钙离子通道调节剂及其用途 【发明领域】
本发明涉及离子通道调节剂， 更具体是抑制 Cav 电压门控的钙通道的孔形成 (α) 亚单位和附属 (Cavβ 亚单位 ) 蛋白间相互作用的化合物及其在治疗包括疼痛在内的多种 病症中的用途。背景技术
电压依赖性钙 (Cav) 通道引导钙离子根据膜电压的变化穿过细胞膜， 因此可通过 调节 ( 增加或减少 ) 细胞的电活性调节细胞的兴奋性。
Cav1.x 通道与骨骼 (Cav1.1) 和心脏平滑肌收缩 (Cav1.2) 以及神经内分泌释放 (Cav1.3 和 Cav1.4) 有关。Cav2.x 通道在神经递质释放 (Cay2.1 和 Cav2.2) 和神经元兴奋 性控制中 (Cav2.3) 是重要的。属于 Cav1.x 和 Cav2.x 家族的 Cav 通道以其活化阈值定义 为高阈值， 也分别称为 L- 或 N- 型通道。L- 型 Cav 通道在药理学上通过其对于二氢吡啶类 的抑制敏感性定义。属于 Cav3.x 类的 Cav 通道 (Cav3.1， Cav3.2， Cav3.3) 在低的多的膜电 压下活化， 定义为低阈值或 T 型钙通道。
Cav 通道包括 α1 亚单位， 其形成通道的孔区域， Ca2+ 可从其中通过。有关家族 (Cav1.x ∶ Cav2.x ∶ Cav3.x) 间 α1 亚单位保守的跨膜和孔结构域同一性低于 40％， 但在 一个家族内同一性超过 70％， 这导致难以鉴定可在药理学上区分这些相关的 Cav 通道亚型 的化合物。
Cav 通道 β 亚单位 (Cavβ) 是与 Cav 通道 α1 亚单位内源性相关的胞内蛋白， 其 i 精细调节 Cav 通道的多种功能和电生理学 / 动力学性质 。 已有十种不同基因编码电压门控 ii Cav 通道 α1 亚单位 。迄今为止， 已显示 Cavβ 亚单位 (Cavβ1， Cavβ2， Cavβ3， Cavβ4) iii， iv， v， vi 具有相互作用， 并能调节 Cav1.x， Cav2.x 和 Cav3.x 通道的功能活性 。
Cavβ 亚单位的主要功能包括改变活化阈值和活化和失活的动力学， 以及调节 Cavα1 亚单位向细胞膜的运输。 组合的 α-β 相互作用的主要效果依赖于这两种蛋白各自 的性质， 因此将一种类型的 Cavα 亚单位与任一种 β(1-4) 亚单位组合将导致对通道功能 性表达和动力学的不同影响。因此， β 亚单位可能是最终 Cav 电流调节的另一来源。
哺乳动物的同源 Cav 通道 α 亚单位 (Cav1.x， Cav2.x 和 Cav3.x) 由四个同源结构 域组成， 各自包含 6 个跨膜片段。这些结构域可形成跨细胞质膜的四聚体蛋白复合物， 从而 允许钙离子通过。这些 Cav 通道的四聚体蛋白复合物构成离子通道孔形成结构域。
由跨膜 Cav2 通道亚单位四聚体组成的功能性钙通道可与细胞质附属 (Cavβ) 蛋 白相关并受其调控， 所述附属蛋白能调节离子通道孔形成结构域的功能 ( 综述参见 vii)。
Cavβ 亚单位通过位于孔形成 α-1 亚单位结构域 I 和 II 之间的 α 相互作用结构 域 (AID) 与 Cav 通道 α1 亚单位结合。Cavβ 亚单位与 AID 的结合可增加 Cav 通道到细胞 膜的运输并调节 Cav 电流的动力学。
Cav2.2 通道和疼痛
Cav2.2 钙通道， 也称为 N- 型通道， 位于神经末稍树突和神经内分泌细胞， 与神经递质释放有关 viii。已有确凿证据表明其与疼痛有关。ω-Conotoxin-GVIA， 一种特异性的 Cav2.2 肽阻断剂能阻断背角神经元的电诱发反应， 其在神经受损的大鼠中进一步增强 ix。 此外， ω-conotoxin-GVIA 对 N- 型钙通道的阻断还消除了受伤诱导的第二痛觉 (wind-up) 以及治疗后现象 (post-discharge phenomena)。这表明神经损伤导致 N- 型钙通道开放频 率增加或通道数增加。这些通道的阻断预期将减少神经损伤后增强的兴奋性神经递质释 放， 由此抑制增强的疼痛感。
神经元性 Cav2.2 通道可结合任何 Cavβ 亚单位， 而心脏钙电流是 Cav1.2 型， 并且 x 其活性显示被 Cavβ2 蛋白调节 。 Cav2.2 和 Cavβ2 的存在在嗜铬细胞中产生非失活电流， 而 Cav2.2 与 Cavβ3 的结合产生失活电流。Cav2.2 显示优先与 Cavβ3 共集中， 因为在兔脑 xi 中， ω-conotoxin-GVIA 结合位点由 Cavβ3 的抗体免疫沉淀 。缺乏 N- 型 Cavβ3 亚单位 的小鼠显示 Cav2.2 通道水平下降， 与野生型比较时炎性疼痛的敏感性改变 xii。
此外， Cayβ3 亚单位超极化活化的电压依赖的同时超极化 Cav2.2 通道稳态失活 xiii， xiv 的电压依赖性 。 这些通道位于脊髓背角中伤害性神经元的突触前末端， 其调节关键前 伤害性神经递质例如谷氨酸盐和 P 物质的释放。与之一致， N- 型通道的选择性阻断可用于 xv 改善慢性疼痛 。 慢性疼痛的一个实例是带状疱疹后神经痛 (PHN)， 通常定义为在带状疱疹 xvi 相关皮疹消失后超过 1 个月的持续疼痛 。带状疱疹由水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV) 引起， 可在原始感染消退后在颅或脊神经的背根神经节中持续数年。ω-conotoxin-MVIIA 的合 成类似物 PRIALT 对 PHN、 假性肢痛和耐受阿片样物质的 HIV 相关神经性疼痛患者是有效的 xvii 。
已描述了认为可通过作用于辅助蛋白、 减少钙流兴奋性过度抑制慢性疼痛的化合 物。普瑞巴林于 2004 年 12 月 30 日获得了药品和食品管理局 (FDA) 批准， 用于治疗糖尿病 性周围神经病变 (DPN) 和 PHN 相关的神经性疼痛。而且， 普瑞巴林被批准用于局部癫痫发 作的成年患者的辅助治疗 xviii，xix。普瑞巴林在结构上与加巴喷丁 ( Pfizer) 相关。这些化合物被认为能通过与另一附属亚单位 ( 称为 α2-δ) 作用而减少 Cav2 通道 亚单位的运输。普瑞巴林与 α2-δ 电压门控钙通道的结合亲和性比加巴喷丁高 6 倍 xx。厂 商声称 50mg 普瑞巴林约等于 300mg 加巴喷丁。不同于经典的孔形成结构域阻断剂， 普瑞巴 林和加巴喷丁在不完全阻断钙通道的情况下改变通道功能， 从而不改变全身血压和冠状动 脉血流变化。
Cav2.2 通道和下泌尿道障碍
膀胱过度活动不符合医学需求。膀胱过度活动的症状包括尿频、 尿急、 夜尿症 ( 由 于需要排尿而打乱夜间睡眠 ) 和由于突发和不能停止的排尿需求导致的意外尿失禁 ( 欲望 性尿失禁 ) 增加。欲望性尿失禁通常与逼尿肌 ( 收缩排空膀胱的膀胱平滑肌 ) 过度活动有 关。对于膀胱过度活动没有单一的病因学。在多种障碍例如中风、 帕金森病、 糖尿病、 多发 性硬化、 外周神经病变或脊髓损伤中发现神经学损伤导致的神经原性膀胱过度活动。在这 些情况下， 逼尿肌的过度活动被称为逼尿肌反射亢进。
排尿的生理学机制极为复杂， 引起膀胱活动过度的确切机制尚未知晓。膀胱过度 活动可由膀胱感觉神经元的过敏导致， 其由炎症、 激素失调、 前列腺肥大等产生。由脊髓的 骶区压碎性损伤或引起对进入脊髓时背根纤维损伤的疾病导致的感觉神经纤维的破坏也 能导致膀胱过度活动。此外， 引起传导信号中断的脊髓或脑干损伤可导致排尿异常。因此，外周和中枢机制均可导致膀胱过度活动。
Carbone 等 (2003) 之前报道了加巴喷丁对神经原性逼尿肌过度活动的效应 xxi。 该 研究显示使用加巴喷丁治疗后具有正效应和尿动力学参数的显著改善， 其建议通过神经原 性和非神经原性的逼尿肌过度活动对照试验进一步研究该药物的效果。
关于 Cav2.2 通道在膀胱神经支配中的中枢作用的其他支持来源于一氧化氮 (NO) 的发现， 其通过传入神经释放， 经 cGMP 信号转导途径作用， 可调节神经支配膀胱的 DRG 神经 xxii 元中的 N- 型钙通道 。因此， Cav2.2 可能通过抑制兴奋性和 / 或膀胱传入神经中递质的 释放在介导 NO 的反射性膀胱活性的控制中起重要作用。
这些研究总体表明， N- 型钙通道的调节提供了在导致膀胱过度活动和尿失禁的逼 尿肌过度活动病症中减少膀胱兴奋性过度的新的方法。
因此， Cav2.2 通道和 Cavβ3 附属蛋白间的蛋白 - 蛋白相互作用的新调节剂可提 供减少由 Cav2.2 过表达产生的兴奋性过度的全新模式。所述初级传入神经元中兴奋过度 的减少预期能导致疼痛和下尿道病症的缓解。
“Cavx”通 道 由 至 少 10 个 成 员 组 成， 其包括下列哺乳动物通道之一 ： Cav1.1， Cav1.2， Cav1.3， Cav1.4， Cav2.1， Cav2.2， Cav2.3， Cav3.1， Cav3.2 或 Cav3.3 以及其任何哺 乳动物或非哺乳动物等价物或变体 ( 包括剪接变体 )。
“Cavβ” 蛋白可包括一种或多种下列哺乳动物亚单位 ： Cavβ1， Cavβ2， Cavβ3， Cavβ4 及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体 ( 包括剪接变体 )。
在功能水平上， 各 Cavx 通道和 Cavβ 蛋白组合间的相互作用可提供功能性 Cav 通 道的多种特征调节 ( 增加或减少 )， 包括但不限于 (i)Cav 通道到给定细胞类型质膜的转运 xxiii， xxiv， xxv， xxvi 或伴侣 和 / 或 (ii) 门控性质例如通道失活 xxvii。
Cavβ 亚单位也可通过改变 Cav 通道开放 ( 传导状态 )、 关闭 ( 非传导状态 ) 和失 活状态 ( 非传导状态 ) 的时间和电压依赖性的机制对其他门控性质发挥作用。
此外， 特定 Cavβ 亚单位和不同 Cav 通道的组合间的相互作用可提供对 Cav 通道 电流的差异调节 ( 例如 Cav2xxviii)。该现象可解释钙通道的多样性。然而， 天然 Cav 通道的 确切亚单位组合以及具体通道的生理学作用在大多数情况下仍然是不清楚的。
Cavx 通道抑制剂在治疗、 预防、 抑制、 改善或缓解多种病症或疾病状态中具有潜在 用途， 所述病症或疾病状态包括 ：
“下泌尿道障碍” 。下泌尿道障碍包括疼痛的 ( 任何包括患者选择性描述的产生或 导致疼痛的感觉或症状的下泌尿道障碍 ) 和非疼痛的下泌尿道障碍 ( 任何包括感觉或症状 的下泌尿道障碍， 所述感觉或症状包括轻微或一般性的不适， 其选择性的描述为不产生或 导致疼痛 )。 “下泌尿道障碍” 还包括任何特征为膀胱过度活动以及有和 / 或无尿失禁、 尿 频、 尿急和夜尿症的下泌尿道障碍。因此， 下泌尿道障碍包括膀胱过度活动 ( 包括逼尿肌过 度活动、 逼尿肌功能失调、 逼尿肌反射亢进、 感觉尿急和逼尿肌过度活动的症状 )、 欲望性尿 失禁或尿欲望性失禁、 压迫性尿失禁或尿压迫性失禁、 包括诸如慢性排尿的尿梗阻症状、 尿 不尽、 不能排尿和 / 或需要用力以可接受频率排尿或诸如尿频和 / 或尿急的刺激性症状的 下泌尿道症状。下泌尿道障碍还包括神经学损伤导致的神经原性膀胱障碍， 导致所述损伤 的病症包括但不限于中风、 帕金森病、 糖尿病、 多发性硬化、 外周神经病变或脊髓损伤。 下泌 尿道障碍还包括前列腺炎、 间质性膀胱炎、 良性前列腺增生和脊髓损伤患者的痉挛性膀胱。“焦虑和焦虑相关的病症” 。焦虑和焦虑相关的病症包括但不限于， 焦虑、 一般焦虑 症、 恐慌性焦虑、 强制性障碍、 社会恐怖、 行为焦虑、 创伤后精神紧张性 ( 精神 ) 障碍、 急性应 激反应、 适应失调、 疑病障碍、 离别焦虑障碍、 广场恐怖症和特异性恐怖症。 特定的焦虑相关 的恐怖症包括但不限于， 动物、 昆虫、 风暴、 驾驶、 飞行、 高度或立交桥、 封闭或狭窄空间、 水、 血或受伤恐惧以及极端恐惧打针或其他侵袭性医学或牙科手术。
“癫痫” 。癫痫包括但不限于， 一种或多种下列发作 ： 简单的部分性癫痫发作、 复杂 的部分性癫痫发作、 二次普遍化癫痫发作、 包括癫痫小发作、 肌阵痉挛性癫痫发作、 阵挛性 癫痫发作、 强直性癫痫发作、 强直阵挛发作和无张力性癫痫发作的普遍化癫痫发作。
“疼痛症” 。疼痛包括但不限于一种或多种下列病症 ： 急性疼痛， 例如肌肉骨骼疼 痛、 手术后疼痛和外科手术疼痛 ； 慢性疼痛， 例如慢性炎症疼痛 ( 例如类风湿性关节炎和骨 关节炎 )、 神经性疼痛 ( 例如疱疹后神经痛、 三叉神经痛和感应维持疼痛 ) 以及癌症相关的 疼痛和纤维肌痛 ； 与偏头痛有关的疼痛 ； 疼痛 ( 慢性和急性 ) 和 / 或发热和 / 或炎症例如风 湿热 ； 与流感或其他病毒感染有关的症状， 例如普通感冒 ； 下背和颈痛 ； 头痛 ； 牙痛 ； 扭伤和 劳损 ； 肌炎 ； 神经痛 ； 滑膜炎 ； 关节炎， 包括类风湿性关节炎 ； 退行性关节疾病， 包括骨关节 炎； 痛风和强直性脊柱炎 ； 腱炎 ； 粘液囊炎 ； 皮肤相关病症， 例如牛皮癣、 湿疹、 灼伤和皮肤 炎； 损伤， 例如运动损伤和外科和牙科手术导致的损伤。
“心血管疾病” ， 例如心绞痛、 高血压和充血性心力衰竭。
“妇科疼痛” ， 例如痛经、 分娩痛和子宫内膜异位有关的疼痛。
“听觉系统障碍” ， 例如耳鸣。
“偏头痛” 。
“胃肠道障碍” ， 包括返流性食管炎、 机能性消化不良、 活动障碍 ( 包括便秘和腹 泻 )， 以及肠应激综合症。
“血管和内脏平滑肌障碍” ， 包括哮喘、 肺动脉高压、 慢性阻塞性肺病、 成人呼吸窘 迫综合症、 外周血管疾病 ( 包括间歇性跛行 )、 静脉机能不全、 阳痿、 脑和冠状动脉痉挛以及 雷诺氏病。
“细胞增殖障碍” 包括再狭窄和癌症 ( 包括白血病 ) ； 治疗或预防神经胶质瘤， 包括 那些较低和较高的恶性肿瘤。
“代谢性障碍” 例如糖尿病 ( 包括糖尿病视网膜病、 糖尿病性肾病和糖尿病性神经 病 )、 胰岛素抵抗 / 不敏感和肥胖症。
“失忆” 包括阿尔茨海默病和痴呆。
其他 “CNS 介导的运动功能障碍” 包括帕金森病和运动失调。
“眼部障碍” 例如眼内高压。
之前已披露， 某些吲哚衍生物可用于治疗和预防某些病症， 尤其是某些癌症和哮 喘以及其他过敏性病症 ( 参见 US 6,693,119 和 WO98/09946)。然而， 其公开的化合物范围 是有限的， 未提示所述化合物具有 Cavx 阻断剂的活性， 因此没有提示表明它们和其他吲哚 可用于治疗病症， 所述病症的治疗和预防通过抑制 Cavx 通道实现。
因此， 需要鉴定 Cavx 通道阻断剂用于预防或治疗包括下泌尿道障碍和疼痛适应 症的多种疾病状态。
发明描述本发明的第一方面提供了通式 (1) 代表的化合物或其可药用盐或前药， 其中 ：R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢原子、 烷基、 羟基烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 羟基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 酰氨基、 烷氧基 羰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基、 氨基磺酰基和氰 基， 或
R1 至 R4 中任两个在环上相邻地基团可一起表示基团 -O-(CH2)n-O-， 其中 n 是 1-3 的整数 ；
R5 是氢原子或烷基 ；
R6 是氢原子或烷基 ； 并且
X 选自下列基团 ：
(a) 式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或烷基， 其任选被选自烷基磺酰基烷基、 饱和 或部分不饱和的杂环基、 烷氧基、 羧基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 卤素原子和烷 氧基羰基的取代基所取代， 条件是当 R7 是氢或乙基时， R1， R2， R3 和 R4 不能选自氢原子、 卤 素原子和烷基 ； 以及
(b) 式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱 和的杂环， 其任选含有至少另一个选自氮、 氧和硫原子的杂原子， 所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨 基、 单烷基氨基、 二烷基氨基和羟基的取代基取代，
条件是 ：
(i) 当 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成哌嗪基， 并且一个或多个 R1-R4 选自氢 原子、 羟基、 硝基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷氧基羰基氨基、 卤素原子、 烷氧基和烷基 时， 哌嗪基 4 位的氮原子不能被烷基取代，
(ii) 当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 各自为氢原子时， X 不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，
(iii) 当 R1， R2， R4， R5 和 R6 各自为氢原子、 R3 选自氢原子、 溴原子和羟基时， X不 能是甲氧基，
(iv) 当 R2 和 R3 各自为甲氧基或它们一起表示基团 -O-CH2-O-， 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是未被取代的哌啶基、 未被取代的吗啉代基、 未被取代的吡 咯烷基、 未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基， 或当 R2 和 R3 一起表示基 团 -O-CH2-O- 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是 4- 甲基哌嗪基团。
本发明优选的化合物包括 ：
(2) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢 原子 ； 具有 1-6 个碳原子的烷基 ； 具有 1-6 个碳原子的羟基烷基 ； 卤素原子 ； 具有 1-6 个碳 原子的卤代烷基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷氧基 ； 具有 1-6 个碳原子的卤代烷氧基 ； 包含被具 有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基 ； 羧基 ； 羟基 ； 硝基 ； 氨基 ； 单烷基氨基， 其中烷基具有 1-6 个碳原子 ； 二烷基氨基， 其中各烷基相同或不同， 具有 1-6 个碳原子 ； 包 含羰基氨基的酰氨基， 其中羰基被氢原子或具有 1-6 个碳原子的烷基取代 ； 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基羰基氨基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基 ； 芳基磺酰基， 其中芳基部分具有 5-14 个碳原子， 其任选被至少一个选自具有 1-6 个碳原子 的烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 烷氧基具 有 1-6 个碳原子的烷氧基羰基、 羧基、 羟基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各 烷基可以相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基、 硝基、 包含羰基氨基的酰氨基， 其 中羰基被氢原子或具有 1-6 个碳原子的烷基取代、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代 的羰基氨基的烷氧基羰基氨基、 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基、 具有 1-6 个碳原子的烷 基磺酰基氨基和氰基取代 ； 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基氨基 ； 芳基磺酰基氨基， 其中芳 基部分具有 5-14 个碳原子， 其任选被至少一个选自具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原子、 具 有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 烷氧基具有 1-6 个碳原子的烷 氧基羰基、 羧基、 羟基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同 且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基、 硝基、 包含羰基氨基的酰氨基， 其中羰基被氢原子或具 有 1-6 个碳原子的烷基取代、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷氧基 羰基氨基、 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基、 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基氨基和氰基取 代； 氨基磺酰基和氰基， 或 R1 至 R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示基团 -O-(CH2) 其中 n 是 1 或 2 ； n-O-，
(3) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢 原子、 具有 1-4 个碳原子的烷基、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子 的羟基烷基、 羟基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷氧基、 具有 1-4 个碳原子的氰基和烷基磺酰基， 或 R1 至 R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团 -O-CH2-O- ；
(4) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢 原子、 甲基、 以及、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 三氟甲氧基、 羟基甲基、 羟基、 氰基和甲基磺酰基或或 R1 至 R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示基 团 -O-CH2-O- ；
(5) 根据 (1)-(4) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R5 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ；
(6) 根据 (1)-(4) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R5 是氢或甲基 ；
(7) 根据 (1)-(6) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R6 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ；
(8) 根据 (1)-(6) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 R6 是氢或甲基 ；
(9) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 OR7 的基团，其中 R7 是氢原子或具有 1-6 个碳原子的烷基， 其任选被下列基团取代 ： 包含被具有 1-6 个 碳原子的烷基磺酰基取代的具有 1-6 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 饱和或部分不饱 和的杂环基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环 4- 至 14- 元饱和或部 分不饱和的杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基 )， 所述饱 和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷 基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基和羰基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷氧基 ； 羧基 ； 硝基 ； 氨基 ； 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基 ； 各烷基可以 相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基 ； 卤素原子和包含被具有 1-6 个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基，
条件是当 R7 是氢或乙基时， R1、 R2、 R3 和 R4 不能选自氢原子、 卤素原子和烷基 ；
(10) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或具有 1-4 个碳原子的烷基， 其可以任选的被选自下列的取代基取代 ： 包 含被具有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基取代的具有 1-4 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 以及饱和或部分不饱和的杂环基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环的 4- 至 8- 元饱和或部分不饱和的杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基 )， 所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具 有 1-4 个碳原子的烷基、 卤素原子和具有 1-4 个碳原子的烷氧基，
条件是当 R7 是氢或乙基时， R1、 R2、 R3 和 R4 不能选自氢原子、 卤素原子和烷基 ；
(11) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙基。
条件是当 R7 是氢或乙基时， R1、 R2、 R3 和 R4 不能选自氢原子、 卤素原子和烷基 ；
(12) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 NR8R9 的基 团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4- 至 14- 元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基， 其任选 含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个 选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤 代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧 基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基和羟基，
条件是 ：
(i) 当 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成哌嗪基， 并且一个或多个 R1-R4 选自氢 原子、 羟基、 硝基、 氨基、 烷基部分具有 1-6 个碳原子的烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基和具有 1-6 个碳原子的烷基时， 哌嗪 基 4 位的氮原子不能被具有 1-6 个碳原子的烷基取代，
(ii) 当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 各自为氢原子时， X 不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，
(iii) 当 R1， R2， R4， R5 和 R6 各自为氢原子、 R3 选自氢原子、 溴原子和羟基时， X不 能是甲氧基，(iv) 当 R2 和 R3 各自为甲氧基或它们一起表示基团 -O-CH2-O-， 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是未被取代的哌啶基、 未被取代的吗啉代基、 未被取代的吡 咯烷基、 未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基， 或当 R2 和 R3 一起表示基 团 -O-CH2-O- 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是 4- 甲基哌嗪基团 ；
(13) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 NR8R9 的基 团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4- 至 8- 元含氮的饱和 或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基， 其任选 含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个 选自下列的取代基取代 ： 具有 1-4 个碳原子的烷基烷基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的卤 代烷基、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-4 个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧 基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-4 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基和羟基，
条件是 ：
(i) 当 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成哌嗪基， 并且一个或多个 R1-R4 选自氢 原子、 羟基、 硝基、 氨基、 烷基部分具有 1-4 个碳原子的烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基、 包含被具有 1-4 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基和具有 1-4 个碳原子的烷基时， 哌嗪 基 4 位的氮原子不能被具有 1-6 个碳原子的烷基取代， (ii) 当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 各 自为氢原子时， X 不能是未被取代的哌嗪基或未被取代的吗啉代基，
(iii) 当 R1， R2， R4， R5 和 R6 各自为氢原子、 R3 选自氢原子、 溴原子和羟基时， X不 能是甲氧基，
(iv) 当 R2 和 R3 各自为甲氧基或它们一起表示基团 -O-CH2-O-， 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是未被取代的哌啶基、 未被取代的吗啉代基、 未被取代的吡 咯烷基、 未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基， 或当 R2 和 R3 一起表示基 团 -O-CH2-O- 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是 4- 甲基哌嗪基团 ；
(14) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 NR8R9 的基 团， 其中其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4- 至 8- 元含氮的饱 和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基， 其任 选含有额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，
(i) 当 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成哌嗪基， 并且一个或多个 R1-R4 选自氢 原子、 羟基、 硝基、 氨基、 烷基部分具有 1-4 个碳原子的烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基、 包含被具有 1-4 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基和具有 1-4 个碳原子的烷基时， 哌嗪 基 4 位的氮原子不能被具有 1-6 个碳原子的烷基取代，
(ii) 当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 各自为氢原子时， X 不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，
(iii) 当 R1， R2， R4， R5 和 R6 各自为氢原子、 R3 选自氢原子、 溴原子和羟基时， X不 能是甲氧基，(iv) 当 R2 和 R3 各自为甲氧基或它们一起表示基团 -O-CH2-O-， 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是未被取代的哌啶基、 未被取代的吗啉代基、 未被取代的吡 咯烷基、 未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基， 或当 R2 和 R3 一起表示基 团 -O-CH2-O- 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是 4- 甲基哌嗪基团 ；
(15) 根据 (1)-(8) 任一项的化合物及其可药用盐和前药， 其中 X 是式 NR8R9 的基 团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成吗啉环、 4- 羟基哌啶环、 哌嗪环、 N- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛环、 3- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环或 8- 甲基 -3， 8- 二 氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环， 条件是当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 为氢原子时， X 不能是哌嗪或 吗啉 ；
(16) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢原子、 具有 1-4 个碳原子的烷基、 具有 1-4 个碳原子 的烷氧基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的羟基烷基、 羟基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷氧基、 氰基和具有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基， 或 R1 至 R4 中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团 -O-CH2-O- ；
R5 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ；
R6 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ； 并且
X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或具有 1-4 个碳原子的烷基， 其可以任选的 被选自下列的取代基取代 ： 包含被具有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基取代的具有 1-4 个碳原 子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 以及饱和或部分不饱和的杂环基， 其含有至少一个氮、 氧或硫 原子， 是具有一个或多个环的 4- 至 8- 元饱和或部分不饱和的杂环基 ( 包括桥接饱和或部 分不饱和的具有一个或多个环的杂环基 )， 所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一 个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-4 个碳原子的烷基、 卤素原子和具有 1-4 个碳原子的烷氧 基，
条件是当 R7 是氢或乙基时， R1， R2， R3 和 R4 不能选自氢原子、 卤素原子和烷基 ；
(17) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立的选自氢原子、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲 基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 三氟甲氧基、 羟基甲基、 羟基、 氰基和甲基磺酰基， 或者 R1 至 R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示基团 -O-CH2-O- ；
R5 是氢或甲基 ；
R6 是氢或甲基 ； 并且
X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙 基，
条件是当 R7 是氢或乙基时， R1， R2， R3 和 R4 不能选自氢原子、 氟原子、 溴原子、 氯 原子、 甲基和乙基 ；
(18) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢原子、 具有 1-4 个碳原子的烷基、 具有 1-4 个碳原子 的烷氧基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的羟基烷基、 羟基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷氧基、 氰基和具有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基， 或 R1 至 R4 中任 两个在环上相邻的基团可一起表示基团 -O-CH2-O- ；R5 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ；
R6 是氢或具有 1-6 个碳原子的烷基 ； 并且
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 8- 元含氮的饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基 )， 其任选含有一个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和的杂环任选被一个或多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基取代，
条件是 ：
(i) 当 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成哌嗪基， 并且一个或多个 R1-R4 选自氢 原子、 羟基、 硝基、 氨基、 烷基部分具有 1-4 个碳原子的烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且 具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基、 包含被具有 1-4 个碳原子的烷氧基取代的羰基氨基的烷 氧基羰基氨基、 卤素原子、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基和具有 1-4 个碳原子的烷基时， 哌嗪 基环 4 位的氮原子不能被具有 1-6 个碳原子的烷基取代，
(ii) 当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 各自为氢原子时， X 不能是未被取代的哌嗪基或未 被取代的吗啉代基，
(iii) 当 R1， R2， R4， R5 和 R6 各自为氢原子、 R3 选自氢原子、 溴原子和羟基时， X不 能是甲氧基， (iv) 当 R2 和 R3 各自为甲氧基或它们一起表示基团 -O-CH2-O-， 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是未被取代的哌啶基、 未被取代的吗啉代基、 未被取代的吡 咯烷基、 未被取代的氮杂环庚烷基和未被取代的氮杂环辛烷基， 或当 R2 和 R3 一起表示基 团 -O-CH2-O- 并且 R1， R4， R5 和 R6 各自是氢原子时， X 不能是 4- 甲基哌嗪基团 ；
(19) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其中 ： R1， R2， R3 和 R4 独立的选自氢 原子、 甲基、 乙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 三氟甲氧基、 羟基甲基、 羟基、 氰基和甲基磺酰基， 或者 R1 至 R4 中任两个在环上相邻的基团可一起表示 基团 -O-CH2-O- ；
R5 是氢或甲基 ；
R6 是氢或甲基 ； 并且
X 是式 NR8R9 的基团， 其中其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成吗啉环、 4- 羟 基哌啶环、 哌嗪环、 N- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛环、 3- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环或 8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环，
条件是当 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 为氢原子时， X 不能是哌嗪或吗啉 ；
(20) 根据 (1) 的化合物及其可药用盐和前药， 其选自 ：
2- 氧 -2-(6- 三氟甲氧基 -1H- 吲哚 - 基 ) 乙酸，
2-(6- 羟基甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸 -(2- 吗啉 -4- 基乙基 ) 酯，
2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸 -(2- 甲烷磺酰基乙基 ) 酯，
2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2- 氧 -2-(6-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸，
2-(5， 6- 二甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 乙氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 羟基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6-( 甲基磺酰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2- 氧 -2-(6-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯， 以及 2- 氧 -2-(6-( 三氟甲氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯。 (21) 根据权利要求 1 的式 (1) 的化合物或可药用盐或前药， 其选自 ： 1-(4- 羟基哌啶 -1- 基 )-2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )- 乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 乙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1- 吗啉代 -2-(6-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6- 乙氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(5， 6- 二甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(5H-[1， 3] 二恶唑并 [4， 5-f] 吲哚 -7- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1- 吗啉代 -2-(6-( 三氟甲氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(6-( 甲基磺酰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(6-( 三氟甲氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(6-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 哌嗪 -1- 基 - 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(5H-[1， 3] 二恶唑并 [4， 5-f] 吲哚 -7- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(6-( 甲基磺酰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二 酮， 3-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙酰基 ]-1H- 吲哚 -6- 腈，
1-(6- 甲 氧 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-2-(3- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 - 二 环 [3-2.1] 辛 -8- 基 )- 乙烷 -1， 2- 二酮，
以及
1-(6- 甲 氧 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-2-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 - 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 乙烷 -1， 2- 二酮 .
(22)N- 甲基哌嗪化合物或其可药用盐或前药， 其选自 ：
1-(6- 羟基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 乙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 异丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮
1-(6- 乙氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 以及
1-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(6-( 甲基磺酰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二 酮.
对于本发明的式 (1) 化合物， 通常最优选的化合物是那些其中 X 选自式 NR8R9 的 基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱和的杂环， 其任选含有至少 另一个选自氮、 氧和硫原子的杂原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选 自烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨 基和羟基的取代基取代。本发明更具体优选的化合物是 (22) 的 N- 甲基哌嗪化合物。
本发明的第二方面提供了包含可药用稀释剂或载体和活性成分的药物组合物， 其 中所述活性成分是根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或根据 (22) 的 N- 甲基哌嗪化合 物或其可药用盐或前药， 条件是所述组合物不含有 1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮。
本发明的第三方面提供了根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或根据 (22) 的 N- 甲基哌嗪化合物或其可药用盐或前药作为药物的用途， 条件是所述化合物不是 1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮。
本发明的第四方面提供了根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐或 前药在制备预防或治疗炎性和免疫性疾病的药物中的用途。
本发明的第五方面提供了根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐或 前药在制备预防或治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。
本发明的第六方面提供了式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药在制备预防或治 疗与 Cavx 通道有关疾病的药物中的用途。其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢原子、 烷基、 羟基烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 羟基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 酰氨基、 烷氧基 羰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基、 氨基磺酰基和氰 基， 或
R1 至 R4 中任两个在环上相邻地基团可一起表示基团 -O-(CH2)n-O-，
其中 n 是 1-3 的整数 ；
R5 是氢原子或烷基 ；
R6 是氢原子或烷基 ； 并且
X 选自下列基团 ：
(a) 式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或烷基， 其任选被选自烷基磺酰基烷基、 饱和 或部分不饱和的杂环基、 烷氧基、 羧基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 卤素原子和烷 氧基羰基的取代基所取代，
以及
(b) 式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱 和的杂环， 其任选含有至少另一个选自氮、 氧和硫原子的杂原子， 所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨 基、 单烷基氨基、 二烷基氨基和羟基的取代基取代，
本发明的第七方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐 或前药在制备预防或治疗通过 Cavx 通道打开得以改善的病症或疾病的药物中的用途。
本发明的第八方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐 或前药在制备预防或治疗通过 Cavx 通道抑制得以改善的病症或疾病的药物中的用途。
本发明的第九方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐 或前药在制备预防或治疗下泌尿道障碍的药物中的用途。
本发明的第十方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐 或前药在制备预防或治疗焦虑和焦虑相关病症的药物中的用途。
本发明的第十一方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗癫痫的药物中的用途。
本发明的第十二方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗疼痛障碍的药物中的用途。
本发明的第十三方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用
盐或前药在制备预防或治疗妇科医学疼痛的药物中的用途。
本发明的第十四方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗心律失常的药物中的用途。
本发明的第十五方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗血栓事件的药物中的用途。
本发明的第十六方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
本发明的第十七方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗听觉系统障碍的药物中的用途。
本发明的第十八方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
本发明的第十九方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗胃肠道障碍的药物中的用途。
本发明的第二十方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用 盐或前药在制备预防或治疗血管和内脏平滑肌障碍的药物中的用途。
本发明的第二十一方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药 用盐或前药在制备预防或治疗代谢性障碍的药物中的用途。
本发明的第二十二方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药 用盐或前药在制备预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
本发明的第二十三方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药 用盐或前药在制备预防或治疗 CNS 介导的运动功能障碍的药物中的用途。
本发明的第二十四方面提供了根据本发明第六方面的式 (Ia) 的化合物或其可药 用盐或前药在制备预防或治疗眼部障碍的药物中的用途。
优选的， 在本发明第六到第二十四方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢 原子或或具有 1-6 个碳原子的烷基， 其任选被下列基团取代 ： 包含被具有 1-6 个碳原子的 烷基磺酰基取代的具有 1-6 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 饱和或部分不饱和的杂环 基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环 4- 至 14- 元饱和或部分不饱和的 杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基 )， 所述饱和或部分不 饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原 子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基和羰基 ； 具有 1-6 个碳原子 的烷氧基 ； 羧基 ； 硝基 ； 氨基 ； 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基 ； 各烷基可以相同或不 同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基 ； 卤素原子和包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代 的羰基的烷氧基羰基， 或者
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 14- 元含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个 或多个环的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱 和的杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基和羟基。
更优选地， 在本发明第六到第二十四方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或具有 1-4 个碳原子的烷基， 其可以任选的被选自下列的取代基取代 ： 包含被具 有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基取代的具有 1-4 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 以及饱 和或部分不饱和的杂环基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环的 4- 至 8- 元饱和或部分不饱和的杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂 环基 )， 所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-4 个碳原子的烷基、 卤素原子和具有 1-4 个碳原子的烷氧基， 或者
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 8- 元含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或 多个环的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和 的杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-4 个碳原子的烷基烷基、 卤素原 子、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-4 个碳原子 的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-4 个碳原子的单烷基氨 基、 各烷基可以相同或不同且具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基和羟基。 更优选地， 在本发明第六到第二十四方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是 氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙基， 或
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 8- 元含氮的饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基 )， 其任选还包括一个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和的杂环基任选被一个或多个选自 羟基、 甲基和乙基的取代基所取代。
最优选的， 在本发明第六到第二十四方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是 氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙基， 或
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成吗啉环、 4- 羟基哌 啶环、 哌嗪环、 N- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛环、 3- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环或 8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环。
用于本发明第六到第二十四方面任一项中尤其优选的化合物通常是其中 X 是式 NR8R9 的那些， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环的 4- 至 14- 元 含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂 环基， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被 具有 1-6 个碳原子的烷基烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个 一个或多个选自下列的取代基取代 ： 碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的 羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相 同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基和羟基。
在本发明的第四和第五方面， 最优选提供了根据 (20) 或 (21) 的式 (1) 化合物或 其可药用盐或前药的用途。
在本发明第六到第二十四方面任一项中， 最优选提供了根据 (20) 或 (21) 的式 (1) 化合物、 根据 (22) 的 N-Me 哌嗪化合物、 选自以下列表的化合物或其可药用盐或前药的用 途：
2-(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸， 2-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯， 2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯， 2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯， 1-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 1-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 以及1-(5， 6- 二甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮。
本发明的第二十五方面提供了在需要的患者中预防或治疗炎性或免疫性疾病的 方法， 包括向所述患者施用有效量的根据 (1) 至 (21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐 或前药。
本发明的第二十六方面提供了预防或治疗细胞增殖障碍的方法， 包括向所述患者 施用有效量的根据 (1) 至 (21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第二十七方面提供了预防或治疗与 Cavx 通道有关疾病的方法， 包括向 所述患者施用有效量的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立地选自氢原子、 烷基、 羟基烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 羟基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 酰氨基、 烷氧基 羰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基、 氨基磺酰基和氰 基， 或
R1 至 R4 中任两个在环上相邻地基团可一起表示基团 -O-(CH2)n-O-， 其中 n 是 1-3 的整数 ；R5 是氢原子或烷基 ；
R6 是氢原子或烷基 ； 并且
X 选自下列基团 ：
(a) 式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或烷基， 其任选被选自烷基磺酰基烷基、 饱和 或部分不饱和的杂环基、 烷氧基、 羧基、 硝基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 卤素原子和烷 氧基羰基的取代基所取代，
以及
(b) 式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成饱和或部分不饱 和的杂环， 其任选含有至少另一个选自氮、 氧和硫原子的杂原子， 所述饱和或部分不饱和的 杂环任选被一个或多个选自烷基、 卤素原子、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨 基、 单烷基氨基、 二烷基氨基和羟基的取代基取代。
本发明的第二十八方面提供了预防或治疗通过 Cavx 通道打开得以改善的病症或 疾病的方法， 包括向所述患者施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物 或其可药用盐或前药。
本发明的第二十九方面提供了预防或治疗通过 Cavx 通道抑制得以改善的病症或 疾病的方法， 包括向所述患者施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物 或其可药用盐或前药。
本发明的第三十方面提供了预防或治疗下泌尿道障碍的方法， 包括向所述患者施 用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十一方面提供了预防或治疗焦虑和焦虑相关病症的方法， 包括向所 述患者施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十二方面提供了预防或治疗癫痫的方法， 包括向所述患者施用有效 量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十三方面提供了预防或治疗疼痛障碍的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十四方面提供了预防或治疗妇科医学疼痛的方法， 包括向所述患者 施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十五方面提供了预防或治疗心律失常的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十六方面提供了预防或治疗血栓事件的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十七方面提供了预防或治疗心血管疾病的方法， 包括向所述患者施 用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十八方面提供了预防或治疗听觉系统障碍的方法， 包括向所述患者 施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第三十九方面提供了预防或治疗偏头痛的方法， 包括向所述患者施用有 效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第四十方面提供了预防或治疗胃肠道障碍的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。本发明的第四十一方面提供了预防或治疗血管和内脏平滑肌障碍的方法， 包括向 所述患者施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前 药。
本发明的第四十二方面提供了预防或治疗代谢性障碍的方法， 包括向所述患者施 用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第四十三方面提供了预防或治疗记忆丧失的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
本发明的第四十四方面提供了预防或治疗 CNS 介导的运动功能障碍的方法， 包括 向所述患者施用有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前 药。
本发明的第四十五方面提供了预防或治疗眼部障碍的方法， 包括向所述患者施用 有效量的根据本发明第二十七方面的式 (Ia) 的化合物或其可药用盐或前药。
优选地， 在本发明第二十七到第四十五方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或具有 1-6 个碳原子的烷基， 其任选被下列基团取代 ： 包含被具有 1-6 个碳原子的 烷基磺酰基取代的具有 1-6 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 饱和或部分不饱和的杂环 基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环 4- 至 14- 元饱和或部分不饱和的 杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环基 )， 所述饱和或部分不 饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原 子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基和羰基 ； 具有 1-6 个碳原子 的烷氧基 ； 羧基 ； 硝基 ； 氨基 ； 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基 ； 各烷基可以相同或不 同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基 ； 卤素原子和包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代 的羰基的烷氧基羰基， 或者
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 14- 元含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个 或多个环的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱 和的杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷 氧基取代的羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各 烷基可以相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基和羟基。
更优选地， 在本发明第二十七到第四十五方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子或具有 1-4 个碳原子的烷基， 其可以任选的被选自下列的取代基取代 ： 包含被 具有 1-4 个碳原子的烷基磺酰基取代的具有 1-4 个碳原子的烷基的烷基磺酰基烷基 ； 以 及饱和或部分不饱和的杂环基， 其含有至少一个氮、 氧或硫原子， 是具有一个或多个环的 4- 至 8- 元饱和或部分不饱和的杂环基 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环 的杂环基 )， 所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的取代基取代 ： 具 有 1-4 个碳原子的烷基、 卤素原子和具有 1-4 个碳原子的烷氧基， 或者
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 8- 元含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或 多个环的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部分不饱和的杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-4 个碳原子的烷基烷基、 卤素原 子、 具有 1-4 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-4 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-4 个碳原子 的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-4 个碳原子的单烷基氨 基、 各烷基可以相同或不同且具有 1-4 个碳原子的二烷基氨基和羟基。
更优选地， 在本发明第六到第二十四方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是 氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙基， 或
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成具有一个或多个环 的 4- 至 8- 元含氮的饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具有一个或多个环的杂环 基 )， 其任选还包括一个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和的杂环基任选被一个或多个选自 羟基、 甲基和乙基的取代基所取代。
最优选的， 在本发明第二十七到第四十五方面任一项中， X 是式 OR7 的基团， 其中 R7 是氢原子、 乙基、 甲基磺酰基乙基或 2- 吗啉 -4- 基乙基， 或
X 是式 NR8R9 的基团， 其中 R8 和 R9 与其连接的氮原子一起构成吗啉环、 4- 羟基哌 啶环、 哌嗪环、 N- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛环、 3- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环或 8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环。
在本发明的第二十五和二十六方面， 最优选的所述方法包括向需要的患者施用有 效量的根据 (20) 或 (21) 的式 (1) 化合物或其可药用的盐或前药。
在本发明第二十七到第四十四方面任一项中， 最优选的所述方法包括向需要的患 者施用有效量的根据 (20) 或 (21) 的式 (1) 化合物、 根据 (22) 的 N-Me 哌嗪化合物、 选自以 下列表的化合物或其可药用盐或前药 ：
2-(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸，
2-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯，
2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯，
2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸乙酯，
1-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮，
1-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮， 和
1-(5， 6- 二甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮。
本发明的第四十六个方面提供了根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药 用盐或前药在预防和治疗上述本发明第四和第五方面中所述疾病或病症的用途。
本发明的第四十七个方面提供了根据本发明第六方面定义的式 (1a) 化合物或其可药用盐或前药在预防和治疗上述本发明第六至第二十四方面中所述疾病或病症的用途。
本发明的第四十八方面提供了包含可药用稀释剂或载体和至少两种活性成分的 药物组合物， 其中所述活性成分包括至少一种根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可 药用盐或前药， 至少一种 (22) 中定义的 N- 甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药， 或本发明 a 第六方面定义的式 (1 ) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合 ： M 受体拮抗剂、 β3 肾上腺素能受体激动剂、 神经激肽 K 受体拮抗剂、 vanilloid VR1 激动剂、 钙通道 α2δ 配体、 钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、 钠通道阻断剂、 血清素和去甲肾上腺素 重吸收活化剂 (SNRIs)、 5-HT 拮抗剂、 alpha-1 肾上腺素受体拮抗剂、 三环抗抑郁药、 N- 甲 基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂、 大麻素受体激动剂、 抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、 类 罂粟碱、 α 肾上腺素受体激动剂、 P2X 受体拮抗剂、 酸传感离子通道调节剂、 NGF 受体调节 剂、 烟酰乙酰胆碱受体调节剂、 突触小泡蛋白 2A 配体和非甾体抗炎药 (NSAIDs)。
根据本发明， 优选的药物组合包括 ：
(1) 包括可药用稀释剂或载体和活性成分组合的药物组合物， 其中所述活性成分 包括至少一种根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐或前药， 至少一种 (22) 中定义的 N- 甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药， 或至少一种本发明第六方面定义的式 (1a) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合 ： M 受体拮抗剂、 β3 肾上腺素能受体激动剂、 神经激肽 K 受体拮抗剂、 vanilloid VR1 激动剂、 钙通道 α2δ 配体、 钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、 钠通道阻断剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂 (SNRIs)、 5-HT 拮抗剂和 alpha-1 肾上腺素受体拮抗剂 ； 以及
(2) 包括可药用稀释剂或载体和活性成分组合的药物组合物， 其中所述活性成分 包括至少一种根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其可药用盐或前药， 至少一种 (22) 中定义的 N- 甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药， 或至少一种本发明第六方面定义的式 (1a) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列化合物的组合 ： 神经激肽 K 受体拮 抗剂、 vanilloid VR1 激动剂、 钙通道 α2δ 配体、 钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、 钠通道阻 断剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂 (SNRIs)、 三环抗抑郁药、 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂、 大麻素受体激动剂、 抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、 类罂粟碱、 α 肾上 腺素受体激动剂、 P2X 受体拮抗剂、 酸传感离子通道调节剂、 NGF 受体调节剂、 烟酰乙酰胆碱 受体调节剂、 突触小泡蛋白 2A 配体和非甾体抗炎药 (NSAIDs)。
优选项 (1) 的组合尤其可用于预防或治疗下泌尿道障碍。优选项 (2) 的组合尤其 可用于预防或治疗疼痛。
本发明的第四十九方面提供了至少一种根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或 其可药用盐或前药， 至少一种 (22) 中定义的 N- 甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药， 或至 少一种本发明第六方面定义的式 (1a) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列的 化合物在制备预防或治疗下泌尿道障碍的药物中的用途 ： M 受体拮抗剂、 β3 肾上腺素能受 体激动剂、 神经激肽 K 受体拮抗剂、 vanilloid VR1 激动剂、 钙通道 α2δ 配体、 钾通道活化 剂、 钙通道抑制剂、 钠通道阻断剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收活化剂 (SNRIs)、 5-HT 拮 抗剂和 α-1 肾上腺素受体拮抗剂。
本发明的第五十方面提供了至少一种根据 (1)-(21) 任一项的式 (1) 化合物或其 可药用盐或前药， 至少一种 (22) 中定义的 N- 甲基哌嗪衍生物或其可药用盐或前药， 或至少一种本发明第六方面定义的式 (1a) 化合物或其可药用盐或前药与至少一种选自下列的化 合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途 ： 神经激肽 K 受体拮抗剂、 vanilloid VR1 激动 剂、 钙通道 α2δ 配体、 钾通道活化剂、 钙通道抑制剂、 钠通道阻断剂、 血清素和去甲肾上腺 素重吸收活化剂 (SNRIs)、 三环抗抑郁药、 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂、 大麻 素受体激动剂、 抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、 类罂粟碱、 α 肾上腺素受体激动剂、 P2X 受体 拮抗剂、 酸传感离子通道调节剂、 NGF 受体调节剂、 烟酰乙酰胆碱受体调节剂、 突触小泡蛋白 2A 配体和非甾体抗炎药 (NSAIDs)。
发明详述
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 R9 定义中的烷基优选为具 有 1-6 个碳原子的烷基， 更优选为具有 1-4 个碳原子的烷基， 最优选为甲基、 乙基或异丙基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的芳基磺酰基优选为芳基磺酰基， 其 中芳基部分具有 5-14 个碳原子， 其任选被至少一个选自下列的取代基所取代 ： 具有 1-6 个 碳原子的烷基 ； 卤素原子 ； 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷氧基 ； 烷 氧基具有 1-6 个碳原子的烷氧基羰基 ； 羧基 ； 羟基 ； 氨基 ； 单烷基氨基， 其中烷基具有 1-6 个 碳原子 ； 二烷基氨基， 其中各烷基相同或不同， 具有 1-6 个碳原子 ； 硝基 ； 包含羰基氨基的酰 氨基， 其中羰基被氢原子或具有 1-6 个碳原子的烷基取代 ； 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧 基取代的羰基氨基的烷氧基羰基氨基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基 ； 具有 1-6 个碳原 子的烷基磺酰基氨基和氰基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基氨基 ； 芳基磺酰基氨基， 其中 芳基部分具有 5-14 个碳原子， 其任选被至少一个选自具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 烷氧基具有 1-6 个碳原子的烷 氧基羰基、 羧基、 羟基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同 且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基、 硝基、 包含羰基氨基的酰氨基， 其中羰基被氢原子或具 有 1-6 个碳原子的烷基取代。未取代的芳基磺酰基的实例包括苯基磺酰基、 茚基磺酰基、 萘 基磺酰基、 菲基磺酰基和蒽基磺酰基。更优选的芳基磺酰基包括任选被 1 或 2 个具有 1-6 个碳原子的烷基取代的苯基磺酰基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R8 和 R9 定义中的卤代烷基优选为上述定义 的烷基， 其被一个或多个卤素原子取代。 更优选的， 其是被至少一个氯或氟原子取代的具有 1-4 个碳原子的烷基， 最优选是氯甲基、 三氯甲基、 三氟甲基或四氟乙基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8 和 R9 定义中的烷氧基优选是具有 1-6 最优选是甲氧基或乙氧基。 个碳原子的烷氧基， 更优选是具有 1-4 个碳原子的烷氧基，
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的卤代烷氧基优选是上述定义的烷 氧基， 其被一个或多个卤素原子取代。 更优选的， 其是被一个或多个氯或氟原子取代的具有 1-4 个碳原子的烷基， 最优选是氯甲氧基、 三氯甲氧基、 三氟甲氧基或五氟乙氧基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的羟基烷基优选是上述定义的烷基， 其被至少一个羟基取代， 更优选是具有 1-4 个碳原子的烷基， 其被羟基取代， 最优选是羟基 甲基或 2- 羟基乙基。 在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8 和 R9 定义中的烷氧基羰基优选是被 如上述定义的烷氧基取代的羰基， 更优选是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的烷氧基羰基氨基优选是被如上述
所定义的烷氧基羰基取代的氨基， 更优选是甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8 和 R9 定义中的单烷基氨基优选是被 一个上述定义的烷基取代的氨基， 更优选是甲基氨基、 乙基氨基或叔丁基氨基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8 和 R9 定义中的二烷基氨基优选是被 两个上述定义的烷基取代的氨基， 其可以相同或不同， 更优选是二甲基氨基或二乙基氨基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的酰氨基优选是被具有 1-6 个碳原 子的酰基取代的氨基， 更优选是乙酰氨基或丙酰胺基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的烷基磺酰基优选是被上述定义的 烷基取代的磺酰基， 更优选是甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在本发明的化合物中， R1、 R2、 R3 和 R4 定义中的烷基磺酰基氨基优选是被上述定 义的烷基磺酰基取代的氨基， 更优选是甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
在本发明的化合物中， R7 定义中的饱和或部分不饱和的杂环基团优选是 4- 至 14- 元饱和或部分不饱和的杂环， 其具有一个或多个环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具 有一个或多个环的杂环基 )， 所述饱和或部分不饱和的杂环基任选被至少一个选自下列的 取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6 个 碳原子的卤代烷基和羰基 ； 具有 1-6 个碳原子的烷氧基 ； 羧基 ； 硝基 ； 氨基 ； 烷基具有 1-6 个 碳原子的单烷基氨基 ； 各烷基可以相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基 ； 卤素原 子和包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基， 更优选是含有至少一个 氮、 氧或硫原子， 具有一个或多个环， 包括桥环的 4- 至 8- 元饱和或部分不饱和杂环， 所述饱 和或部分不饱和杂环任选被至少一个选自具有 1-4 个碳原子的烷基、 卤素原子和具有 1-4 个碳原子的烷氧基的取代基取代， 最优选是吗啉 -4- 基。
在本发明的化合物中， NR8R9 定义中的饱和或部分不饱和杂环优选是具有一个或 多个环的 4- 至 14- 元含氮的饱和或部分不饱和的杂环 ( 包括桥接饱和或部分不饱和的具 有一个或多个环的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和或部 分不饱和的杂环任选被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 具有 1-6 个碳原子的烷基烷 基、 卤素原子、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷基、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 包含被具有 1-6 个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基、 羧基、 硝基、 氨基、 烷基具有 1-6 个碳原子的 单烷基氨基、 各烷基可以相同或不同且具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基和羟基， 更优选的， NR8R9 定义中的饱和或部分不饱和杂环是 4- 至 8- 元含氮的饱和的杂环 ( 包括桥接饱和 的杂环基 )， 其任选含有一个或多个额外的氮、 氧或硫原子， 所述饱和的杂环任选被一个或 多个选自羟基、 甲基和乙基的取代基所取代 ： 其最优选是吗啉环、 4- 羟基哌啶环、 哌嗪环、 N- 甲基 -3， 8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛环、 3- 甲基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环或 8- 甲 基 -3， 8- 二氮杂 - 二环 [3.2.1] 辛环， 以及， 在本发明的用途和方法， 例如预防和治疗疼痛 中， 其是 N- 甲基哌嗪环。
式 (1) 和 (1a) 的化合物及其可药用活性前药和盐含有某些具有等电子体的取代 基， 含有所述等电子体代替所述取代基的化合物也构成了本发明的一部分。例如， 当式 (1) 和 (1a) 的化合物及其可药用活性前药或盐含有羧基时， 其可被四唑基替换。
也可采用式 (1) 和 (1a) 的化合物、 其前药和可药用盐的水合物或溶剂化物， 其构 成本发明的一部分。本发明的某些式 (1) 和 (1a) 的化合物、 其前药和可药用盐可具有一个或多个不对 称碳原子， 由于所述不对称碳原子的存在可产生旋光异构体 ( 包括非对映异构体 )。 这些异 构体以个体异构体及其任意比例的混合物包括在本发明中。
本发明的式 (1) 和 (1a) 的化合物可形成可药用盐和前药， 它们构成本发明的一部 分。 所述盐的实例包括无机盐， 例如铵盐 ； 有机胺盐例如 t- 辛胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉盐、 葡 糖胺盐、 苯基甘氨酸烷基酯盐、 茶碱胺盐、 N- 甲基葡糖胺盐、 胍盐、 二乙胺盐、 三乙胺盐、 二环 己胺盐、 N， N’ - 二苄基乙烯二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 N- 苄基 -N- 苯 乙胺盐、 哌嗪盐、 四甲胺盐和三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐 ； 氢卤化盐例如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢 溴酸盐和氢碘酸盐 ； 无机酸盐例如硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐和磷酸盐 ； 低级烷基磺酸盐例 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐 ； 芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐 ； 有机 酸盐例如乙酸盐、 苹果酸盐、 延胡索酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐和马来酸 盐； 以及氨基酸盐例如鸟氨酸盐、 谷氨酸盐和天冬氨酸盐。这些盐中更优选有机胺盐， 最优 选三乙胺盐。
本发明的式 (1) 和 (1a) 的化合物可以前药的形式施用。前药是药物活性化合 物的衍生物， 其中所述化合物上一个或多个取代基被基团保护， 其在施用至患者后通过体 内的生物过程 ( 例如水解 ) 除去。本领域技术人员已知多种适当的前药， 例如 “Greene’ s th Protective Groups in Organic Synthesis” ， 4 Edition， 2006， Wiley-VCH。所述前药的 适当离子包括式 (1) 和 (1a) 的化合物的可药用酯， 其中所述具有式 (1) 和 (1a) 化合物的 羧基部分被酯化。可药用酯并不具体限定， 可由本领域技术人员选择。在所述酯的情况下， 优选这些酯能被生物过程例如体内水解解离。构成所述酯的基团 ( 当其酯表达为 -COOR 时， 该基团显示为 R) 可以是， 例如 C1-C4 烷氧基 C1-C4 烷基， 例如甲氧基乙基、 1- 乙氧基乙 基、 1- 甲基 -1- 甲氧基乙基， 1-( 异丙氧基 ) 乙基， 2- 甲氧基乙基， 2- 乙氧基乙基， 1， 1- 二 甲基 -1- 甲氧基甲基， 乙氧基甲基， 丙氧基甲基， 异丙氧基甲基， 丁氧基甲基或 t- 丁氧基甲 基； C1-C4 烷氧基化 C1-C4 烷氧基 C1-C4 烷基， 例如 2- 甲氧基乙氧基甲基 ； C6-C10 芳氧基 C1-C4 烷基， 例如苯氧基甲基 ； 卤代 C1-C4 烷氧基 C1-C4 烷基， 例如 2， 2， 2- 三氯乙氧基甲基或双 (2- 氯乙氧基 ) 甲基 ； C1-C4 烷氧基羰基 C1-C4 烷基， 例如甲氧基羰基甲基 ； 氰基 C1-C4 烷基 例如氰基甲基或 2- 氰基乙基 ； C1-C4 烷硫基甲基例如甲硫基甲基或乙硫基甲基 ； C6-C10 芳硫 基甲基例如苯硫基甲基或萘硫基甲基 ； C1-C4 烷基磺酰基 C1-C4 低级烷基， 其任选被卤素原 子取代， 例如 2- 甲烷磺酰基乙基或 2- 三氟甲烷磺酰基乙基 ； C6-C10 芳基磺酰基 C1-C4 烷基， 例如 2- 苯磺酰基乙基或 2- 甲苯磺酰基乙基 ； C1-C7 脂肪族酰氧基 C1-C4 烷基， 例如甲酰氧 基甲基， 乙酰氧基甲基， 丙酰氧基甲基， 丁酰氧基甲基， 特戊酰氧基甲基， 戊酰氧基甲基， 异 戊酰氧基甲基， 己酰氧基甲基， 1- 甲酰氧基乙基， 1- 乙酰氧基乙基， 1- 丙酰氧基乙基， 1- 丁 酰氧基乙基， 1- 特戊酰氧基乙基， 1- 戊酰氧基乙基， 1- 异戊酰氧基乙基， 1- 己酰氧基乙基， 2- 甲酰氧基乙基， 2- 乙酰氧基乙基， 2- 丙酰氧基乙基， 2- 丁酰氧基乙基， 2- 特戊酰氧基乙 基， 2- 戊酰氧基乙基， 2- 异戊酰氧基乙基， 2- 己酰氧基乙基， 1- 甲酰氧基丙基， 1- 乙酰氧基 丙基， 1- 丙酰氧基丙基， 1- 丁酰氧基丙基， 1- 特戊酰氧基丙基， 1- 戊酰氧基丙基， 1- 异戊酰 氧基丙基， 1- 己酰氧基丙基， 1- 乙酰氧基丁基， 1- 丙酰氧基丁基， 1- 丁酰氧基丁基， 1- 特戊 酰氧基丁基， 1- 乙酰氧基戊基， 1- 丙酰氧基戊基， 1- 丁酰氧基戊基， 1- 特戊酰氧基戊基或 1- 戊酰氧基戊基 ； C5-C6 环烷基羰氧基 C1-C4 烷基例如环戊基羰氧基甲基， 环己基羰氧基甲基， 1- 环戊基羰氧基乙基， 1- 环己基羰氧基乙基， 1- 环戊基羰氧基丙基， 1- 环己基羰氧基丙 基， 1- 环戊基羰氧基丁基或 1- 环己基羰氧基丁基 ； C6-C10 芳基羰氧基 C1-C4 烷基例如苯甲 酰氧基甲基 ； C1-C6 烷氧基羰氧基 C1-C4 烷基例如甲氧基羰氧基甲基， 1-( 甲氧基羰氧基 ) 乙 基， 1-( 甲氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 甲氧基羰氧基 ) 丁基， 1-( 甲氧基羰氧基 ) 戊基， 1-( 甲氧 基羰氧基 ) 己基， 乙氧基羰氧基甲基， 1-( 乙氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 乙氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 乙氧基羰氧基 ) 丁基， 1-( 乙氧基羰氧基 ) 戊基， 1-( 乙氧基羰氧基 ) 己基， 丙氧基羰氧 基甲基， 1-( 丙氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 丙氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 丙氧基羰氧基 ) 丁基， 异 丙氧基羰氧基甲基， 1-( 异丙氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 异丙氧基羰氧基 ) 丁基， 丁氧基羰氧基 甲基， 1-( 丁氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 丁氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 丁氧基羰氧基 ) 丁基， 异丁 氧基羰氧基甲基， 1-( 异丁氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 异丁氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 异丁氧基羰 氧基 ) 丁基， t- 丁氧基羰氧基甲基， 1-(t- 丁氧基羰氧基 ) 乙基， 戊氧基羰氧基甲基， 1-( 戊 氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 戊氧基羰氧基 ) 丙基， 己氧基羰氧基甲基， 1-( 己氧基羰氧基 ) 乙基 或 1-( 己氧基羰氧基 ) 丙基 ； C5-C6 环烷氧基羰氧基 C1-C4 烷基例如环戊氧基羰氧基甲基， 1-( 环戊基戊氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 环戊氧基羰氧基 ) 丙基， 1-( 环戊氧基羰氧基 ) 丁基， 环己氧基羰氧基甲基， 1-( 环己氧基羰氧基 ) 乙基， 1-( 环己氧基羰氧基 ) 丙基或 1-( 环己 氧基羰氧基 ) 丁基 ； [5-(C1-C4 烷基 )-2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基例如 (5- 甲 基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基， (5- 乙基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基， (5- 丙基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基， (5- 异丙基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂 环戊烯 -4- 基 ) 甲基 or(5- 丁基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基 ； [5-( 苯基， 其任 选被 C1-C4 烷基， C1-C4 烷氧基或卤素原子取代 )-2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基， 例如 (5- 苯基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基， [5-(4- 甲基苯基 )-2- 氧 -1， 3- 二 氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基， [5-(4- 甲氧基苯基 )-2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基， [5-(4- 氟苯基 )-2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基或 [5-(4- 氯苯基 )-2- 氧 -1， 3- 二 氧杂环戊烯 -4- 基 ] 甲基 ； 或酞基， 其任选被 C1-C4 烷基或 C1-C4 烷氧基取代， 例如酞基， 二 甲基酞基或二甲氧基酞基， 优选特戊酰氧基甲基、 酞基或 (5- 甲基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊 烯 -4- 基 ) 甲基， 更优选为 (5- 甲基 -2- 氧 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲基。
在根据本发明第四十八方面的组合中， 可与具有通式 (1) 和 (1a) 的化合物或其可 药用盐或前药组合使用的各类化合物的典型实例如下 ：
1.M 受体拮抗剂的实例 ( 包括但不限于选择性 M3 拮抗剂 ) 包括依奥昔布宁、 奥昔 布宁 [ 尤其是氯化物 ]、 托特罗定 [ 尤其是酒石酸盐 ]、 索利非那新 [ 尤其是琥珀酸盐 ]、 达 非那新 [ 尤其是氢溴化物 ]、 替米维林、 fesoterodine、 咪达那新和托斯比姆 [ 尤其是氯化 物 ]。
2.β3 肾上腺素能受体激动剂的实例包括 YM-178 和 solabegron、 KUC-7483。
3. 神经激肽 K 受体拮抗剂 ( 包括选择性 NK-1 拮抗剂 ) 的实例包括西唑来汀和 casopitant。
4.vanilloid VR1 激动剂的实例包括辣椒碱、 resiniferatoxin 和 NDG-8243。
5. 钙通道 α2δ 配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。
6. 钾通道活化剂的实例 ( 包括 KCNQ， BKCa 通道， Kv 通道和 KATP 通道的活化剂 ) 包括 KW-7158， NS-8 和瑞替加滨。7. 钙通道抑制剂的实例 ( 包括 Cav2.2 通道抑制剂 ) 包括齐考诺肽和 NMED-160。 8. 钠通道阻断剂的实例包括利多卡因、 拉莫三嗪、 VX-409、 ralfinamide 和酰胺咪 9. 血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂 (SNRIs) 的实例包括度洛西汀和文拉法嗪。
辛。 10.5-HT 拮抗剂的实例包括 5-HT1a 拮抗剂和 5HT3 拮抗剂。
11.α-1 肾上腺素受体拮抗剂的实例包括坦 ( 索 ) 洛新。
12. 三环类抗抑郁药的实例包括阿米替林、 阿莫沙平、 氯丙咪嗪、 度硫平 ( 二苯噻 庚英 )、 多塞平、 米帕明、 洛非帕明、 去甲替林和三甲丙咪嗪。
13.N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂的实例包括氯胺酮、 美金刚、 金刚烷 胺、 AVP-923、 NP-1 和 EVT-101。
14. 大麻素受体激动剂的实例包括 GW-1000(Sativex) 和 KDS-2000。
15. 抗惊厥剂的实例包括 lacosamide、 酰胺咪嗪、 托吡酯、 奥卡西平和左乙拉西 坦。
16. 醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、 唑泊司他、 折那司他、 依帕司他、 索比 尼尔、 AS-3201、 非达司他、 利沙司他、 泊那司他和阿司他丁。
17. 类罂粟碱的实例 ( 例如 mu 阿片拮抗剂 ) 包括芬太尼和 tapentadol。
18.α 肾上腺素受体激动剂的实例包括 a1- 肾上腺素受体激动剂， 例如胺氧香豆 素、 苯基苯福林、 氧甲唑啉、 四氢拉嗪和丁苄唑啉， 以及
a2- 肾上腺素受体激动剂， 例如可乐定、 胍那苄、 胍法辛和 α- 甲基多巴。
19.P2X 受体拮抗剂的实例包括 P2X2 受体拮抗剂和 P2X7 受体拮抗剂。
20. 酸传感离子通道调节剂的实例包括盐酸阿米洛利。
21.NGF 受体调节剂的实例包括 trkA。
22. 烟碱乙酰胆碱受体调节剂的实例包括 A-85380、 tebanicline、 ABT-366833、 ABT-202、 ABT-894、 地棘蛙素类似物和 SIB-1663。
23. 突触小泡蛋白 2A 配体的实例包括 brivaracetam。
本发明组合的施用形式的实例与上文所述通式 (1) 或 (1a) 及其可药用盐或前药 相同。 具体形式可根据要治疗的病症和组合施用的化合物性质加以选择。 例如， 通式 (1) 或 (1a) 的化合物或其可药用盐或前药与利多卡因的组合可通过贴剂的形式透皮施用， 而与齐 考诺肽的组合可经粘膜施用。
本发明具有通式 (1) 或 (1a) 的化合物或其可药用盐或前药施用形式的实例包括 通过片剂、 胶囊、 颗粒、 粉末或糖浆的口服施用， 以及通过注射剂、 贴剂或栓剂的胃肠外施 用。 此外， 本发明具有通式 (1) 或 (1a) 的化合物或其可药用盐或前药也可以粉末、 溶液或混 悬剂的形式经肺施用。这些施用的制剂通过已知的方法使用诸如赋形剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 稳定剂、 矫正剂、 稀释剂等的添加剂产生。
赋形剂的实例包括有机赋形剂， 例如糖衍生物， 例如乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇或 山梨醇 ； 淀粉衍生物， 例如玉米淀粉、 土豆淀粉、 α- 淀粉、 糊精或羧甲基淀粉 ； 纤维素衍生 物， 例如微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维 素钙或内部交联的羧甲基纤维素钠， 以及阿拉伯胶、 葡聚糖或芽霉菌糖 ； 以及无机赋形剂，
例如硅酸盐衍生物， 例如轻质无水硅酸、 合成硅酸铝或偏硅酸镁铝、 磷酸盐， 例如磷酸钙， 碳 酸盐， 例如碳酸钙， 或硫酸盐， 例如硫酸钙。
润滑剂的实例包括硬脂酸和金属硬脂酸， 例如硬脂酸钙或硬脂酸镁、 滑石、 胶体 硅、 蜡类例如蜂胶或鲸蜡、 硼酸、 己二酸、 硫酸盐例如硫酸钠、 乙二醇、 富马酸、 苯甲酸钠、 DL 亮氨酸、 脂肪酸钠盐、 硫酸月桂基酯例如硫酸月桂酯钠或硫酸月桂酯镁、 硅酸例如硅酐或硅 酸盐水合物， 以及淀粉衍生物。
粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇和与上述赋形剂类似的化合物。
崩解剂的实例包括类似于上述赋形剂的化合物以及化学交联的淀粉和纤维素， 例 如交联羧甲醚纤维素、 羧甲基淀粉钠或交联的聚乙烯吡咯烷酮。
稳定剂的实例包括对羟基苯甲酸酯， 例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙 酯； 醇类， 例如三氯丁醇、 苄醇或苯乙醇 ； 氯化苯甲烃铵 ； 酚类， 例如苯酚或甲酚 ； 硫柳汞 ； 脱 氢醋酸以及山梨酸。
矫正剂的实例包括通常使用的增甜剂、 调味剂和芳香剂。
在生产用于肺部施用的本发明通式 (1) 或 (1a) 的化合物或其可药用盐或前药的 溶液或混悬液时， 所述溶液或混悬液例如通过将本发明的晶体溶解或混悬于水或水和助溶 剂 ( 例如乙醇、 丙烯醇或聚乙二醇 ) 中产生。所述溶液或混悬液也可含有抗菌剂 ( 例如苯 扎氯铵 )、 增溶剂 ( 例如聚山梨酯例如吐温 80 或司盘 80， 或表面活性剂例如苯扎氯铵 )、 缓 冲液、 等渗剂 ( 例如氯化钠 )、 吸收促进剂和 / 或增稠剂。此外， 混悬液还可包含助悬剂 ( 例 如微晶纤维素或羧甲基纤维素钠 )。 以上述方式生产的用于肺部施用的组合物通过吸入剂领域的典型方法直接施用 至鼻腔或口腔内 ( 例如使用滴管、 吸管、 插管或喷雾器 )。 在使用喷雾器时， 本发明的晶体可 与适当的喷雾剂 ( 例如含氯氟烃， 例如二氯氟甲烷、 三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷， 或诸如二 氧化碳的气体 ) 一起雾化成压力包装形式的气溶胶， 或它们可使用喷雾器施用。
本发明具有通式 (1) 或通式 (1a) 的化合物或其可药用盐或前药的使用的量根据 症状、 年龄、 给药方法等而不同， 可根据症状以单剂或分成多剂施用。
本发明化合物的合成
本发明的类似物可使用下列通用路线中所述的标准方法和原则进行合成 ：
路线 1
可如路线 1 所示从吲哚和草酰氯制备吲哚 -3- 草酰氯 (2-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧 乙酰氯 )。吲哚 -3 草酰氯与醇反应生成相应的酯， 而与胺反应生产相应的酰胺 ( 路线 2)。
路线 2
一般性试验 LCMS 法 A 柱： XBridge C182x30mm， 5μm 流动相 ： 洗脱剂 A ： 10mM 碳酸氢铵水溶液 洗脱剂 B ： 乙腈 梯度 ：
运行时间 ： 5min 流速 ： 1.0ml/min 进样体积 ： 5μl 柱温 ： 25℃ 检测 ： UV(TAC 215-350nm)， MS(TIC 100-1000mz， ESI+or ESI-) LCMS 法 B 柱： XBridge C182x30mm， 5μm 流动相 ： 洗脱剂 A ： 0.1％甲酸水溶液 洗脱剂 B ： 乙腈 梯度 ：时间 (min) 0 0.1 3.1 3.9 ％A 100 100 5 5 ％B 0 0 95 9544102143946 A CN 102143953 4.0
说明书028/52 页100运行时间 ： 5min 流速 ： 1.0ml/min 进样体积 ： 5μl 柱温 ： 25℃ 检测 ： UV(TAC 215-350nm)， MS(TIC 100-1000mz， ESI+orESI-) LCMS 法 C 柱： XBridge C184.6x50mm， 5μm 流动相 ： 洗脱剂 A ： 0.05％甲酸水溶液 洗脱剂 B ： 0.05％甲酸在乙腈中的溶液 梯度 ：时间 (min) 0 0.5 13.00 13.50 14.50 15.00 ％A 95 95 5 5 95 95 ％B 5 5 95 95 5 5
运行时间 ： 15min 流速 ： 1.5ml/min 进样体积 ： 5μl 柱温 ： 30℃ 检测 ： UV(TAC 210-400nm)， MS(TIC 100-700mz， ESI+， ESI-， APCI+， APCI-) 通用方法 实施例 12- 氧 -2-(6- 三氟甲氧基 -1H- 吲哚 - 基 ) 乙酸 (6)向 3- 三氟甲氧基苯胺 (1.00g， 5.7mmol， 1.0eq) 在 EtOH(15ml) 中的溶液中加入乙 二醛二甲缩醛 (1.27g， 12.2mmol， 2.2eq)。加入钯炭 (10％ w/w ； 0.20g)， 将反应物置于氢气 中 (1 大气压 )。将反应物在室温下搅拌 16 小时。硅藻土过滤反应混合物， 减压浓缩滤液。 残余物用盐水 (20ml) 溶解， 产物用 EtOAc(3x 20ml) 萃取。合并的有机萃取物用 Na2SO4 干 燥， 减压浓缩获得黄色油状的 (1)(1.43g， 4.9mmol， 86％ )。
在 0℃下向 (1)(2.08g， 7.1mmol， 1.0eq) 和三乙胺 (1.20ml， 8.6mmol， 1.2eq) 在己 烷中的溶液 (20ml) 中加入三氟醋酸酐 (1.10ml， 7.8mmol， 1.1eq)。 反应物恢复至室温， 搅拌 16 小时。减压除去溶剂， 加入水 (50ml)。产物用 EtOAc(3x50ml) 萃取， 合并的有机萃取物 用 Na2SO4 干燥并减压浓缩。残余物使用 EtOAc 和己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱纯化 获得 (2)(1.38g， 3.6mmol， 50％ )。
向 (2)(1.38g， 3.6mmol， 1.0eq) 中加入三氟醋酸酐 (7ml) 和 TFA(15ml)， 混合物回 流加热 72 小时。减压除去溶剂。使用 EtOAc 和己烷通过硅胶快速柱色谱分离 (3)。室温下 向 (3) 在 MeOH(2ml) 中的溶液中加入 2M KOH 水溶液 (2ml)， 反应物搅拌 16 小时。加入水 (50ml)， 混合物用 EtOAc(3x 50ml) 萃取。合并的有机萃取物用 Na2SO4 干燥并减压浓缩。残 余物使用 EtOAc 和己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱纯化获得 (4)(40mg， 0.2mmol， 2步 6％ )。
0 ℃ 下 向 (4)(0.40g， 2.0mmol， 1.0eq) 在 Et2O(5ml) 中 的 溶 液 中 加 入 草 酰 氯 (0.19ml， 2.2mmol， 1.1eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时， 随后过滤分离产物。蒸发滤液 获得进一步的产物。产物用 Et2O(2x 10ml) 洗涤获得黄色固体状的 (5)(0.58mg， 2.0mmol， 100％ )。
向 (5)(50mg， 0.17mmol， 1.0eq) 在四氢呋喃中的溶液 (1ml) 中加入 2M NaOH 水 溶液 (2ml)， 室温下搅拌 16 小时。分层后水相用 6M 的 HCl 水溶液酸化至 pH 1。产物 用 EtOAc(3x 10ml) 萃取， 合并的有机萃取物用 Na2SO4 干燥并减压浓缩获得固体状的 (6)
(34mg， 0.12mmol， 73％ )。LCMS 法 C ； RT ＝ 5.38min ； MH+274.0。
实施例 22-(6- 羟基甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸 (9)
0℃下向 6- 羟基甲基吲哚 (1.78g， 12.1mmol， 1.0eq) 和三乙胺 (5.00ml， 36.3mmol， 3.0eq) 在 CH2Cl2 中 的 溶 液 (20ml) 中 加 入 叔 丁 基 二 甲 基 氯 化 硅 烷 (2.20g， 14.6mmol， 1.2eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 16 小时。加入水 (50ml)， 产物用 CH2Cl2(3x 50ml) 萃取。 合并的有机萃取物用 Na2SO4 干燥并减压浓缩。残余物使用 EtOAc 和己烷作为洗脱剂通过硅 胶快速柱色谱纯化获得灰白色固体状的 (7)(2.85g， 10.9mmol， 90％ )。
0 ℃ 下 向 (7)(2.85g， 10.9mmol， 1.0eq) 在 Et2O 中 的 溶 液 (10ml) 中 加 入 草 酰 氯 (1.00ml， 11.6mmol， 1.1eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。随后通过过滤分离沉淀。 将固体溶于 2M NaOH 水溶液中 (20ml)， 在室温下搅拌反应混合物 16 小时。该碱性溶液用 Et2O(20ml) 洗涤， 使用 6M 的 HCl 水溶液酸化至 pH1。产物用 EtOAc(3x 100ml) 萃取， 合并 的有机萃取物用 Na2SO4 干燥并减压浓缩获得黄色固体状的 (8)(3.53g， 10.6mmol， 97％ )。
0℃下向 (8)(1.00g， 3.0mmol， 1.0eq) 在四氢呋喃中的溶液 (10ml) 中加入叔丁基 氟化铵 (15.0ml 1.0M 在四氢呋喃中的溶液， 15.0mmol， 5.0eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。减压除去溶剂， 加入 2M NaOH 水溶液至 pH 为 10-12。该碱性溶液用 CH2Cl2(2x 50ml) 洗涤， 使用 6M 的 HCl 水溶液酸化至 pH 1。过滤分离沉淀， 用 EtOAc(10ml) 和己烷 (10ml) 洗 涤， 60℃减压干燥。分离得到淡棕色固体状的 (9)(574mg， 2.6mmol， 87％ )。LCMS 法 A ； RT ＝ 0.22min ； MH+220.0。
合成吲哚 -3- 乙醛酸的通用方法
方法 A ： 0℃下向需要的吲哚 (1.0eq) 在 Et2O 中的溶液 (1.5ml/mmol) 中加入草酰 氯 (1.0eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。冷却至 0℃后缓慢加入饱和的 NaHCO3 水溶 液 (1.5ml/mmol)， 反应混合物恢复至室温， 搅拌 16 小时。分层后用 6M 的 HCl 水溶液将水相 酸化至 pH1。产物用 EtOAc(3x 20ml/mmol) 萃取， 合并的有机萃取物用 Na2SO4 干燥并减压 浓缩获得需要的吲哚 -3- 乙醛酸。如果需要所述产物可使用适当的溶剂研磨纯化。
方法 B ： 0℃下向需要的吲哚 (1.0eq) 在 Et2O 中的溶液 (1.5ml/mmol) 中加入草酰
氯 (1.0eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。过滤分离沉淀。将固体溶于 2M 的 NaOH 水溶 液中 (1.5ml/mmol)， 室温下搅拌反应混合物 16 小时。该碱性溶液用 Et2O(1.5ml/mmol) 洗 涤， 使用 6M 的 HCl 水溶液酸化至 pH1。产物用 EtOAc(3x 20ml/mmol) 萃取， 合并的有机萃取 物用 Na2SO4 干燥并减压浓缩获得需要的吲哚 -3- 乙醛酸。如果需要所述产物可使用适当 的溶剂研磨纯化。
合成吲哚 -3- 乙醛酰氯的通用方法
0 ℃ 下 向 需 要 的 吲 哚 (1.0eq) 在 Et2O 中 的 溶 液 (1.5ml/mmol) 中 加 入 草 酰 氯 (1.0eq)。反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。随后通过过滤或浓缩反应混合物， 随后用 Et2O 研磨残余物获得需要的吲哚 -3- 乙醛酰氯。
实施例 32-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸 (2- 吗啉 -4- 基乙基 ) 酯 (10)
向 6- 甲氧基吲哚 -3- 乙醛酰氯 (642mg， 2.7mmol， 1.0eq) 在甲苯中的溶液 (10ml) 中加入 N-(2- 羟乙基 ) 吗啉 (420mg， 3.2mmol， 1.2eq) 和催化量的 N- 二甲基氨基吡啶， 将 反应混合物加热至 70℃ 18h。减压除去溶剂， 残余物使用 CH2Cl2 和 MeOH 作为洗脱剂， 通 过硅胶快速柱色谱纯化后用 MeOH 研磨获得 (10)(10mg， 0.03mmol， 1％ )。LCMS 法 C ； RT ＝ 4.14min ； MH+333.1.
实施例 42-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧乙酸 (2- 甲烷磺酰基乙基 ) 酯 (11)
室温下向 6- 甲氧基吲哚 -3- 乙醛酰氯 (642mg， 2.7mmol， 1.0eq) 在 CH2Cl2 中的 溶液 (10ml) 中加入 2-( 甲基磺酰基 ) 乙醇 (400mg， 3.2mmol， 1.2eq) 和三乙胺 (0.75ml， 5.4mmol， 2.0eq)， 将反应混合物搅拌 16 小时。减压除去溶剂， 残余物用 CH2Cl2 研磨获得 (11)(228mg， 0.70mmol， 26％ )。LCMS 法 C ； RT ＝ 2.83min ； MH+326.0。
合成吲哚 -3- 乙醛酸乙酯的通用方法
方法 C ： 室温下向需要的吲哚 -3- 乙醛酰氯 (1.0eq) 中加入无水乙醇 (5ml/mmol)， 反应混合物搅拌 48 小时。产物沉淀时通过过滤分离， 否则减压除去溶剂， 将残余物溶于 EtOAc(20ml/mmol)。该有机溶液用饱和 NaHCO3 水溶液 (2x 20ml/mmol) 洗涤， Na2SO4 干燥 并减压浓缩获得需要的乙基酯。如果需要， 通过适当的溶剂研磨、 快速柱色谱或制备 HPLC 纯化产物。
实施例 51-(6- 羟基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 吗啉代乙烷 -1， 2- 二酮 (13)
0℃下向 6- 苄氧基吲哚 -3- 乙醛酰氯 (0.25mg， 0.80mmol， 1.0eq) 在四氢呋喃中的 溶液 (6ml) 中加入吗啉 (0.28ml， 3.2mmol， 4.0eq)， 反应混合物恢复至室温， 搅拌 4 小时。 减 压除去溶剂， 将残余物溶于 EtOAc(50ml)。有机溶液用 10％的柠檬酸水溶液 (25ml) 洗涤， MgSO4 干燥， 减压浓缩。残余物使用 CH2Cl2 和 MeOH 作为洗脱剂通过快速柱色谱纯化提供 (12)(0.24g， 0.66mmol， 83％ )。
向 (12)(0.24g， 0.66mmol， 1.0eq) 在四氢呋喃中的溶液 (15ml) 中加入钯炭 (10％ w/w ； 0.03g)。将反应物置于氢气中 (1 个大气压 )， 在室温下搅拌 16 小时。反应混合物用 硅藻土过滤， 减压浓缩滤液。残余物用 EtOAc 研磨获得 (13)(0.12g， 0.44， 67％ )。LCMS 法 A； RT ＝ 1.25min ； MH+275.1。
实施例 61-(6- 羟基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二酮 (15)
0℃下向 6- 苄氧基吲哚 -3- 乙醛酰氯 (0.30mg， 1.0mmol， 1.0eq) 在四氢呋喃中的 溶液 (6ml) 中加入 N- 甲基哌嗪 (0.32ml， 3.0mmol， 3.0eq)， 反应物恢复至室温， 搅拌 4 小时。 减压除去溶剂， 将残余物溶于 EtOAc(50ml)。 有机溶液用饱和 NaHCO3 水溶液 (25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， MgSO4 干燥并减压浓缩。残余物使用 CH2Cl2 和 MeOH 作为洗脱剂通过快速柱 色谱纯化获得 (14)(0.29g， 0.77mmol， 77％ )。
向 (14)(0.29g， 0.77mmol， 1.0eq) 在 MeOH 中的溶液 (20ml) 中加入钯炭 (10％ w/ w； 0.03g)。将反应物置于氢气中 (1 个大气压 )， 在室温下搅拌 16 小时。反应混合物用硅
藻土过滤， 减压浓缩滤液。残余物使用 CH2Cl2 和 MeOH 作为洗脱剂通过快速柱色谱纯化获 得 (15)(0.10g， 0.35， 45％ )。LCMS 法 A ； RT ＝ 1.25min ； MH+288.1。
实施例 71-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 哌嗪 -1- 基 - 乙烷 -1， 2- 二酮 (17)
0 ℃下向 6- 甲氧基吲哚 -3- 乙酰氯 (642mg， 2.7mmol， 1.0eq) 在 CH2Cl2 中的溶 液 (10ml) 中加入 N-( 叔丁氧基羰基 ) 哌嗪 (745mg， 4.0mmol， 1.5eq) 和三乙胺 (0.75ml， 5.4mmol， 2.0eq)。 反应混合物恢复至室温， 搅拌 16 小时。 减压除去溶剂， 残余物使用 CH2Cl2 和 MeOH 洗脱通过快速柱色谱纯化获得 (16)。向 (16) 在 MeOH 中的溶液 (5ml) 中加入 4M HCl 的二恶烷溶液 (10ml)， 将反应混合物在室温下搅拌 16 小时。减压浓缩反应混合物， 残 余物通过制备 HPLC 纯化获得 (17)(47mg， 0.16mmol， 2 步 6 ％ ).LCMS 法 C ； RT ＝ 3.20min ； MH+275.1。
合成吲哚 -3- 乙醛酰胺的通用方法方法 D ： 0 ℃下向需要的吲哚 -3- 乙醛酰氯 (1.0eq) 在四氢呋喃中的溶液 (5ml/ mmol) 中加入需要的胺 (1.0-5.0eq)， 以及如果需要的话， 叔碱 (2.0-3.0eq)， 反应物恢复至 室温， 搅拌 16 小时。减压除去溶剂， 将残余物溶于 EtOAc(20ml/mmol)。将有机溶液 2M HCl 水溶液 (2x20ml/mmol) 和饱和的 NaHCO3 水溶液 (2x 20ml/mmol) 酌情洗涤， Na2SO4 干燥， 减 压浓缩获得所需的酰胺。所述产物根据需要通过适当的溶剂研磨、 快速柱色谱或制备 HPLC 纯化。
方法 E ： 0 ℃下向需要的吲哚 -3- 乙醛酰氯 (1.0eq) 在甲苯中的混悬液 (30ml/ mmol) 中加入需要的胺 (1.0-1.5eq) 和饱和的 NaHCO3 水溶液 (30ml/mmol)。反应混合物恢 复至室温， 剧烈搅拌 16 小时。分离相， 水相用 EtOAc(3x 30ml/mmol) 萃取。合并的有机相 用盐水 (30ml/mmol) 洗涤， MgSO4 干燥， 减压浓缩获得需要的酰胺。所述产物根据需要通过 适当的溶剂研磨、 快速柱色谱或制备 HPLC 纯化。
生物学试验 使用标准技术分离原发性背根神经节， 放置在无 Ca2+/Mg2+ 磷酸盐缓冲盐水 (PBS)中。对切脊柱和脊索， 轻轻提起脊索打开神经节。将其置于含有 1mg/ml 胶原蛋白酶 (XI 型 ) 和胰蛋白酶 (II-S 型 ) 的解离溶液 (PBS) 中。室温下将神经节温育在解离溶液中 20 分钟， 随后在 37℃温育 20 分钟。在补充胎牛血清 (10％， Gibco)、 青霉素 / 链霉素和谷氨 酰胺 (Glutamax， Gibco) 的培养基 Dulbecco 必需基本培养基 (DMEM) 中洗涤神经节。研磨 分散细胞， 放置在涂覆聚 -L- 赖氨酸的 35-mm 培养皿 (BD Bioscience) 中。将细胞在增湿 气氛 (37℃， 5％ CO2) 中培养最多 4 天， 进行电生理记录。除非另外说明， 所有试剂均购自 Sigma-Aldrich。
使用膜片钳技术的全细胞构型记录钙通道携带的钡流。所有试验在室温下进 行。细胞在外部溶液中孵育， 所述外部溶液以 mM 计含有 ： TEA-Cl， 140 ； BaCl2， 5； MgCl2， 1； 2+ 2+ 2+ HEPES， 10 ； 用 TEA-OH 调节至 pH 7.3。使用 Ba 作为载流子以防止 Ca - 活化的 Ca 通道失 活引起的耗竭。当充满以 mM 计的溶液 ： CsCl， 140 ； EGTA， 5； MgCl2， 2； HEPES， 10 ； 用 CsOH 调 节 pH 至 7.3 时， 膜片管电阻为 2-4MΩ。通过与个人电脑连接的膜片嵌放大器 (Axopatch 200B， or Multiclamp 7 ； Molecular devices) 产生并获得电生理记录。使用 pClamp 软件 包 (v.9， Molecular Devices) 进行在线和离线分析。化合物均从 100mM 在 100％二甲亚砜 (DMSO) 中的原料制备， 进一步在外部溶液中稀释获得需要的最终浓度。通常最终 DMSO 浓 度＜ 0.1％。为评价所述化合物活性， 仅使用膜电容 (Cm) ＜ 40pf 的细胞， 因为这些细胞中 的 Ca2+ 流大多数情况下通过 N- 型 /Cav2.2 通道传递。细胞膜电位保持在 -70mV， 通过一 系列的 100-ms 步骤引出电流至 0mV， 频率为 0.1Hz。建立稳定基线流后， 将化合物应用至 孵育液。当由化合物引起的阻断达到稳定水平时， 频率增加至 0.5Hz， 评价使用依赖性。高 频阻断稳定后， 停止去极化步骤， 使细胞膜电位保持在 -70mV 100-120s， 随后进行 0.1Hz 刺 激 (100ms， 0mV)， 评价阻断的恢复。 在试验结束时加入 ω-conotoxin GVIA(100nM ； Alomone labs) 以量化剩余的 N 型电流。 使用类似的刺激策略在含有 ω-conotoxin GVIA(100nM) 的 孵育液中研究化合物对非 N 型电流的选择性。
i. Catterall， W.A.， Perez-Reyes， E.， Snutch， T.P.， Striessnig， J.(2005) International Union of Pharmacology.XLVIII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels( 电压门控钙通道的命名和结构 - 功 能关系 )Pharmacol.Rev.57， 411-425.
ii.Berrow， N.S.， Brice， N.L.， Tedder， I， Page， K.M.， Dolphin， A.C.(1997) Properties of cloned rat alphalA calcium channels transiently expressed in the COS-7 cell line( 在 COS-7 细胞系中瞬时表达的克隆的大鼠 αA 钙通道的性质 ).Eur. J.Neurosci.9， 739-748
iii.Randall， A.， Benham， C.D.(1999)Recent advances in the molecular understanding of voltage-gated Ca2+channels( 对电压门控钙通道分子理解的近期进 展 ).Mol.Cell.Neurosci.14， 255-272
iv.Birnbaumer， L.， Qin， N.， Olcese， R.， Tareilus， E， Platano， D.， Costantin， J.， Stefani， E.(1998)Structures and functions of calcium channel beta subunits( 钙 通道 β 亚基的结构和功能 ).J.Bioenerg.Biomembr.30， 357-375.
v.Walker ，D. ，De Waard ，M.(1998)Subunit interaction sites in voltage-dependent Ca2+channels ： rolein channel function( 电压依赖性钙通道中亚基 相互作用的位点 ： 通道功能中的作用 ).Trends Neurosci.21， 148-154.
vi.Dolphin ，A.C. ，Wyatt ，C.N. ，Richards ，J. ，Beattie ，R E. ，Craig ， P.， Lee， J.H.， Cribbs， L.L.， Volsen， S.G.， Perez-Reyes， E.(1999)The effect of alpha2-delta and other accessory subunits on expression and properties of the calcium channel alphalG (α2-δ 和其它辅助亚基对钙通道 α1G 的表达和性质的影 响 ).J.Physiol.519， Pt1 ： 35-45.
vii.Lacerda， A.E.， Perez-Reyes， E.， Wei， X.， Castellano， A.， Brown， A.M.(1994) T-type and N-type calcium channels of Xenopus oocytes ： evidence for specific interactions with beta subunits( 非洲爪蟾卵母细胞的 T- 型和 N- 型钙通道 ： 与β亚 基特异性相互作用的证据 ).Biophys.J.66， 1833-1843.
viii.Dolphin ，A.C.(2003)Beta subunits of voltage-gated calcium channels( 电压门控钙通道的 β 亚基 ).J.Bioenerg.Biomembr.35， 599-620.
ix.Catterall， W.A.， Perez-Reyes， E.， Snutch， T.P.， Striessnig， J.(2005) International Union of Pharmacology XLVIII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels( 电压门控钙通道的命名和结构 - 功 能关系 )Pharmacol.Rev.57， 411-425.
x.Matthews， E.A， Dickenson， A.H.(2001)Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy( 大鼠神经病模型中脊柱来源的 N- 和 P- 型电 压依赖性钙通道拮抗剂对背角神经元应答的影响 ).Pain.92， 235-246.
xi.Dzhura ，I. ， Neely ，A.(2003)Differential modulation of cardiac Ca2+channel gating by beta-subunits(β 亚基门控心脏钙通道的差异调节 ).Biophys. J.85， 274-289.xii.Cahill， A.L.， Hurley， J.H.， Fox， A.P.(2000)Coexpression of cloned alpha(1B)， beta(2a)， and alpha(2)/delta subunits produces non-inactivating calcium currents similar to those found in bovine chromaffin cells( 共表达克隆 的 α(1B)， β(2a) 和 α(2)/δ 亚基产生与在牛嗜铬细胞中发现的那些类似的非失活性钙 电流 ).J.Neurosci.20， 1685-1693.
xiii.Scott， V.E.， De Waard， M.， Liu， H.， Gurnett， C.A.， Venzke， D.P.， Lennon， V.A.， Campbell， K.P.(1996)Beta subunit heterogeneity in N-type Ca2+channels(N- 型 钙通道中的 β 亚基异质性 ).J.Biol.Chem.271， 3207-3212.
xiv.Murakami， M.， Felischmann， B.， De Felipe， C.， Freichel， M.， Trost， C.， Ludwig， A.， Wissenbach， U.， Schwegler， H.， Hofmann， F.， Hescheler， J.， Flockerzi， V.， Cavalie， A.(2002)Pain perception in mice lacking the beta3 subunit of voltage-gated calcium channels( 缺 少 电 压 门 控 钙 通 道 β3 亚 基 的 小 鼠 中 的 痛 觉 ).J.Biol.Chem.277， 40342-40351.
xv.Birnbaumer， L.， Qin， N.， Olcese， R.， Tareilus， E.， Platano， D.， Costantin， J. ，Stefani ，E.(1998)Structures and functions of calcium channel beta subunits( 钙通道 β 亚基的结构和功能 ).J.Bioenerg.Biomembr.30， 357-375.
xvi.Canti， C.， Bogdanov， Y.， Dolphin， A.C.(2000)Interaction between G proteins and accessory subunits in the regulation of 1B calcium channels in Xenopus oocytes( 非洲爪蟾卵母细胞中 G 蛋白和辅助亚基在调节 1B 钙通道中的相互作 用 ).J.Physiol.527， Pt3 ： 419-432.
xvii.Atanassoff， P.G.， Hartmannsgruber， M.W.， Thrasher， J.， Wermeling， D.， Longton， W.， Gaeta， R.， Singh， T.， Mayo， M.， McGuire， D.， Luther， R.R.(2000).Ziconotide， a new N-type calcium channel blocker， administered intrathecally for acute postoperative pain ( 一种新的鞘内施用的用于术后疼痛的 N- 型钙通道阻断剂 ).Reg. Anesth.Pain.Med.25， 274-278.
xviii.Dworkin， R.H.， Portenoy， R.K.(1996)Pain and its persistence in herpes zoster( 带状疱疹中的疼痛及其持续 ).Pain.67， 241-51.
xix.Snutch ， T.P. ， Sutton ， K.G. ， Zamponi ， G.W.(2001)Voltage-dependent calcium channels-beyond ihydropyridine antagonists ( 电压依赖性钙通道——超越二 氢吡啶拮抗剂 ).Curr.Opin.Pharmacol1， 11-16
xx Monograph.Micromedex Online. 位于 http://www.micromedex.com.2005 年 9 月 23 日开通。
xxi. Electronic Orange Book( 电子橙色书 ) 可在 http://wwwfda.gov/ cder/orange/default.htm. 获得。2005 年 9 月 25 日开通。
xxii.Data on file( 归档数据 ).Pfizer Inc.( 辉瑞公司 ) ； 2005 年 8 月。
xxiii.Carbone ， A. ， Tubaro ， A. ， Morello ， P. ， Parascani ， R. ， Catalani ， C. ， Palleschi ， G.(2003).The Effect Of Gabapenfin On Neurogenic Detrusor Overactivity， A Pilot Study( 加巴喷丁对神经源性逼尿肌过度活跃的作用——前瞻性研 究 ).Eur.Urol.2(Suppl)， 141， Abstract 555.xxiv.Yoshimura ，N. ，Seki ，S. ，de Groat ，W.C.(2001)Nitrix oxide modulates Ca(2+)channels in dorsal root ganglion neurons innervating rat urinary bladder( 在 背 根 神 经 节 神 经 元 支 配 大 鼠 膀 胱 中 一 氧 化 氮 调 节 钙 通 道 ).J.Neurophysiol.86， 304-311.
xxv.Butcher， A.J， Leroy， J.， Richards， M.W.， Pratt， W.S.， Dolphin， A.C.(2006) The importance of occupancy rather than affinity of CaV(beta)subunits for the calcium channel I-II linke in relatio to calcium channel function(CaV(β) 亚基 的占位而非亲和力对钙通道 I-II 接头与钙通道功能关系的重要性 ).J. Physiol. 574， 387-398.
xxvi.Dalton， S.， Takahashi， S.X.， Miriyala， J.， Colecraft， H.M.(2005)A single CaVbeta can reconstitute both trafficking and macroscopic conductance of voltage-dependent calcium channels( 单个 CaVβ 可重建电压依赖性钙通道的运输和宏 观传导 ).J.Physiol 567， 757-769.
xxvii.Arikkath， J.， Campbell， K.P.(2003)Auxiliary subunits ： essential components of the voltage-gated calcium channel complex( 辅助亚基 ： 电压门控钙通 道复合物的必需组分 ).Curr.Opin.Neurobiol.13， 298-307.
xxviii.Yamaguchi， H.， Hara， M.， Strobeck， M.， Fukasawa， K.， Schwartz， A.， Varadi， G.(1998)Multiple modulation pathways of calcium channel activity by a beta subunit.Direct evidence of beta subunit participation in membrane trafficking of the alphal C subunit( 通过 β 亚基的钙通道活性的多种调节途径。β 亚基参与 α1C 亚基膜运输的直接证据 ).J.Biol.Chem.273， 19348-19356.
xxix.Stotz， S.C.， Barr， W.， McRory， J.E.， Chen， L.， Jarvis， S.E.， Zamponi， G.W.(2004)Several structural domains contribute to the regulation of N-type calcium channel inactivation by the beta 3 subunit( 数种结构域促进调节 N- 型钙通 道经 β3 亚基的失活 ).J.Biol.Chem.279， 3793-3800.
xxx.Stotz， S.C.， Barr， W.， McRory， J.E.， Chen， L.， Jarvis， S.E.， Zamponi， G.W.(2004)Several structural domains contribute to the regulation of N-type calcium channel inactivation by the beta 3 subunit( 数种结构域促进调节 N- 型钙通 道经 β3 亚基的失活 ).J.Biol.Chem.279， 3793-3800.69