫醇、 巯基丁酸甲酯、 巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
     以摩尔比计, R 型罗哌卡因、 布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇= 1 ∶ 0.2 ~ 1.6 ∶ 0.2 ~ 2.0。
     在本步骤中, 为了最大程度发挥引发剂的活性, 采取分次加入, 最优为 3 次, 分次 加入的时间间隔为 0.5 ~ 4 小时一次, 每次加入的量为其总加入量的三分之一。所述的消 旋反应的温度优选 70 ~ 110℃。所述硫醇相当于稳定剂的作用。待反应结束后, 消旋后的 中间体用酸成盐后溶于水, 有机层仍含大量硫醇, 干燥除水后可直接重复使用。
     (2) 后处理将步骤 (1) 所得的反应液加入酸进行成盐反应, 使其水层 pH 至 1 ~ 6( 优选 4 ~ 5), 加入有机溶剂 B 抽提分离有机相, 水相中加入碱调取 pH 为 8 ~ 13( 优选 11 ~ 12), 在水相中加入有机溶剂 B 萃取, 有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、 布比 卡因或其中间体固体。
     本步骤所述成盐的酸, 可以选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸或磷酸, 优选盐酸。中和 水相用的碱可选自氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化铯、 氢氧化镁或氨水, 优选氢氧化钠、 氢氧化钾。
     本步骤所述的有机溶剂 B 选自甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚。
     (3) 罗哌卡因、 布比卡因及其合成的中间体和手性拆分剂 L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 先于醇溶液中成盐, 再向成盐体系中加入酮溶液, S 型的对映体的 DBTA 盐析出, 溶液 出现大量白色沉淀, 抽滤得白色固体, 滤液回收。
     本步骤所述醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇 ; 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
     (4) 步骤 (3) 所得固体, 用醇 - 酮混合液溶解, 结晶抽滤, 可得 S 型对映体 -DBTA 盐 精制品, 滤液回收 ;
     本步骤所述醇溶液选至 C5 以下的低级脂肪醇中的一种, 优选为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇 ; 酮溶液选至丙酮、 丁酮、 戊酮或异丁酮中的一种。
     (5) 步骤 (4) 所得固体溶于碱类且使其体系 pH 为 10 ~ 12, 有机溶剂抽提, 干燥, 旋蒸得到 S 型的罗哌卡因、 布比卡因或其中间体的单一对映体。
     本步骤所述有机溶剂可选用甲酸丙酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 甲苯、 对二甲苯、 乙 腈、 二氯甲烷、 邻二甲苯。
     (6) 将 步 骤 (3)、 (4) 所 得 滤 液 减 压 蒸 干, 得 到 的 固 体 经 碱 化, 重复以上步骤 (1)-(5)。
     本发明拆分、 消旋反应式如下 :
     其中, R1 为 H 或最多 20 个 C 原子的取代基, R2 为最多达 20 个 C 原子的烷基或者 芳基。如 R2 = 2, 6- 二甲基苯基, 并且 R1 =甲基为甲哌卡因、 R1 =正丙基为罗哌卡因、 R1 = 正丁基为左布比卡因, R1 = H 时相应的化合物为中间体 N-(2, 6- 二甲基苯基 )-2- 哌啶甲酰 胺。
     实施例 1 中间体的消旋和拆分
     在 150ml 甲苯中加入 17gR 型中间体 (ee%= 100, 图 1), 5ml 巯基乙酸乙酯, 5g 偶 氮二异丁腈隔 2 小时分三次加入消旋反应体系, 70℃回流反应。
     反应 8 小时后, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 值为 4, 甲苯抽提, 分离机 相。 水相用氢氧化钾调节 pH 值为 10 ~ 11, 甲苯抽提, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到 消旋产物 15g(R = 50.2%, S = 49.8%, 图 2)。
     将 15g 外消旋的中间体 pipecoloxylidide, 与 11g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 100ml 的乙醇中搅拌, 再加入 35ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 得中间体的 S 单 一对映体的 DBTA 盐 16g, 滤液回收。
     16g S 单一对映体的 DBTA 盐用 135ml 乙醇 - 丙酮 ( 体积比 3 ∶ 1) 混合溶液精制 两次重复两次, 得中间体的 S 单一对映体的 DBTA 盐 9g, 滤液回收。
     9g S 中间体的 DBTA 盐, 用氢氧化钠溶液调 pH = 11, 用甲苯萃取分离有机相, 有机 相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 5.2g 固体, 即为中间体 pipecoloxylidide 的 S 型单一对 映体 (ee%= 100, 图 3)。
     回收滤液减压蒸干得含有大量 R 型中间体 pipecoloxylidide 的 DBTA 盐 15g, 经碱 化得大量 R 型中间体及小部分 S 型中间体。(R = 74.8%, S = 25.2%, 图 4)。该混合型中 间体可继续重复以上消旋 - 拆分过程, 持续得到 ee%为 100 的 S 型对映异构体。
     实施例 2 罗哌卡因的消旋和拆分
     在 200ml 甲苯中加入 10g 罗哌卡因 (ee%= 100, 图 5), 3.1ml 巯基乙酸乙酯, 3.1g 偶氮二异丁腈隔 2 小时分三次加入消旋反应体系, 75 ~ 85℃回流反应。
     反应 2 小时, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 值为 3 ~ 5, 对二甲苯抽提, 弃 有机相。 水相用氢氧化钠调节 pH 值为 9 ~ 11, 对二甲苯抽提, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓 缩, 得到消旋产物 8.7g(ee%= 0, 图 6)。
     8.7g 外消旋的罗哌卡因, 与 6.5g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 45ml 的正丁醇中搅拌成盐。加入 19ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 得罗哌卡因的 S 单一对映体 的 DBTA 盐 9.28g, 滤液回收。
     9.28g S 单一对映体的 DBTA 盐用 135ml 甲醇 - 丁酮 ( 体积比 1 ∶ 1) 混合溶液精 制两次, 得中间体的 S 单一对映体的 DBTA 盐 5.22g, 滤液回收。
     将稀释的氢氧化钾溶液和 5.22g S 罗哌卡因的 DBTA 盐混合, 调 pH = 11, 用乙酸乙 酯 116ml 萃取分离有机相, 有机相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 3.01g 固体, 即为罗哌卡 因的 S 型单一对映体 (ee%= 100, 图 7)。
     滤液回收并减压蒸干得含有大量 R 型罗哌卡因的 DBTA 盐 8.8g, 固体物经碱化能得 到 4.8g RS 混合型罗哌卡因 (R = 80.6%, S = 19.4%, 图 8)。该混合型罗哌卡因可重复以 上步骤, 用于消旋后继续拆分。
     实施例 3 左布比卡因的消旋
     在 300ml 甲苯中加入 15g 左布比卡因 (ee%= 100, 图 9), 将 4.6ml 巯基乙酸乙酯, 4.6g 偶氮二异丁腈每隔 2h 分三次加入反应体系中, 85 ~ 95℃下回流反应。
     反应 10 小时, 反应液中加纯化水, 用盐酸调节水层 pH 为 4 ~ 5, 邻二甲苯提取, 弃 有机相。水相用氢氧化钠调节 pH 值为 10 ~ 11, 邻二甲苯提取, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到消旋产物 12.3g(ee%= 0, 图 10)
     12.3g 消旋的左布比卡因, 与 9.18g L-(-)- 二苯甲酰酒石酸 (DBTA) 拆分剂溶于 35ml 的甲醇中搅拌成盐。加入 15ml 丙酮, 析出的白色固体抽滤, 抽滤得左布比卡因的 S 单 一对映体的 DBTA 盐 13.12g, 滤液回收。
     13.12g S 单一对映体的 DBTA 盐用 120ml 正丁醇 - 丙酮 ( 体积比 10 ∶ 1), 得布比 卡因的 S 单一对映体的 DBTA 盐 7.38g, 滤液回收。
     用氢氧化钠溶液和 7.38g S 布比卡因的 DBTA 盐混合, 调取 pH = 11, 用甲苯 150ml 萃取分离有机相, 有机相无水硫酸钠干燥, 真空旋蒸得到 4.25g 固体, 即为布比卡因的 S 型 单一对映体 (ee%= 100, 图 11)。
     回收滤液并减压蒸干得含有大量 R 型布比卡因的 DBTA 盐 9.8g, 该固体物经碱化能 得到 4.8g RS 混合型左布比卡因 (R = 52.1%, S = 37.9%, 图 12)。该混合型左布比卡因 可继续用上述步骤消旋后拆分。

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1、10申请公布号CN102093284A43申请公布日20110615CN102093284ACN102093284A21申请号201010612220122申请日20101229C07D211/6020060171申请人宜昌人福药业有限责任公司地址443000湖北省宜昌市开发区大连路19号72发明人严波张毅徐华斌李仕群胡雯袁瑛74专利代理机构宜昌市三峡专利事务所42103代理人成钢54发明名称富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法57摘要一种富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合进行消旋反应,得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间。

2、体的反应液;反应液加入酸进行成盐反应,通过有机溶剂抽提及萃取、有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体;得到的固体成盐后加入丙酮,S型的对映体的DBTA盐析出,溶液出现大量白色沉淀,抽滤得白色固体;所得固体溶于碱类再经抽提后得到富集后的哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物。本发明降低了消旋反应的时间和温度,减少了废弃物给环境的污染,提高了生产效率。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图6页CN102093290A1/2页21一种富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于包括如下步骤1将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂。

3、、引发剂、硫醇混合,搅拌升温至70110进行消旋反应,得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其共同中间体N2,6二甲基苯基2哌啶甲酰胺即PIPECOLOXYLIDIDE,以下简称中间体消旋后的产物的反应液,消旋反应时间为210小时;2将步骤1所得的反应液加入酸进行成盐反应,使其水层PH至16,加入有机溶剂B抽提分离有机相,水相中加入碱调PH为813,在水相中加入有机溶剂B萃取,有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体;3罗哌卡因、布比卡因或其中间体和手性拆分剂L二苯甲酰酒石酸DBTA先于醇溶液中成盐,再向成盐体系中加入酮溶液,S型的对映体的DBTA盐析出,溶液出现大量白色沉淀。

4、,抽滤得白色固体,滤液回收;4步骤3所得固体,用醇酮混合液溶解,结晶抽滤,可得S型对映体DBTA盐精制品,滤液回收;5步骤4所得固体溶于碱类且使其体系PH为1012,有机溶剂抽提,干燥,旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因或其中间体的单一对映体;6将步骤3、4所得滤液减压蒸干,得到的固体经碱化,重复以上步骤15。2根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于在步骤1中,引发剂分三次加入,分次加入的时间间隔为054小时一次,每次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。3根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于以摩尔比计,R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体。

5、引发剂硫醇102160220。4根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤1中的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。5根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤1所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。6根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤1中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。7根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于在步骤2中将步骤1所得。

6、的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层PH至45,加入有机溶剂B抽提分离有机相,水相中加入碱调取PH为1112。8根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于在步骤2中的成盐的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸;中和水相用的碱选用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。9根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤2中的有机溶剂B选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚。权利要求书CN102093284ACN102093290A2/2页310根据权利要求1所述的富。

7、集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤3中加入醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种,优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇。11根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤3中加入酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。12根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤3中加入醇与酮溶液体积比为11101。13根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤4中加入醇酮混合溶液,醇选至甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种,酮选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。14根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化。

8、合物的方法,其特征在于步骤4中加入醇酮混合溶液,醇与酮的体积比为11101。15根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,其特征在于步骤5中用来抽提的有机溶剂可选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。16根据根据权利要求1所述的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,步骤4重复两次,再经过步骤5使S型对映体EE为100。权利要求书CN102093284ACN102093290A1/6页4富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法技术领域0001本发明涉及一种富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法。背景技术0002结构式1的化合物00030004其中R2。

9、为2,6二甲基苯基,并且R1为甲基甲哌卡因、正丙基罗哌卡因、正丁基左布比卡因被广泛地应用于临床的局部麻醉上。当R1为H时相应的化合物为合成这些局部麻醉药的重要的中间体。0005生物学研究表明这类N烷基哌啶2甲酰苯胺的S对映体比其对应的外消旋物在相同的麻醉效力时具有更低的心脏毒性,因此它们的S对映体的临床应用潜力更大。于是需要有制备式1化合物的单一对映体的有效方法。然而,用传统方法拆分相应的消旋体在理论上得到单一对映体的收率最多只有50,而实际生产上为得到符合质量标准的光学纯品收率更是不到30,这不仅造成原料的巨大浪费,而且拆分后另一对映体的处理也给环境带来了巨大压力。为了提高原料的利用率、提高。

10、产能,需要通过把拆分后的另一半对映体化合物进行外消旋作用并再次重新拆分。因此,对适合大生产的式1化合物的手性拆分和消旋化工艺方法的探索、研究及应用价值巨大。0006目前报道的关于式1化合物单一对映体的消旋研究都集中于以下的两个方面。0007一种方法是,在酸性条件下控制消旋反应体系的PH值为16,通常是在羧酸C1C4中介质中高温100150进行消旋化反应。SHIRAIWA在BULLCHEMSOCJPN64325132551991中公开了在手性拆分剂和乙醛的存在下,在链烷羧酸溶剂中加热2哌啶羧酸的不对称转化。与此相关的专利有,奇罗斯恩有限公司在中国申请的CN1159184A。但这种方法的缺点在于,。

11、高温条件下,消旋反应体系中的羧酸与式1中间体哌啶环上的N基易发生酰化反应【MARIANNELANGSTON,ULRICHCDYER,GRAHAMACFRAMPTON,RACEMISATIONOFRBUPIVACAINEAKEYFACTORINTHEINTEGRATEDANDECONOMICPROCESSFORTHEPRODUCTIONOFLEVOBUPIVACAINEORGANICPROCESSRESEARCHDEVELOPMENT2000,4,530533】,产生的副产物严重影响了后续的纯化及总体产率。同时操作也不方便,如在CN1159184A专利中叙述了消旋化反应还需加入了氮气的保护。00。

12、08另一种方法是,在水和乙醇或多元醇,VV为10复合溶剂中高温长时间加热进行消旋化反应。FYHR等,ACTAPHARMSUEC198825121132,报道了光学活性的罗哌卡因盐酸盐的稀水溶液在PH值为16和80130下的能缓慢的外消旋化。如专利说明书CN102093284ACN102093290A2/6页5CN1168134A,这种方法的缺点在于,能耗高,温度一股要求在130以上,不符合国家节能降耗的倡议,并且反应时间长,同样高温长时间的反应,式1中的酰胺键面临水解的可能,增加了副产物的产生。0009专利CN1189822A中公布了一种中间体PIPECOLOXYLIDIDE与手性拆分剂结晶形。

13、成稳定的含水结晶体系来拆分,该方法操作繁琐,且结晶过程耗时。发明内容0010本发明要解决的技术问题是提供一种提高拆分效率,废弃物能够再生和循环利用,最终得到的光学纯品收率高的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法。0011本发明的目的可通过如下步骤实现00121将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合,搅拌升温至70110进行消旋反应,得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体消旋后的产物的反应液,消旋反应时间为210小时;00132将步骤1所得的反应液加入酸进行成盐反应,使其水层PH至16,加入有机溶剂B抽提分离有机相,水相中加入碱调PH为813,在水相中加入有机溶剂B。

14、萃取,有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体;00143罗哌卡因、布比卡因或其中间体和手性拆分剂L二苯甲酰酒石酸DBTA先于醇溶液中成盐,再向成盐体系中加入酮溶液,S型的对映体的DBTA盐析出,溶液出现大量白色沉淀,抽滤得白色固体,滤液回收;00154步骤3所得固体,用醇酮混合液溶解,结晶抽滤,可得S型对映体DBTA盐精制品,滤液回收;00165步骤4所得固体溶于碱类且使其体系PH为1012,有机溶剂抽提,干燥,旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体PIPECOLOXYLIDIDE的单一对映体。00176将步骤3、4所得滤液减压蒸干,得到的固体经碱化,重复以上步。

15、骤15。0018在步骤1中,引发剂分三次加入,分次加入的时间间隔为054小时一次,每次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。0019以摩尔比计,R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体引发剂硫醇102160220。0020步骤1中的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。0021步骤1所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。0022步骤1中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。0023在步骤2中将步骤1所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层PH至45,加入有机溶剂B抽提分离有机。

16、相,水相中加入碱调取PH为1112。0024在步骤2中的成盐的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸;中和水相用的碱选用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。说明书CN102093284ACN102093290A3/6页60025步骤2中的有机溶剂B选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚。0026步骤3中的醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种,优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇,酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种,醇与酮的比例为11101。0027步骤4中的醇酮混合溶液,醇选至C5以下的低级脂肪醇中的一种,。

17、优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种;酮选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种;醇与酮的比例为11101。0028步骤5中的有机溶剂可选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。0029本发明提供的富集哌啶2甲酰苯胺类旋光化合物的方法,提高了罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体的拆分效率,本发明中经过步骤4可得到S型对映体精制品,重复该步骤两次,可使S型对映体EE100。步骤3、4回收的滤液,富含大量的R型对映体DBTA盐及少部分R型对映体DBTA盐,该混合物经碱化,重复步骤15,再次消旋拆分,最终得到的单批光学纯品收率可以达到4050,在工业上滤液套用,可大大提。

18、高收率,降低成本。该方法使废弃物再生和循环利用,收率相比其他消旋方法有明显提高,同时减少了废弃物给环境的污染;本发明所述的消旋方法,使反应温度从以往的130降低到70110,时间也缩短为210小时,减少了消旋过程中副产物的产生,同时降低了能耗,缩减了成本,本方法操作简单,适合工业化生产。附图说明0030图1是R型中间体色谱图。0031图2是消旋化中间体色谱图。0032图3是S型中间体色谱图。0033图4是中间体拆分后母液回收R、S型的色谱图。0034图5是罗哌卡因S型的色谱图。0035图6是罗哌卡因外消旋化的色谱图。0036图7是罗哌卡因S型的色谱图。0037图8是罗哌卡因外消旋体色谱图。00。

19、38图9是左布比卡因S型色谱图。0039图10是左布比卡因外消旋体色谱图。0040图11是左布比卡因S型色谱图。0041图12是左布比卡因外消旋体色谱图。具体实施方式0042本发明的工作原理及步骤如下00431将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合,搅拌升温至70110进行消旋反应,得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体消旋后的产物的反应液。根据不同的原料,一股的消旋反应时间为210小时,优选8小时。说明书CN102093284ACN102093290A4/6页70044本步骤所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。0045本步骤所述。

20、的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。0046本步骤所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。0047以摩尔比计,R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体引发剂硫醇102160220。0048在本步骤中,为了最大程度发挥引发剂的活性,采取分次加入,最优为3次,分次加入的时间间隔为054小时一次,每次加入的量为其总加入量的三分之一。所述的消旋反应的温度优选70110。所述硫醇相当于稳定剂的作用。待反应结束后,消旋后的中间体用酸成盐后溶于水,有机层仍含大量硫醇,干燥除水后可直接重复使用。00492后处理将步骤1。

21、所得的反应液加入酸进行成盐反应,使其水层PH至16优选45,加入有机溶剂B抽提分离有机相,水相中加入碱调取PH为813优选1112,在水相中加入有机溶剂B萃取,有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体。0050本步骤所述成盐的酸,可以选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸,优选盐酸。中和水相用的碱可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水,优选氢氧化钠、氢氧化钾。0051本步骤所述的有机溶剂B选自甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚。00523罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体和手性拆分剂L二苯甲。

22、酰酒石酸DBTA先于醇溶液中成盐,再向成盐体系中加入酮溶液,S型的对映体的DBTA盐析出,溶液出现大量白色沉淀,抽滤得白色固体,滤液回收。0053本步骤所述醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种,优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇;酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。00544步骤3所得固体,用醇酮混合液溶解,结晶抽滤,可得S型对映体DBTA盐精制品,滤液回收;0055本步骤所述醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种,优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇;酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。00565步骤4所得固体溶于碱类且使其体系PH为1012,有机溶剂抽提,干燥,旋蒸得到S型的罗哌卡。

23、因、布比卡因或其中间体的单一对映体。0057本步骤所述有机溶剂可选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。00586将步骤3、4所得滤液减压蒸干,得到的固体经碱化,重复以上步骤15。0059本发明拆分、消旋反应式如下0060说明书CN102093284ACN102093290A5/6页80061其中,R1为H或最多20个C原子的取代基,R2为最多达20个C原子的烷基或者芳基。如R22,6二甲基苯基,并且R1甲基为甲哌卡因、R1正丙基为罗哌卡因、R1正丁基为左布比卡因,R1H时相应的化合物为中间体N2,6二甲基苯基2哌啶甲酰胺。0062实施例1中间体的消旋和拆分。

24、0063在150ML甲苯中加入17GR型中间体EE100,图1,5ML巯基乙酸乙酯,5G偶氮二异丁腈隔2小时分三次加入消旋反应体系,70回流反应。0064反应8小时后,反应液中加纯化水,用盐酸调节水层PH值为4,甲苯抽提,分离机相。水相用氢氧化钾调节PH值为1011,甲苯抽提,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到消旋产物15GR502,S498,图2。0065将15G外消旋的中间体PIPECOLOXYLIDIDE,与11GL二苯甲酰酒石酸DBTA拆分剂溶于100ML的乙醇中搅拌,再加入35ML丙酮,析出的白色固体抽滤,得中间体的S单一对映体的DBTA盐16G,滤液回收。006616GS单一对映体。

25、的DBTA盐用135ML乙醇丙酮体积比31混合溶液精制两次重复两次,得中间体的S单一对映体的DBTA盐9G,滤液回收。00679GS中间体的DBTA盐,用氢氧化钠溶液调PH11,用甲苯萃取分离有机相,有机相无水硫酸钠干燥,真空旋蒸得到52G固体,即为中间体PIPECOLOXYLIDIDE的S型单一对映体EE100,图3。0068回收滤液减压蒸干得含有大量R型中间体PIPECOLOXYLIDIDE的DBTA盐15G,经碱化得大量R型中间体及小部分S型中间体。R748,S252,图4。该混合型中间体可继续重复以上消旋拆分过程,持续得到EE为100的S型对映异构体。0069实施例2罗哌卡因的消旋和拆。

26、分0070在200ML甲苯中加入10G罗哌卡因EE100,图5,31ML巯基乙酸乙酯,31G偶氮二异丁腈隔2小时分三次加入消旋反应体系,7585回流反应。说明书CN102093284ACN102093290A6/6页90071反应2小时,反应液中加纯化水,用盐酸调节水层PH值为35,对二甲苯抽提,弃有机相。水相用氢氧化钠调节PH值为911,对二甲苯抽提,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到消旋产物87GEE0,图6。007287G外消旋的罗哌卡因,与65GL二苯甲酰酒石酸DBTA拆分剂溶于45ML的正丁醇中搅拌成盐。加入19ML丙酮,析出的白色固体抽滤,得罗哌卡因的S单一对映体的DBTA盐928。

27、G,滤液回收。0073928GS单一对映体的DBTA盐用135ML甲醇丁酮体积比11混合溶液精制两次,得中间体的S单一对映体的DBTA盐522G,滤液回收。0074将稀释的氢氧化钾溶液和522GS罗哌卡因的DBTA盐混合,调PH11,用乙酸乙酯116ML萃取分离有机相,有机相无水硫酸钠干燥,真空旋蒸得到301G固体,即为罗哌卡因的S型单一对映体EE100,图7。0075滤液回收并减压蒸干得含有大量R型罗哌卡因的DBTA盐88G,固体物经碱化能得到48GRS混合型罗哌卡因R806,S194,图8。该混合型罗哌卡因可重复以上步骤,用于消旋后继续拆分。0076实施例3左布比卡因的消旋0077在300。

28、ML甲苯中加入15G左布比卡因EE100,图9,将46ML巯基乙酸乙酯,46G偶氮二异丁腈每隔2H分三次加入反应体系中,8595下回流反应。0078反应10小时,反应液中加纯化水,用盐酸调节水层PH为45,邻二甲苯提取,弃有机相。水相用氢氧化钠调节PH值为1011,邻二甲苯提取,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到消旋产物123GEE0,图100079123G消旋的左布比卡因,与918GL二苯甲酰酒石酸DBTA拆分剂溶于35ML的甲醇中搅拌成盐。加入15ML丙酮,析出的白色固体抽滤,抽滤得左布比卡因的S单一对映体的DBTA盐1312G,滤液回收。00801312GS单一对映体的DBTA盐用120。

29、ML正丁醇丙酮体积比101,得布比卡因的S单一对映体的DBTA盐738G,滤液回收。0081用氢氧化钠溶液和738GS布比卡因的DBTA盐混合,调取PH11,用甲苯150ML萃取分离有机相,有机相无水硫酸钠干燥,真空旋蒸得到425G固体,即为布比卡因的S型单一对映体EE100,图11。0082回收滤液并减压蒸干得含有大量R型布比卡因的DBTA盐98G,该固体物经碱化能得到48GRS混合型左布比卡因R521,S379,图12。该混合型左布比卡因可继续用上述步骤消旋后拆分。说明书CN102093284ACN102093290A1/6页10图1图2说明书附图CN102093284ACN102093290A2/6页11图3图4说明书附图CN102093284ACN102093290A3/6页12图5图6说明书附图CN102093284ACN102093290A4/6页13图7图8说明书附图CN102093284ACN102093290A5/6页14图9图10说明书附图CN102093284ACN102093290A6/6页15图11图12说明书附图CN102093284A。

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