吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途 本发明涉及新的经环烷基或环烯基取代的吡唑并嘧啶酮。这些新化合物用于制 备药物， 特别是用于在由此需要的患者 ( 例如罹患阿尔茨海默氏病的患者 ) 中改善知觉 (perception)、 注意力 (concentration)、 学习 (learning) 和 / 或记忆 (memory) 的药物。
化学上， 这些化合物特征为吡唑并嘧啶酮， 且具有直接键结于其 1 位上的环烷基 部分， 以及在其 6 位上具有通过任选取代的亚甲基桥键结的第二取代基。本发明的其它方 面涉及制备这些化合物的方法及其用作药物 / 用于制备药物的用途。
发明背景
磷酸二酯酶 9A(PDE9A) 的抑制是找到治疗认知缺损的新可用路径的当前概念之 一， 所述认知缺损归因于中枢神经系统疾病 (CNS disorder)( 如阿尔茨海默氏病 ) 或归因 于任一其它脑神经退化过程。在本发明中， 提出遵循此概念的新化合物。
磷酸二酯酶 9A 是磷酸二酯酶大家族的一个成员。这些种类的酶调节环状核苷酸 5′ -3′环单磷酸腺苷 (cAMP) 和 5′ -3′环单磷酸鸟苷 (cGMP) 的水平。这些环状核苷酸 (cAMP 和 cGMP) 为重要的第二信使， 并因此在细胞信号转导级联中起重要作用。其每一个 尤其但非专属地使蛋白激酶再活化。由 cAMP 活化的蛋白激酶称作蛋白激酶 A(PKA)， 且由 cGMP 活化的蛋白激酶称作蛋白激酶 G(PKG)。经活化的 PKA 和 PKG 继而能够使多种细胞效 应蛋白 ( 例如离子通道、 G- 蛋白偶联受体、 结构蛋白、 转录因子 ) 磷酸化。第二信使 cAMP 和 cGMP 可能以此方式来控制多种器官中的多种生理过程。然而， 环状核苷酸还能够直接作 用于效应分子。因此， 据知 ( 例如 )cGMP 能够直接作用于离子通道且因此能够影响细胞离 子浓度 ( 综述于 ： Wei 等人， Prog.Neurobiol.， 1998， 56， 37-64 中 )。磷酸二酯酶 (PDE) 为
控制 cAMP 和 cGMP 活性且因此继而控制相应生理过程的控制机制。PDE 使环状单磷酸酯水 解以使单磷酸酯 AMP 和 GMP 失活。当前， 已基于相应基因的序列同源性确定了 11 个 PDE 家 族。家族中的个别 PDE 基因通过字母来区分 ( 例如 PDE1A 和 PDE1B)。若基因中还存在不同 剪接变体， 则此通过在字母后另外编号来指示 ( 例如 PDE1A1)。
人 类 PDE9A 在 1998 年 得 以 克 隆 且 测 序。 与 其 它 PDE 的 氨 基 酸 一 致 性 不 超 过 34 ％ (PDE8A) 且决不低于 28 ％ (PDE5A)。PDE9A 对 cGMP 具有高亲和力， 米 - 曼二氏常数 (Michaelis-Menten constant)(Km) 为 170 纳摩尔 (nM)。另外， PDE9A 对 cGMP 具有选择性 ( 对 cAMP 的 Km 为 230 毫摩尔 (μM))。 PDE9A 不具有 cGMP 结合域， 表明该酶活性不受 cGMP 调 节。蛋白质印迹分析显示 PDE9A 在人类尤其在睾丸、 脑、 小肠、 骨骼肌、 心脏、 肺、 胸腺和脾脏 中表达。最高表达发现于脑、 小肠、 肾、 前列腺、 结肠和脾脏中 (Fisher 等人， J.Biol.Chem.， 1998， 273(25)， 15559-15564 ； Wang 等人， Gene， 2003， 314， 15-27)。人 PDE9A 的基因位于染 色体 21q22.3 上且包含 21 个外显子。已鉴别出 PDE9A 的 4 种替代性剪接变体 (Guipponi 等人， Hum.Genet.， 1998， 103， 386-392)。传统 PDE 抑制剂不抑制人类 PDE9A。因此， IBMX、 双嘧达莫、 SKF94120、 咯利普兰和长春西汀在高达 100 微摩尔 (μM) 的浓度下显示出对经分 离的酶没有抑制作用。已证实扎普司特的 IC50 为 35 微摩尔 (μM)(Fisher 等人， J.Biol. Chem.， 1998， 273(25)， 15559-15564)。
鼠 PDE9A 在 1998 年 由 Soderling 等 人 (J.Biol.Chem.， 1998， 273(19)，15553-15558) 克隆及测序。如同人类形式， 其对 cGMP 具有高亲和力， Km 为 70 纳摩尔 (nM)。特别高的表达发现于小鼠肾、 脑、 肺和肝中。浓度低于 200 微摩尔的 IBMX 不抑制鼠 类 PDE9A ； 扎普司特的 IC50 为 29 微摩尔 (Soderling 等人， J.Biol.Chem.， 1998， 273(19)， 15553-15558)。已发现 PDE9A 在大鼠脑的某些区域中强表达。这些区域包括嗅球、 海马区、 皮层、 基底神经节和基底前脑 (Andreeva 等人， J.Neurosci.， 2001， 21(22)， 9068-9076)。 海马区、 皮层和基底前脑尤其在学习及记忆过程中发挥重要作用。如上文已所提及， PDE9A 的特征在于对 cGMP 具有特别高的亲和力。因此 PDE9A 即便在低生理浓度下还具有活性， 与 PDE2A(Km ＝ 10 微 摩 尔 (μM) ； Martins 等 人， J.Biol.Chem.， 1982， 257， 1973-1979)、 PDE5A(Km ＝ 4 微摩尔 (μM) ； Francis 等人， J.Biol.Chem.， 1980， 255， 620-626)、 PDE6A(Km ＝ 17 微摩尔 ； Gillespie 及 Beavo， J.Biol.Chem.， 1988， 263(17)， 8133-8141) 及 PDE11A(Km ＝ 0.52 微摩尔 ； Fawcett 等人， Proc.Nat.Acad.Sci.， 2000， 97(7)， 3702-3707) 形成对比。 与 PDE2A 形成对比 (Murashima 等人， Biochemistry， 1990， 29， 5285-5292)， PDE9A 的催化活 性不通过 cGMP 增加， 因为其不具有 GAF 域 (cGMP 结合域， PDE 活性经由该 cGMP 结合域异位 增加 )(Beavo 等人， Current Opinion in Cell Biology， 2000， 12， 174-179)。PDE9A 抑制 剂可因此引起基线 cGMP 浓度增加。 上述概述公开 PDE9A 以特征性且独特的方式参与特定的生理过程， 使得 PDE9A 的 作用特征性地区别于任一其它 PDE 家族成员。
WO04018474 公开了经苯基取代的吡唑并嘧啶酮， 其在吡唑并嘧啶的 1 位上尤其包 含未被取代的环烷基部分。
WO04026876 公开了经烷基取代的吡唑并嘧啶酮， 其在吡唑并嘧啶的 1 位上尤其包 含未被取代的环烷基部分。
WO04096811 公开了作为 PDE9 抑制剂治疗糖尿病 ( 包括 I 型及 II 型糖尿病 )、 高 血糖症、 血脂异常、 葡萄糖耐量受损、 代谢综合征和 / 或心血管疾病的杂环双环。
US6479463 公开了用于抗病毒的核苷类似物 (nucleosidanaloga)。
发明内容 吡唑并嘧啶酮的取代模式的变化可导致所关注的生物活性令人感兴趣的变化， 分 别改变对不同标靶酶的亲和力。
因此， 本发明的一目的在于提供有效调节 PDE9A 的化合物， 以达成开发药物的目 的， 特别对于可通过 PDE9A 调节来达成治疗的疾病。
本发明的另一目的在于提供适于制备用于治疗 CNS 疾病的药物的化合物。
本发明的另一目的在于提供显示有利副作用概况的化合物。
本发明的另一目的在于提供具有相对于其它 PDE 家族成员及其它药理学标靶， 有 利于抑制 PDE9A 的有利选择性性质且由此可提供治疗益处的化合物。
另一目的在于提供不仅用于治疗而且用于预防或改善相应疾病的该种药物。
发明详述
本发明的化合物的特征为通式 I ：
其具有下列定义 ：
A 通过下列定义 Ai 来定义， 其中指数 i 描述优选顺序， 自优选 ( 即 A1) 上升至更 优选 ( 即 A2)， 以此类推 ： 1
A A 为 C3-C8 环烷基或 C4-C8 环烯基， 其中该 C3-C8 环烷基选自环丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 环庚基和环辛基 ；
且该 C4-C8 环烯基选自环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基、 环戊 二烯基、 环己二烯基、 环庚二烯基、 环辛二烯基、 环庚三烯基、 环辛三烯基、 环辛四烯基。 2
A A 为 C3-C8 环烷基或 C4-C8 环烯基， 其中该 C3-C8 环烷基选自环丙基、 环丁基、 环 戊基、 环己基、 环庚基和环辛基 ；
且该 C4-C8 环烯基选自环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基。 1 2 1a 2a 在定义 A 、 A 的每一个中， A 可仅为 C3-C8 环烷基 (A 、 A ) 或仅为 C4-C8 环烯基 (A1b、A2b)。 A3A 为 C3-C8 环烷基， 其中该 C3-C8- 环烷基选自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环 庚基和环辛基。
A4A 为 C5-C6 环烷基， 该 C5-C6 环烷基选自环戊基和环己基。 5
A A 为 环 己 基， 优 选 为 环 己 -1- 基， 且 其 中 R2 或 R3 中 的 至 少 一 个 连 接 至 该 环 己 -1- 基的 4 位 ； 更优选为环己 -1- 基， 且其中 R2 及一个 R3 连接至该环己 -1- 基的 4 位且 没有其他的 R3 取代基连接至该环己 -1- 基 ( 即 x ＝ 1)。
R1 通过下列定义 R1.j 来定义， 其中指数 j 描述优选顺序， 自优选 ( 即 R1.1) 上升至 更优选 ( 即 R1.2)， 以此类推。定义 R1.0.1 为独立优选的实施方案 ：
R1.1R1 为选自下列的取代基 ：
C1-8 烷基 -、 C2-8 烯基 -、 C2-8 炔基 -、 R10-S-C1-3 烷基 -、 R10-O-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环烷 基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳基、 芳 基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳基、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -C2-6 烯基 - 和杂芳基 -C2-6 炔基 -， 其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R1.1.S1 的 取代基所取代， 基团 R1.1.S1 由氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 (oxo)( 其中此氧代基团优选仅为环烷基或 杂环烷基的取代基 )、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 F3C-O-、 HF2C-O-、 HO-C1-6 10 10 烷基 -、 R -O-C1-6 烷基 -、 R -S-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -O-、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -O-、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 -C1-6 烷 基 -、 杂芳基 -O-、 杂芳基 -C1-6 烷基 -O-、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂 环烷基 -O-( 其中 C3-8 杂环烷基通过它的一个环 C 原子与 O 键结 )、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷 基 -O-( 其中 C3-8 杂环烷基通过它的一个环 C 原子与 C1-6 烷基 - 键结 )、 (R10)2N-、 (R10)2N-C1-6
烷基 -、 R10-O-、 R10-S-、 R10-CO-、 R10O-CO-、 (R10)2N-CO-、 (R10)2N-CO-C1-6 烷基 -、 R10-CO-(R10) N-、 R10-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 R10-CO-O-、 R10O-CO-O-、 R10O-CO-O-C1-6 烷基 -、 R10O-CO-(R10)N-、 R10O-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-CO-O-、 (R10)2N-CO-O-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 R10-SO2-(R10)N-、 R10-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-、 (R10)2N-SO2-C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -SO2- 组成 ；
其中上述基团 R1.1.S1 中的 C3-7 环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基 -、 杂芳基 - 任选被基 1.1.S2 1.1.S2 团R 取代， 基团 R 由氟、 氯、 溴、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 F3C-O-、 10 10 10 10 HF2C-O-、 C3-8 杂环烷基 -、 R -O-C1-6 烷基 -、 R -S-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-C1-6 10 10 10 10 10 10 烷基 -、 R -O-、 R -S-、 R -CO-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 (R )2N-CO-C1-6 烷基 -、 R10-CO-(R10) N-、 R10-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 R10-CO-O-、 R10O-CO-O-、 R10O-CO-O-C1-6 烷基 -、 R10O-CO-(R10) N-、 R10O-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 (R10)2N-CO-O-、 (R10)2N-CO-(R10)N-、 (R10)2N-SO2-(R10)N-、 (R10)2N-CO-O-C1-6 烷 基 -、 (R10)2N-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 R10-SO2-(R10)N-、 R10-SO2-(R10) N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-、 (R10)2N-SO2-C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷 基 -SO2- 组成。
R1.2R1 为选自下列的取代基 ：
C1-8 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷 基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 C1-6- 烷基 -、 杂芳基和杂芳基 -C1-6 烷基 -， 其中上述基团任选彼此 1.2.S1 1.2.S1 独立地被一个或多个选自基团 R 的取代基所取代， 基团 R 由氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其 中此氧代基团优选仅为杂环烷基的取代基 )、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 10 F3C-O-、 HF2C-O-、 R -O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 四 氢呋喃基 -O-、 四氢吡喃基 -O-、 哌啶基 -O-( 其中哌啶基通过它的一个环 C 原子与 O 键结 )、 吡咯烷基 -O-( 其中吡咯烷基通过它的一个环 C 原子与 O 键结 )、 (R10)2N-、 (R10)2N-C1-6 烷 基 -、 R10-O-、 (R10)2N-CO-、 (R10)2N-CO-C1-6 烷基 -、 R10-CO-(R10)N-、 R10-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 R10O-CO-O-、 R10O-CO-(R10)N- 和 (R10)2N-CO-O- 组成 ；
其中上述基团 R1.2.S1 的 C3-7 环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基、 杂芳基、 四氢呋喃基、 10 四氢吡喃基、 哌啶基、 (R )2N-CO-C1-6 烷基 -、 吡咯烷基 - 中的任一一个任选被基团 R1.2.S2 取 代， 基团 R1.2.S2 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 F3C-O-、 HF2CO-、 C3-8 杂 10 10 10 10 10 环烷基 -、 R -O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 R -O-、 R -CO-、 R O-CO- 和 (R )2N-CO- 组成。优选 10 哌啶基或吡咯烷基被 R -CO- 取代。
R1.3R1 为选自下列的取代基 ：
苯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 噻唑基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环戊基甲基、 乙基、 丙基、 1- 丁基、 2- 丁基、 1- 戊基、 2- 戊基、 3- 戊 1.3.S1 基、 四氢呋喃基和四氢吡喃基， 其中这些基团任选被一个或多个选自基团 R 的取代基所 1.3.S1 取代， 基团 R 由氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代 基 )、 HO-、 NC-、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -O-、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷 基 -O-、 CF3O-、 CF3-、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 HO-C1-6 烷基 -、 吡唑基、 吡啶 10 基、 嘧啶基、 (R )2N-CO-C1-6 烷基 - 和苯基组成，
其中上述基团 R1.3.S1 的吡啶基和苯基任选被基团 R1.3.S2 取代， 基团 R1.3.S2 由氟、 氯、H3C-、 F3C-、 CH3O-、 F3C-O-、 H2NCO-、 NC-、 吗啉基和苄基 -O- 组成。 1.4 1
R R 为选自下列的取代基 ：
苯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 乙基、 1- 丙基、 2- 丙基、 1- 丁基、 2- 丁基、 1- 戊基、 2- 戊基、 3- 戊基、 四氢呋喃基和四氢吡喃基， 1.4.S1
其中这些基团任选被一个或多个选自基团 R 的取代基所取代， 基团 R1.4.S1 由 氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基 )、 NC-、 C1-6 烷 10 基 -O-、 C1-6 烷基 -、 CF3O-、 F3C-、 吡啶基、 (R )2N-CO- 甲基 -、 N- 吗啉基 -C1-6 烷基 -、 吡唑基 和苯基组成，
其中上述基团 R1.4.S1 的吡啶基、 吡唑基和苯基任选被基团 R1.4.S2 取代， 基团 R1.4.S2 由 氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 H2NCO- 和 NC- 组成。 1.5 1
R R 为选自下列的取代基 ：
苯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基， 其中该苯基或 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡 啶基任选被 C1-6- 烷基 -O-、 C1-6- 烷基 -、 C3-7- 环烷基 -、 C3-7- 环烷基 -O- 取代。 1.0.1 1
R R 为芳基或杂芳基，
该芳基为苯基， 且该杂芳基选自下列基团 ： 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基、 嘧啶 基、 吡唑基、 噻唑基， 优选为苯基和吡啶基，
其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基团 R1.0.1.S1 取代， 基团 R1.0.1.S1 由苯基、二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基及 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶 基组成， 其中优选地该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂芳 -1- 基且基团 R1.0.1.S1 与该芳 -1- 基 或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接，
且更优选基团 R1.0.1.S1 由二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基及 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基组成， 其中优选该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂 1.0.1.S1 的成员与该芳 -1 基或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接， 芳 -1- 基且基团 R
且其中该芳基及该杂芳基和 / 或该基团 R1.0.1.S1 任选被一个或多个基团 R1.0.1.S2 取 代， 基团 R1.0.1.S2 由氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 H2NCO-、 N- 吗啉基和 NC- 组成， 优选 R1.0.1.S2 由 氟、 H3C-、 F3C-、 CH3O- 和 NC- 组成。 2
R 为强制性取代基且不为 H( 即氢 )。 其通过下列定义 R2.k 来定义， 其中指数 k 描 2.1 2.2 述优选顺序， 自优选 ( 即 R ) 上升至更优选 ( 即 R )， 以此类推 ： 2.1 2
R R 为选自下列的取代基 ： 氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 羧基 -、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R -S-、 R -S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳 10 10 基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -C2-6 烯基 -、 杂芳基 -C2-6 炔基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 10 10 10 10 10 10 10 10 (R )2N-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 R -CO-(R )N-、 R -CO-、 (R )2N-CO-(R )N-、 R10-O-CO-(R10) N-、 R10-SO2-(R10)N- 和 C1-6 烷基 -SO2-，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳
10 10基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳 10 10 10 10 10 基 -C2-6 烯基 -、 杂芳基 -C2-6 炔基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 10 10 10 10 10 10 10 10 10 R -CO-(R )N-、 R -CO-、 (R )2N-CO-(R )N-、 R -O-CO-(R )N-、 R -SO2-(R )N- 和 C1-6 烷 2.1.S1 基 -SO2- 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R 的取代基所取代， 基团 R2.1.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-C1-6- 烷基 -、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷基 -O-C1-6 10 10 10 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-C1-3 烷基 - 和 (R )2N-CO- 组成，
或
R2.1 及 R3.1 一起形成 C2-6 亚烷基桥， 其中 C2-6 亚烷基桥的一或两个 CH2 基团可彼此 10 10 独立地被 O、 S、 SO、 SO2、 N(R ) 或 N-C(O)-R 以如下方式置换 ： 在各种情况下两个 O 或 S 原 子或 O 和 S 原子不直接连接在一起，
R2.2 R2 为选自下列的取代基 ：
氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷 10 10 基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R10)2N-、 R10O-CO-、 (R10)2N-CO-、 R10-CO-(R10)N-、 R10-CO-、 (R10)2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N-， 其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷 10 10 10 10 基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 R O-CO-、 (R10)2N-CO-、 R10-CO-(R10)N-、 R10-CO-、 (R10)2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N- 任 选 彼 此 独 立 地 被 一 个 或多个选自基团 R2.2.S1 的取代基所取代， 基团 R2.2.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 10 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷基 -O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 10 10 (R )2N-C1-3 烷基 - 和 (R )2NCO- 组成，
R2.3 R2 为选自下列的取代基 ： 氟、 F3C-、 C1-6 烷基 -、 芳基、 HO-、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷 10 10 10 10 10 10 10 基 -O-C2-3 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-CO-、 R -CO-(R )N-、 (R )2N-CO-(R )N- 和 R -O-CO-(R10) N-，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 芳基、 HO-、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷基 -O-C2-3 烷基 -、 (R10)2N-、 (R10)2N-CO-、 R10-CO-(R10)N-、 (R10)2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N- 任选彼此独立地被一个 或多个选自基团 R2.3.S1 的取代基所取代， 基团 R2.3.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 C1-3 烷基 - 和 F3C- 组 成，
R2.4 R2 为选自下列的取代基 ： 氟、 甲基、 HO-、 CH3-O-、 苯基、 H2N-、 C1-6 烷基 -O-CO-(H) N-、 C1-6 烷基 -CO-(H)N- 和苯基 -CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、 CH3-O-、 苯基、 H2N-、 C1-6 烷基 -OCO-(H)N-、 C1-6 烷基 -CO-(H)N-、 苯基 -CO-(H)N- 任选彼此独立地被一个或多个氟取代，
R2.5 R2 为氟。
R3 通过下列定义 R3.1 来定义， 其中指数 1 描述优选顺序， 自优选 ( 即 R3.1) 上升至 更优选 ( 即 R3.2)， 以此类推 ： 3.1 3
R R 独立于任一其它 R3， 为选自下列的取代基 ：
氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6
烷 基 -、 杂 芳 基 -、 杂 芳 基 -C1-6 烷 基 -、 R10-O-、 R10-O-C1-3 烷 基 -、 (R10)2N-、 (R10)2N-CO-、 R10-CO-(R10)N-、 (R10)2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N-，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 10 10 10 10 10 10 10 烷基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-CO-、 R -CO-(R )N-、 (R )2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N- 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R3.1.S1 的取代基所取代， 基团 R3.1.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-、 HO-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 10 10 10 烷基 -O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-C1-3 烷基 - 和 (R )2N-CO- 组成， 3.2 3 3
R R 独立于任一其它 R ， 为选自下列的取代基 ：
氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 甲基、 乙基、 甲氧基 -、 吡啶基、 吡啶基甲基 -、 苯基 和苄基，
其中上述基团 F3C-CH2-、 甲基、 乙基、 甲氧基 -、 吡啶基、 吡啶基甲基 -、 苯基和苄基 任选彼此独立地被一个氟取代，
R3.3R3 独立于任一其它 R3， 为选自下列的取代基 ：
氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2- 和甲基， 3.4 3
R R 为氟。
R4/5 通过下列定义 R4/5.m 来定义， 其中指数 m 描述优选顺序， 自优选 ( 即 R4/5.1) 上升 至更优选 ( 即 R4/5.2)， 以此类推 ： 4/5.1 4 5
R R 和 R 彼此独立地为选自 H-、 氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C- 和 C1-3 烷基 - 的取代基，
或
R4.1 及 R5.1 连同与其所键结的碳原子一起形成 3 员至 6 员环烷基，
其中上述基团 ( 包括由 R4.1 及 R5.1 形成的 3 员至 6 员环烷基 ) 任选彼此独立地 被一个或多个选自基团 R4/5.1.S1 的取代基所取代， 基团 R4/5.1.S1 由氟、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-HO-C1-6 烷基 -、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O- 和 (C1-6 烷 基 -)2N-CO- 组成。
R4/5.2R4 和 R5 彼此独立地为选自 H 和氟的取代基， 优选 R4 和 R5 皆为 H。
R4/5.3R4 和 R5 为 H。
R10 通过下列定义 R10.n 来定义， 其中指数 n 描述优选顺序， 自优选 ( 即 R10.1) 上升至 更优选 ( 即 R10.2)， 以此类推 ： 10.1 10
R R 独立于任一其它可能 R10， 为选自下列的取代基 ：
H、 F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -、 C3-8 杂 环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-3 烷基 -、 杂芳基和杂芳基 -C1-3 烷基 -， 10
且在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成 3 员 至 7 员杂环烷基环， 且其中所形成的杂环的一个 -CH2- 基团可被 -O-、 -S-、 -NH-、 N(C3-6 环烷 基 )-、 -N(C3-6 环烷基 -C1-4 烷基 )- 或 -N(C1-4 烷基 )- 置换，
且其中上述基团 F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷 基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-3 烷基 -、 杂芳基和杂芳基 -C1-3 10 烷基 -( 以及在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成的如 上文所定义的 3 员至 7 员杂环烷基环 ) 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R10.1.S1 的取代基所取代， 基团 R10.1.S1 由氟、 氯、 溴、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-C1-6 烷 基、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -O- 组成。 10.2 10
R R 独立于任一其它可能 R10， 为选自下列的取代基 ： H-、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -、 芳基和杂芳基， 10
且在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成 3 员 至 7 员杂环烷基环， 且其中所形成的杂环的一个 -CH2- 基团可被 -O-、 -NH-、 -N(C3-6 环烷 基 )-、 -N(C3-6 环烷基 -C1-4 烷基 )- 或 -N(C1-4 烷基 )- 置换，
且其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -、 芳基和杂芳基 10 ( 以及在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成的如上文所 定义的 3 员至 7 员杂环烷基环 ) 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R10.2.S1 的取代基所 取代， 基团 R10.2.S1 由氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -O- 组成。
R10.3R10 独立于任一其它可能 R10， 为选自下列的取代基 ： H-、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 芳基和杂芳基，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 芳基和杂芳基任选彼此独立地被一个或多 10.3.S1 10.3.S1 个选自基团 R 的取代基所取代， 基团 R 由氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -O- 组成。
R10.4R10 独立于任一其它可能 R10， 为选自下列的取代基 ： H-、 C1-6 烷基 -、 苯基和吡啶 基；
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 苯基、 吡啶基任选彼此独立地被一个或多个选自基团 10.4.S1 10.4.S1 R 的取代基所取代， 基团 R 由氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -O- 组成。
R10.5R10 独立于任一其它可能 R10， 为选自下列的取代基 ： H-、 甲基、 乙基和叔丁基，
其中上述基团甲基、 乙基和叔丁基任选彼此独立地被一个或多个氟取代基所取 代。
x 独立于每一其它 x， 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1、 2， 更优选为 0 或 1。在 x 为 0 的情 况下， 于合适位置上存在 H。
Ai、 R1.j、 R2.k 等中的字母 i、 j、 k、 l、 m、 n 为指数， 其每一个应具有整数的意义 ： 1、 2、 3 等。
因此， 各组 (Ai R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)( 其中字母 i、 j、 k、 l、 m、 n 由数字来定义 ) 表示通式 I 化合物的特征化、 个别 ( 一般 ) 实施方案， 其中 x 如上文所述， 即 0、 1、 2、 3、 4， 优 i 1.j 2.k 3.l 4/5.m 10.n 选 0、 1、 2， 更优选 0 或 1。在本文中已定义取代基 A 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 的特定定义。 i 1.j 2.k
显而易见， 若考虑所有指数 i、 j、 k、 l、 m 和 n， 则术语 (A R R R3.l R4/5.mR10.n) 表 示在 x 既定的情况下式 I 的主题的全部实施方案。
本发明应包含由括号内的术语所述的所有个别实施方案 (Ai R1.j R2.k R3.lR4/5.m R10. n )。
下列矩阵 1 和 2 显示的是本发明的视作优选的这些实施方案 ( 按最不优选至最优 选的顺序， 实施方案的优选性自上而下上升。此是指由最后一列中的矩阵元素表示的实施 方案为最优选的实施方案 ) ：(A Ri1.j
特征为通式 (I) 的化合物， 其中取代基如下列矩阵元素定义且具有下列矩阵元素 2.k 3.l 4/5.m 10.n R R R R )： 矩阵 1 ：矩阵元素编号 M1-01 M1-02 M1-03 M1-04 M1-05 M1-06 M1-07 M1-08 M1-09 M1-10 M1-11 M1-12 M1-13 M1-14 M1-15 M1-16 M1-17 M1-18 M1-19 M1-20 取代基定义组 (A1R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1) (A2R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1) (A3R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1) (A4R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1) (A4R1.2R2.3R3.2R4/5.2R10.2) (A4R1.2R2.3R3.2R4/5.2R10.4) (A4R1.2R2.3R3.3R4/5.2R10.2) (A4R1.2R2.3R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.2R2.4R3.3R4/5.2R10.3) (A4R1.2R2.4R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.2R2.5R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.2R2.5R3.3R4/5.2R10.5) (A4R1.3R2.3R3.2R4/5.2R10.2) (A4R1.3R2.3R3.2R4/5.2R10.4) (A4R1.3R2.3R3.3R4/5.2R10.2) (A4R1.3R2.3R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.3R2.4R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.3R2.5R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.3R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A4R1.4R2.3R3.2R4/5.2R10.2)(A4R1.4R2.3R3.2R4/5.2R10.4) (A4R1.4R2.3R3.3R4/5.2R10.2) (A4R1.4R2.3R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.4R2.4R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.4R2.5R3.3R4/5.2R10.4) (A4R1.4R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A5R1.1R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A5R1.1R2.5R3.4R4/5.2R10.5) (A5R1.2R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A5R1.2R2.5R3.4R4/5.2R10.5) (A5R1.3R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A5R1.4R2.5R3.4R4/5.2R10.4) (A5R1.5R2.5R3.4R4/5.2)其中对于各实施方案
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1。
本发明的另一方面涉及特征为通式 (I) 的化合物， 其中取代基如下列矩阵元素定 i 1.j 2.k 3.l 4/5.m 10.n 义且具有下列矩阵元素 (A R R R R R )：
矩阵元素编号 M2-01 M2-02 M2-03 M2-04 M2-05 取代基定义组 (A1R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) (A1R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2) (A2R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) (A2R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2) (A3R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2)矩阵 2 ：(A3R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2) (A4R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) (A4R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2) (A5R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) (A5R1.0.1R2.5R3.4R4/5.2)其中对于各实施方案
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1。 i 1.j 2.k 3.l 4/5.m
在一个取代基 A 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R10.n 未在矩阵 1 或 2 的元素的任一一个中定 义的情况下， Ai 应为 A4， 优选为 A5 ； R1.j 应为 R1.4， 优选为 R1.5 ； R2.k 应为 R2.4， 优选为 R2.5 ； R3.l 应为 R3.4， 优选为 R3.5 ； R4/5.m 应为 R4/5.2， 优选为 R4/5.3 ； 且 R10.n 应为 R10.4， 优选为 R10.5。
如本文中所述的本发明的所有实施方案包括本发明化合物的盐， 优选本发明化合 物的药学上可接受的盐。
为说明上述矩阵元素的意义， 提供下列实例 ： 1 1.1 2.1
矩阵元素 M1-01(A R R R3.1 R4/5.1 R10.1) 表示通式 I 化合物
其中
A 为选自 A1 的取代基， 该 A1 为 C3-C8 环烷基或 C4-C8 环烯基， 其中该 C3-C8 环烷基 选自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基，
且该 C4-C8 环烯基选自环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基、 环戊 二烯基、 环己二烯基、 环庚二烯基、 环辛二烯基、 环庚三烯基、 环辛三烯基、 环辛四烯基 ； 1 1.1 1.1 2-8
R 为选自 R 的取代基， 该 R 为 C1-8 烷基 -、 C2-8 烯基 -、 C 炔基 -、 R10-S-C1-3 烷 基 -、 R10-O-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环 烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳基、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -C2-6 烯基 - 和杂芳基 -C2-6 炔基 -，
其中上述基团任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R1.1.S1 的取代基所取代， 基 1.1.S1 团R 由氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其中此氧代基团优选仅为环烷基或杂环烷基的取代基 )、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 F3CO-、 HF2C-O-、 HO-C1-6 烷基 -、 R10-O-C1-6 烷基 -、 R10-S-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -O-、 C3-7 环
烷基 -C1-6 烷基 -O-、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -O-、 杂芳 基 -C1-6 烷基 -O-、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -O-( 其中 C3-8 杂 环烷基通过它的一个环 C 原子与 O 键结 )、 C3-8- 杂环烷基 -C1-6 烷基 -O-( 其中 C3-8 杂环烷 基通过它的一个环 C 原子与 C1-6 烷基 - 键结 )、 (R10)2N-、 (R10)2N-C1-6 烷基 -、 R10-O-、 R10-S-、 R10-CO-、 R10O-CO-、 (R10)2NCO-、 (R10)2N-CO-C1-6 烷基 -、 R10-CO-(R10)N-、 R10-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 R10-CO-O-、 R10O-CO-O-、 R10O-CO-OC1-6 烷基 -、 R10O-CO-(R10)N-、 R10O-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 (R10)2N-CO-O-、 (R10)2N-CO-O-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 R10-SO2-(R10) N-、 R10-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-、 (R10)2N-SO2-C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -SO2- 组成，
其中上述基团 R1.1.S1 的 C3-7 环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基 -、 杂芳基 - 中的任 1.1.S2 1.1.S2 一一个任选被基团 R 取代， 基团 R 由氟、 氯、 溴、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 10 10 F3C-CH2-、 F3C-O-、 HF2C-O-、 C3-8 杂环烷基 -、 R -O-C1-6 烷基 -、 R -S-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 10 10 10 10 10 10 10 10 (R )2N-、 (R )2N-C1-6 烷基 -、 R -O-、 R -S-、 R -CO-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 (R )2N-CO-C1-6 10 10 10 10 10 10 烷 基 -、 R -CO-(R )N-、 R -CO-(R )N-C1-6 烷 基 -、 R -CO-O-、 R O-CO-O-、 R10O-CO-O-C1-6 烷 基 -、 R10O-CO-(R10)N-、 R10O-CO-(R10)N-C1-6 烷 基 -、 (R10)2N-CO-O-、 (R10)2N-CO-(R10)N-、 (R10)2N-SO2-(R10)N-、 (R10)2N-CO-O-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-CO-(R10)N-C1-6 烷基 -、 R10-SO2-(R10) N-、 R10-SO2-(R10)NC1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6 烷基 -、 (R10)2N-SO2-、 (R10)2N-SO2-C1-6 烷 基 - 和 C1-6 烷基 -SO2- 组成 ；
R2 为选自 R2.1 的取代基， 该 R2.1 为氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 羧基 -、 C1-6 10 10 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R -S-、 R -S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷 基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -C2-6 烯基 -、 杂芳基 -C2-6 10 10 10 10 10 10 10 炔基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 R -CO-(R )N-、 R10-CO-、 (R10)2N-CO-(R10)N-、 R10-O-CO-(R10)N-、 R10-SO2-(R10)N- 和 C1-6 烷基 -SO2-，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -C2-6 炔基 -、 C3-8 杂环 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 烯基 -、 C3-8 杂环烷基 -C2-6 炔基 -、 芳 基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 芳基 -C2-6 烯基 -、 芳基 -C2-6 炔基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳 10 10 10 10 10 杂芳基 -C2-6 炔基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 R O-CO-、 (R )2N-CO-、 基 -C2-6 烯基 -、 10 10 10 10 10 10 10 10 10 R -CO-(R )N-、 R -CO-、 (R )2N-CO-(R )N-、 R -O-CO-(R )N-、 R -SO2-(R )N- 和 C1-6 烷 2.1.S1 基 -SO2- 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R 的取代基所取代， 基团 R2.1.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 烷基 -O-C1-6 10 10 10 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-C1-3 烷基和 -(R )2N-CO- 组成，
或
R2.1 及 R3.1 一起形成 C2-6 亚烷基桥， 其中 C2-6 亚烷基桥的一或两个 CH2 基团可彼此 10 10 独立地被 O、 S、 SO、 SO2、 N(R ) 或 N-C(O)-R 以如下方式置换 ： 在各种情况下两个 O 或 S 原 子或 O 原子和 S 原子不直接连接在一起 ；
R3 独立于任一其它 R3， 为选自 R3.1 的取代基， 该 R3.1 为氟、 NC-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷 基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 烷基 -、 R10-O-、 R10-O-C1-3 烷基 -、 (R10)2N-、 (R10)2N-CO-、 R10-CO-(R10)N-、 (R10)2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10) N-，
其中上述基团 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C2-6 炔基 -、 R10-S-、 R10-S-C1-3 烷基 -、 C3-7 环烷 基 -、 C3-7 环烷基 -C1-6 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-6 烷基 -、 杂芳基 -、 杂芳基 -C1-6 10 10 10 10 10 10 10 烷基 -、 R -O-、 R -O-C1-3 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-CO-、 R -CO-(R )N-、 (R )2N-CO-(R10)N- 和 R10-O-CO-(R10)N- 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R3.1.S1 的取代基所取代， 基团 R3.1.S1 由氟、 氯、 溴、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-、 HO-、 HO-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O-、 C1-6 10 10 10 烷基 -O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 (R )2N-、 (R )2N-C1-3 烷基 - 和 (R )2N-CO- 组成 ； 4 5 4/5.1
R 和 R 彼此独立地为选自 R 的取代基， 其中 R4/5.1 为 H-、 氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C- 和 C1-3- 烷基 -，
或
R4.1 和 R5.1 连同与其所键结的碳原子一起形成 3 员至 6 员环烷基，
其中上述基团 ( 包括由 R4.1 及 R5.1 形成的 3 员至 6 员环烷基 ) 任选彼此独立地 被一个或多个选自基团 R4/5.1.S1 的取代基所取代， 基团 R4/5.1.S1 由氟、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-HO-C1-6 烷基 -、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 -O- 和 (C1-6 烷 基 -)2N-CO- 组成 ；
R10 独立于任一其它可能 R10， 为选自 R10.1 的取代基， 该 R10.1 为 H、 F3C-CH2-、 C1-6 烷 基 -、 C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-3 烷基 -、 杂芳基和杂芳基 -C1-3 烷基 -， 10
且在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成 3 员 至 7 员杂环烷基环， 且其中所形成的杂环的一个 -CH2- 基团可被 -O-、 -S-、 -NH-、 N(C3-6 环烷 基 )-、 -N(C3-6 环烷基 -C1-4 烷基 )- 或 -N(C1-4 烷基 )- 置换， 且
其中上述基团 F3C-CH2-、 C1-6 烷基 -、 C2-6 烯基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷 基 -、 C3-8 杂环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 芳基、 芳基 -C1-3 烷基 -、 杂芳基和杂芳基 -C1-3 10 烷基 -( 以及在两个 R 基团与同一氮原子键结的情况下， 其可连同该氮原子一起形成的如 上文所定义的 3 员至 7 员杂环烷基环 ) 任选彼此独立地被一个或多个选自基团 R10.1.S1 的取 代基所取代， 基团 R10.1.S1 由氟、 氯、 溴、 HO-、 NC-、 O2N-、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2-HO-C1-6 烷 基、 CH3-O-C1-6 烷基 -、 C1-6 烷基 - 和 C1-6 烷基 -O- 组成 ；
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1 ；
及其盐， 优选药学上可接受的盐。
矩阵元素 M1-19(A4 R1.3 R2.5 R3.4 R4/5.2 R10.4) 表示通式 I 化合物，
其中
A 为选自 A4 的取代基， 该 A4 为 C5-C6 环烷基， 该 C5-C6 环烷基选自环戊基和环己 基；
R1 为选自 R1.3 的取代基， 该 R1.3 为苯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 嘧啶基、 吡 唑基、 噻唑基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环戊基甲基、 乙基、 丙基、 1- 和 2- 丁 基、 1- 戊基、 2- 戊基、 3- 戊基、 四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团任选被一个或多个选自基团 R1.3.S1 的取代基所取代， 基团 R1.3.S1 由 氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基 )、 HO-、 NC-、 C1-6 烷 基 -O-、 C1-6 烷基 -、 C3-7 环烷基 -、 C3-7 环烷基 -O-、 C3-7 环烷基 -C1-3 烷基 -O-、 CF3O-、 CF3-、 C3-8 杂 10 环烷基 -、 C3-8 杂环烷基 -C1-6 烷基 -、 HO-C1-6 烷基 -、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 (R )2N-CO-C1-6 烷基 - 和苯基组成，
其中上述基团 R1.3.S1 的吡啶基和苯基任选被基团 R1.3.S2 取代， 基团 R1.3.S2 由氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 F3C-O-、 H2NCO-、 NC-、 吗啉基和苄基 -O- 组成 ； 2 2.5 2.5
R 为 R 的取代基， 该 R 为氟 ； 3 3
R 独立于任一其它 R ， 为 R3.4 的取代基， 该 R3.4 为氟 ；
R4 和 R5 彼此独立地为选自 R4/5.2 的取代基， 该 R4/5.2 为 H 和氟， 优选 R4 和 R5 皆为 H ；
R10 独立于任一其它 R10， 为 R10.4 的取代基， 该 R10.4 为 H-、 C1-6 烷基 -、 苯基和吡啶基 ；
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1 ；
及其盐， 优选药学上可接受的盐。
在后一矩阵元素 M1-19 的一个具体实施方案中， R10 独立于任一其它 R10 而优选为 H-、 C1-6 烷基 -。
矩阵元素 M1-26(A4 R1.4 R2.5 R3.4 R4/5.2 R10.4) 表示通式 I 化合物，
其中
A 为选自 A4 的取代基， 该 A4 为 C5-C6 环烷基， 该 C5-C6 环烷基选自环戊基和环己 基；
R1 为选自 R1.4 的取代基， 该 R1.4 为苯基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 乙基、 1- 丙基、 2- 丙基、 1- 丁基、 2- 丁基、 1- 戊基、 2- 戊基、 3- 戊基、 四氢呋喃基和四氢吡喃基，
其中这些基团任选被一个或多个选自基团 R1.4.S1 的取代基所取代， 基团 R1.4.S1 由 氟、 氯、 溴、 碘、 氧代 ( 其中此氧代仅为四氢呋喃基和四氢吡喃基的取代基 )、 NC-、 C1-6 烷 10 基 -O-、 C1-6 烷基 -、 CF3O-、 F3C-、 吡啶基、 (R )2N-CO- 甲基 -、 N- 吗啉基 -C1-6 烷基 -、 吡唑基 和苯基组成，
其中上述基团 R1.4.S1 的吡啶基、 吡唑基和苯基任选被基团 R1.4.S2 取代， 基团 R1.4.S2 由 氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 H2NCO- 和 NC- 组成 ； 2 2.5
R 为 R 的取代基， 该 R2.5 为氟 ；
R3 独立于任一其它 R3， 为 R3.4 的取代基， 该 R3.4 为氟 ；
R4 和 R5 彼此独立地为选自 R4/5.2 的取代基， 该 R4/5.2 为 H 和氟， 优选 R4 和 R5 皆为 H ；
R10 独立于任一其它 R10， 为 R10.4 的取代基， 该 R10.4 为 H-、 C1-6 烷基 -、 苯基和吡啶基 ；
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1 ；
及其盐， 优选药学上可接受的盐。
矩阵元素 M2-01(A1 R1.0.1 R2.4 R3.3 R4/5.2) 表示通式 I 化合物，
其中
A 为选自 A1 的取代基， 该 A1 为 C3-C8 环烷基或 C4-C8 环烯基， 其中 C3-C8 环烷基选 自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基，
且 C4-C8 环烯基选自环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基、 环戊二烯基、 环己二烯基、 环庚二烯基、 环辛二烯基、 环庚三烯基、 环辛三烯基、 环辛四烯基 ； 1 1.0.1 1
R 如对于 R 所述来定义， 即 R 为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基， 且该杂芳基选自下列基团 ： 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 噻唑基， 优选为苯基和吡啶基， 其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基 团 R1.0.1.S1 取代， 基团 R1.0.1.S1 由苯基、 二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧 啶基及 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基组成， 其中优选该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂 1.0.1.S1 芳 -1- 基且基团 R 与该芳 -1- 基或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接，
且更优选基团 R1.0.1.S1 由二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基及 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基组成， 其中优选该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂 芳 -1- 基且基团 R1.0.1.S1 与该芳 -1- 基或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和 / 或该基团 R1.0.1.S1 任选被一个或多个基团 R1.0.1.S2 取 代， 基团 R1.0.1.S2 由氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 H2NCO-、 N- 吗啉基和 NC- 组成， 优选 R1.0.1.S2 由 氟、 H3C-、 F3C-、 CH3O- 和 NC- ；
R2 为 选 自 R2.4 的 取 代 基， 该 R2.4 为 氟、 甲 基、 HO-、 CH3-O-、 苯 基、 H2N-、 C1-6 烷 基 -O-CO-(H)N-、 C1-6 烷基 -CO-(H)N- 和苯基 -CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、 CH3-O-、 苯基、 H2N-、 C1-6 烷基 -O-CO-(H)N-、 C1-6 烷基 -CO-(H) N-、 苯基 -CO-(H)N- 任选彼此独立地被一个或多个氟取代 ；
R3 独 立 于 任 一 其 它 R3， 为 选 自 R3.3 的 取 代 基， 该 R3.3 为 氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2- 和甲基 ；
R4 和 R5 彼此独立地为选自 R4/5.2 的取代基， 该 R4/5.2 为 H 和氟， 优选 R4 和 R5 皆为 H ；
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1 ；
及其盐， 优选药学上可接受的盐。
矩阵元素 M2-07(A4 R1.0.1 R2.4 R3.3 R4/5.2) 表示通式 I 化合物，
其中
A 为选自 A4 的取代基， 该 A4 为 C5-C6 环烷基， 该 C5-C6 环烷基选自环戊基和环己 基；
R1 如对于 R1.0.1 所述来定义， 即 R1 为芳基或杂芳基，
其中该芳基为苯基， 且该杂芳基选自下列基团 ： 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 噻唑基， 优选为苯基和吡啶基， 其中该芳基及该杂芳基的每一个被一个基 团 R1.0.1.S1 取代， 基团 R1.0.1.S1 由苯基、 二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基组成， 其中优选该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂 1.0.1.S1 芳 -1- 基且基团 R 与该芳 -1- 基或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接，
且优选基团 R1.0.1.S1 由二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基、2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基组成， 其中优选该芳基或杂芳基为芳 -1- 基或杂芳 -1- 基 1.0.1.S1 且基团 R 与该芳 -1- 基或杂芳 -1- 基在其 2 位处连接，
且其中该芳基及该杂芳基和 / 或该基团 R1.0.1.S1 任选被一个或多个基团 R1.0.1.S2 取 代， 基团 R1.0.1.S2 由氟、 氯、 H3C-、 F3C-、 CH3O-、 H2NCO-、 N- 吗啉基和 NC- 组成， 优选 R1.0.1.S2 由 氟、 H3C-、 F3C-、 CH3O- 和 NC- 组成 ； 2
R 为 选 自 R2.4 的 取 代 基， 该 R2.4 为 氟、 甲 基、 HO-、 CH3-O-、 苯 基、 H2N-、 C1-6 烷基 -O-CO-(H)N-、 C1-6 烷基 -CO-(H)N- 和苯基 -CO-(H)N-，
其中上述基团甲基、 CH3-O-、 苯基、 H2N-、 C1-6 烷基 -O-CO-(H)N-、 C1-6 烷基 -CO-(H) N-、 苯基 -CO-(H)N- 任选彼此独立地被一个或多个氟取代 ；
R3 独 立 于 任 一 其 它 R3， 为 选 自 R3.3 的 取 代 基， 该 R3.3 为 氟、 F3C-、 HF2C-、 FH2C-、 F3C-CH2- 和甲基 ；
R4 和 R5 彼此独立地为选自 R4/5.2 的取代基， 该 R4/5.2 为 H 和氟， 优选 R4 和 R5 皆为 H ；
x 为 0、 1、 2、 3、 4， 优选为 0、 1 或 2， 更优选为 0 或 1 或仅为 1 ；
及其盐， 优选药学上可接受的盐。
相同原则适用于任一其它矩阵元素。
本发明的第一组具体实施方案涉及如上文所述的所有实施方案， 条件为通式 (I) 化合物不为通式 (Id1) 化合物 ：
其中
- 环戊基环上的数字 1、 2、 3、 4 及 5 标记相应环 C 原子， 且 2 3
- 若 R 及 R 皆不键结于由数字 2 标记的环戊基环 C 原子 ( 即， 此位置上存在 CH2- 基 2 3 2 3 团 )， 则 R 或 R 皆不通过作为该 R 或 R 的组成部分的 CH2- 基团与由数字 3 标记的环戊基 环 C 原子键结，
或
- 若 R2 及 R3 皆不键结于由数字 5 标记的环戊基环 C 原子 ( 即， 此位置上存在 CH2- 基 2 3 2 3 团 )， 则 R 或 R 皆不通过作为该 R 或 R 的组成部分的 CH2- 基团与由数字 4 标记的环戊基 环 C 原子键结，
且 -R1、 R2、 R3、 R 4、 R5 和 x 的其余定义系与通式 (I) 化合物的该适当通用定义中所述相同。 本发明的第二组具体实施方案涉及如上文对于第一组具体实施方案所述的所有 实施方案， 条件为通式 (I) 化合物不为通式 (Id2) 化合物 ：
其中
- 环戊基环上的数字 1、 2、 3、 4 和 5 标记相应环 C 原子 ；
- 由数字 2 及 5 标记的环戊基环 C 原子中的一或两个未被取代 ( 即 CH2- 基团 ) ；
-R2 或 R3 皆不通过作为该 R2 或 R3 的组成部分的 CH2- 基团与由数字 3 及 4 标记的 环戊基环 C 原子键结 ； 且
- 其余定义与上文及下文所述相同。
本发明的第三组具体实施方案涉及如上文对于第一组及第二组具体实施方案所 述的所有实施方案， 条件为化合物不为如下通式 (I) 化合物 ：
其中 A 为环戊基， 若在由 ** 指示的一或两个位置处为 -CH2- 基团， 则 R2 及 R3 通过 所述取代基 R2 或 R3 的 -CH2- 基团与 A 中由 * 指示的碳原子键结具体优选的化合物
下表中提供的各化合物为具体及个别优选的。所列化合物在 “例示性实施方案” 部分中详细描述。 以下列表提供作为不具立体化学特性的中性化合物的本发明的具体化合 物。实施例编号等同于 “例示性实施方案” 部分的编号。更多具体信息可见于 “例示性实施 方案” 部分中。
优选的具体实施方案示例列表
除不具立体化学特性的中性化合物以外， 本发明的另一优选实施方案为呈盐 ( 优 选药学上可接受的盐 ) 形式的如以上优选具体实施方案表中所列的化合物。
本发明的另一优选实施方案为根据如以上优选具体实施方案表中所列的化合物 的立体化学异构体及其盐， 优选药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物可为溶剂合物形式， 特别是水合物形式的结构部分。
所用术语及定义
本文中未具体定义的术语应具有本领域技术人员根据本公开内容及上下文赋予 其的含义。实例包括具体取代基或原子以其一个或两个字母代码提供， 如 H 为氢、 N 为氮、 C
为碳、 O 为氧、 S 为硫， 等等。如本说明书中所用且除非说明与之相反， 否则下列术语具所指 示的意义且遵守下列惯例。
在下文所定义的基团或部分中， 碳原子数目通常在基团前指定， 例如 C1-6 烷基是指 具有 1 至 6 个碳原子的烷基。一般而言， 对于包含两个或两个以上亚基的基团而言， 最后命 名的基团为基团连接点， 例如， “巯基烷基” 是指式 HS- 烷基 - 的单价基团。连字符可指示化 学键。有时， 取代基的术语以负号或连字符 ( 即 -) 开始或结束。此符号突出该取代基与分 子的另一部分的连接点或化学键。在无需该种信息的情况下， 可不使用连字符。除非下文 另外说明， 否则以术语的已知定义为准且在所有式及基团中假定且达成已知稳定原子价。
一般而言， 除非在化合物名称或结构中具体指示具体立体化学或异构形式， 否则 化学结构或化合物的所有 “互变异构形式及异构形式及混合物” ( 无论个别几何异构体或光 学异构体或异构体的外消旋或非外消旋混合物 ) 包括在本发明的范围内。
如本文中所用的术语 “被取代” 明确地或含蓄地是指指定原子上的任一一个或多 个氢被所示取代基的成员置换， 条件为不超过指定原子的正常化合价。取代应产生稳定化 合物。 “稳定” 在此情形下优选是指自医药观点而言化合物在化学上及物理上足够稳定以用 作药物组合物的活性医药成份。
若取代基未经确定， 则其应为氢。
术语 “任选被取代” 是指相应基团被取代或未被取代。
术语 “药学上可接受” 在本文中用以指在可靠医学判断的范畴内适用于与人类及 动物的组织接触， 与合理利益 / 风险比相称， 而无过度毒性、 刺激、 过敏反应或其它问题或 并发症的化合物、 物质、 组合物和 / 或剂型。
如本文中所用， “药学上可接受的盐” 是指所公开化合物的衍生物， 其中母体化合 物通过形成其酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括 ( 但不限于 ) 碱性残基 ( 例如胺 ) 的无机酸盐或有机酸盐 ； 酸性残基 ( 例如羧酸 ) 的碱金属盐或有机盐 ； 等等。药 学上可接受的盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或有机酸形成的已知无毒盐或季铵 盐。例如， 这些已知无毒盐包括由以下无机酸产生的盐 ： 例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 氨基磺 酸、 磷酸、 硝酸等等 ； 及由以下有机酸制备的盐 ： 例如乙酸、 丙酸、 丁二酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 双羟萘酸、 马来酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 对氨基苯磺酸、 2- 乙酰氧基苯甲酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲烷磺酸、 乙烷二磺 酸、 草酸、 羟乙基磺酸 (isothionic acid) 等等。因为本发明化合物可能同时具有酸性基团 以及碱性基团， 所以那些化合物因此还可以内盐形式存在。
本发明的药学上可接受的盐可通过已知化学方法自含有碱性或酸性部分的母体 化合物合成。一般而言， 这些盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量 的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备 ； 一般而言， 如醚、 乙 酸乙酯、 乙醇、 异丙醇或乙腈的非水性介质为优选的。
“前药” 视作当向哺乳动物个体给予该前药时， 在体内释放本发明的活性母体药物 的化合物。本发明的前药通过以如下方式修饰化合物中所存在的官能团来制备 ： 这些修饰 在生理条件下重新转化为原始官能团。前药包括羟基、 氨基或巯基与当向哺乳动物个体给 予本发明的前药时重新转化以释放该羟基、 氨基或巯基的任何基团键结的本发明化合物。 前药的实施例包括 ( 但不限于 ) 本发明化合物中的醇及胺官能团的乙酸酯、 甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。
“代谢物” 视作本发明化合物在体内形成的衍生物。活性代谢物为产生药理作用的 这些代谢物。应当理解， 本发明化合物的代谢物， 特别是活性代谢物也包括在本发明内。
一些化合物可形成 “溶剂合物” 。出于本发明的目的， 术语 “溶剂合物” 是指通过与 溶剂分子配位而形成呈固体或液体状态的络合物的化合物形式。 水合物为与水发生配位的 特定溶剂合物形式。
显而易见， 本发明化合物中的原子可以不同同位素形式存在。 因此， 特定同位素不 个别提及， 但视作由如本文中所用的定义所包含。例如， 术语氢还应包含氘或如本文中所 定义的特征应包含一个原子经特定同位素富化的本发明化合物 ( 经同位素标记的化合物 ) 等。
“骨架” ： 本发明化合物的骨架由下列核心结构表示， 其编号以粗体指示 ( 吡唑并嘧 啶 -4- 酮形式 ) ：
本领域技术人员将显而易见此骨架可由其互变异构 “烯醇” 形式来描述 ( 烯醇形式)：
在本发明的上下文中， 即使仅呈现两种表示中的一种， 该骨架的两种结构表示还 应视作本发明的主题。认为对于大多数化合物而言， 在环境条件下及在作为包含这些化 合物的药物组合物的相关条件的条件下， 互变异构形式的平衡偏向于吡唑并嘧啶 -4- 酮形 式， 其因此为本发明化合物的优选呈现 ( 吡唑并嘧啶 -4- 酮衍生物或更准确而言， 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 酮衍生物 )。
“化学键” ： 若在环系统或确定基团的化学式中， 取代基与原子或基团直接连接 ( 如 下式中的 “RyR” )， 则此是指取代基与相应原子连接。然而， 若自如 RxR 的另一取代基， 键并 不特定与环系统的原子连接， 而伸向环或基团的中心， 则此是指除非另外说明， 否则此取代 基 “RxR” 可与环系统 / 基团的任一有意义原子连接。
连字符 (-) 或连字符后加星号 (-*) 表示使取代基与分子 / 骨架的相应其余部分 键结的键。在单独连字符不足够明确地指示连接点的情况下， 在连字符上添加星号以确定 该键与分子 / 骨架的相应主要部分的连接点。
一般而言， 与本文中所定义的杂环烷基或杂芳基中的一个键结可通过 C 原子或任 选 N 原子来达成。
本申请中所用的术语 “芳基” 表示苯基、 联苯基、 茚满基、 茚基、 1， 2， 3， 4- 四氢萘基 或萘基。在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于 “芳基” 在本说明书中任何情形下的使 用。
术语 “C1-n 烷基” 表示具有 1 至 n 个 C 原子的饱和支链或直链烃基， 其中 n 为选自 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10， 优选选自 2、 3、 4、 5 或 6， 更优选选自 2、 3 或 4 的数字。这些基团的 实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊 基、 叔戊基、 正己基、 异己基等。自上下文显而易见， 该 C1-n 烷基任选被取代。
在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于 “烷基” 在本说明书中任何合理情形下 的使用。
在术语 “C1-n 烷基” 用于两个其它基团 / 取代基中间的情况下， 如 ( 例如 ) 在 “C1-n 环烷基 -C1-n 烷基 -O-” 中， 此是指 “C1-n 烷基” 部分桥接该两个其它基团。在当前实例中， 其 桥接 C1-n 环烷基与氧， 如在 “环丙基 - 甲基 - 氧基 -” 中。显而易见， 在这些情况下， “C1-n 烷 基” 具有 “C1-n 亚烷基” 间隔基 ( 如亚甲基、 亚乙基等 ) 的意义。由 “C1-n 烷基” 桥接的基团 可与 “C1-n 烷基” 在其任何位置键结。优选， 右手边的基团位于烷基的右手侧末端 ( 编号为 n 的 C 原子， 位置 n) 且左手边的基团位于烷基的左手侧末端 ( 编号为 1 的 C 原子， 1 位 )。 相同情况适用于其它取代基。
术语 “C2-n 烯基” 表示具有 2 至 n 个 C 原子及至少一个 C ＝ C 基团 ( 即碳 - 碳双 键 ) 的支链或直链烃基， 其中 n 优选具有选自 3、 4、 5、 6、 7 或 8， 更优选选自 3、 4、 5 或 6， 更优 选选自 3 或 4 的值。这些基团的实例包括乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 异丙烯基、 1- 丁烯 基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 1- 戊烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基等。自上下文显 而易见， 该 C2-n 烯基任选被取代。
若无其它定义， 则在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于 “烯基” 在本说明书 中任何合理情形下的使用。
在术语 “C2-n 烯基” 用于两个其它基团 / 取代基中间的情况下， 与 C1-n 烷基类似的 定义适用。
术语 “C2-n 炔基” 表示具有 2 至 n 个 C 原子及至少一个 C ≡ C 基团 ( 即碳 - 碳叁 键 ) 的支链或直链烃基， 其中 n 优选具有选自 3、 4、 5、 6、 7 或 8， 更优选选自 3、 4、 5 或 6， 更优 选选自 3 或 4 的值。这些基团的实例包括乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔 基、 3- 丁炔基、 1- 戊炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔基、 1- 己炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基、 4- 己炔基、 5- 己炔基等。自上下文显而易见， 该 C2-n 炔基任选被取代。
在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于 “炔基” 在本说明书中任何合理情形下 的使用。
在术语 “C2-n 炔基” 用于两个其它基团 / 取代基中间的情况下， 与 C1-n 烷基类似的定义适用。
术语 “C3-n 环烷基” 表示在环系统中具有 3 至 n 个 C 环原子而无杂原子的饱和单环 基团。n 优选具有 4 至 8( 为 4、 5、 6、 7 或 8)， 更优选 4 至 7 的值， 更优选该 C3-n 环烷基为 5 员 或 6 员环。这些基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。在不存在另外 定义的情况下， 此定义适用于本说明书中任何合理情形下的 “环烷基” 。
术语 “C4-n 环烯基” 表示在环系统内具有 4 至 n 个 C 环原子而无杂原子的不饱和， 优选部分不饱和而在任何情况下非芳香的单环基团。n 优选具有 4、 5、 6、 7 或 8， 更优选 4、 5、 6 或 7 的值， 更优选 C4-n 环烯基为 5 员或 6 员环。这些基团的实例包括环丁烯基、 环戊烯 基、 环己烯基、 环庚烯基等。在 4 员、 5 员、 6 员、 7 员及 8 员环系统中， 可存在一个双键 ； 在5 员、 6 员、 7 员及 8 员环系统中， 可存在两个双键 ； 在 7 员及 8 员环系统中， 可存在 3 个双键 ； 且在 8 员基团中， 可存在 4 个双键。在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于 “环烯基” 在 本说明书中任何情形下的使用。
术语 “卤素” 表示选自 F、 Cl、 Br 和 I 的原子。
本申请中所用的术语 “杂芳基” 表示单或双 - 芳香杂环系统， 其在环系统本身内， 除至少一个 C 原子以外， 包括一个或多个独立地选自 N、 O 和 / 或 S 的杂原子。 单环系统优选 由 5 至 6 个环成员组成， 双环系统优选由 8 至 10 个环成员组成。优选为具有至多 3 个杂原 子， 更优选具有至多两个杂原子， 更优选具有一个杂原子的杂芳基。 优选杂原子为 N。 这些部 分的实例为苯并咪唑基、 苯并异 并 二唑基、 苯并 唑基、 苯并 [1， 4]嗪基、 苯并 唑 -2- 酮基、 苯并呋喃 基、 苯并异噻唑基、 1， 3- 苯并二氧杂环戊烯基、 苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯 唑基、 色满基、 色烯基 (chromenyl)、 色酮基、 噌啉基、 2， 3- 二氢苯并 [1， 嗪基、 2， 3- 二氢吲哚 4] 二氧杂环己二烯基、 2， 3- 二氢苯并呋喃基、 3， 4- 二氢苯并 [1， 4]基、 1， 3- 二氢异苯并呋喃基、 2， 3- 二氢异吲哚基、 6， 7- 二氢吡咯嗪基 (6， 7-pyrrolizinyl)、 二氢喹啉 -2- 酮基、 二氢喹啉 -4- 酮基、 呋喃基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶基、 咪唑基、 咪唑并吡啶基、 咪唑并 [4， 5-d] 噻唑基、 吲唑基、 吲嗪基 (indolizinyl)、 吲哚 基、 异苯并呋喃基、 异苯并噻吩基、 异色满基、 异色烯基、 异吲哚基、 异喹啉 -2- 酮基、 异喹啉 基、 异噻唑基、 异 唑基、 萘啶基、 1， 2， 4二唑基、 1， 3， 4- 二 唑基、 1， 2， 5二唑基、 唑并吡啶基、 唑基、 2- 氧代 -2， 3- 二氢苯并咪唑基、 2- 氧代 -2， 3- 二氢吲哚基、 1- 氧代茚 满基、 酞嗪基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基、 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶基、 吡 唑基、 哒嗪基、 吡啶并嘧啶基、 吡啶基、 吡啶基 -N- 氧化物、 嘧啶基、 嘧啶并嘧啶基、 吡咯并吡 啶基、 吡咯并嘧啶基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉 -4- 酮基、 喹啉基、 喹喔啉基、 1， 2， 3， 4- 四氢喹 啉基、 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基、 四唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑 基、 噻唑基、 噻吩并 [2， 3-d] 咪唑基、 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯基、 噻吩并 [3， 2-b] 噻吩基、 噻吩 基、 三嗪基或三唑基。
优选杂芳基为呋喃基、 异 更优选杂芳基为唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻吩基和噻唑基。二唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡啶基， 更优选为吡唑基和吡啶基。
定义吡唑包括异构体 1H- 吡唑、 3H- 吡唑和 4H- 吡唑。优选吡唑基表示 1H- 比唑 基。
定义咪唑包括异构体 1H- 咪唑、 2H- 咪唑和 4H- 咪唑。咪唑基的优选定义为 1H- 咪唑基。 定义三唑包括异构体 1H-[1， 2， 4]- 三唑、 3H-[1， 2， 4]- 三唑和 4H-[1， 2， 4]- 三唑以 及 1H-[1， 2， 3]- 三唑、 2H-[1， 2， 3]- 三唑和 4H-[1， 2， 3]- 三唑。 定义三唑基因此包括 1H-[1， 2， 4]- 三唑 -1- 基、 1H-[1， 2， 4]- 三唑 -3- 基及 1H-[1， 2， 4]- 三唑 -5- 基、 3H-[1， 2， 4]- 三 唑 -3- 基及 3H-[1， 2， 4]- 三唑 -5- 基、 4H-[1， 2， 4]- 三唑 -3- 基、 4H-[1， 2， 4]- 三唑 -4- 基 和 4H-[1， 2， 4]- 三唑 -5- 基、 1H-[1， 2， 3]- 三唑 -1- 基、 1H-[1， 2， 3]- 三唑 -4- 基及 1H-[1， 2， 3]- 三唑 -5- 基、 2H-[1， 2， 3]- 三唑 -2- 基、 2H-[1， 2， 3]- 三唑 -4- 基及 2H-[1， 2， 3]- 三 唑 -5- 基以及 4H-[1， 2， 3]- 三唑 -4- 基和 4H-[1， 2， 3]- 三唑 -5- 基。
术语四唑包括异构体 1H- 四唑、 2H- 四唑和 5H- 四唑。定义四唑基因此包括 1H- 四 唑 -1- 基及 1H- 四唑 -5- 基、 2H- 四唑 -2- 基及 2H- 四唑 -5- 基及 5H- 四唑 -5- 基。
定义吲哚包括异构体 1H- 吲哚和 3H- 吲哚。 术语吲哚基优选表示 1H- 吲哚 -1- 基。
术语异吲哚包括异构体 1H- 异吲哚和 2H- 异吲哚。
在不存在另外定义的情况下， 此定义适用于本说明书中任何合理情形下的 “杂芳 基” ， 尤其关于上述定义的优选及最优选表示。
本发明上下文中的术语 “杂环烷基” 表示包括 1、 2、 3 或 4 个选自 N、 O和/或S的 杂原子的饱和 3 员至 8 员， 优选 5 员、 6 员或 7 员环系统或 5 员 -12 员双环系统。优选具有 1、 2 或 3 个杂原子。
优选碳原子数为 3 至 8 个， 1、 2、 3 或 4 个选自 N、 O 和 / 或 S 的杂原子。这些杂环 烷基称作 C3-8 杂环烷基。
优选为具有 5、 6、 7 或 8 个环原子的饱和杂环烷基环， 其中 1 或两个环原子为杂原 子且其余为 C 原子。
无论何处提及 C3-8 杂环烷基 - 取代基， 其优选实施方案为 5 员、 6 员或 7 员环， 更 优选为单环。其包括 1、 2、 3 或 4 个选自 N、 O 和 / 或 S 的杂原子， 其中 1 或两个该杂原子为 优选的， 更优选一个该杂原子。 在含氮杂环烷基环系统的情况下， 氮可为使杂环烷基环与整 个化合物主体连接的原子。在另一实施方案中， 氮可通过键结另一基团来使其第三原子价 饱和 ( 两个键结位点在环系统中经占据 )。杂环烷基的优选实施例包括吗啉基、 哌啶基、 哌
嗪基、 硫代吗啉基、 氧硫杂环己烷基、 二硫杂环己烷基、 二烷基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 二氧杂环戊烷基、 氧硫杂环戊烷基、 咪唑烷基、 四氢吡喃基、 吡咯烷基、 四氢噻吩基、 唑烷基、 高哌嗪基、 高哌啶基、 高吗啉基、 高硫代吗啉基、 氮杂环丁烷基、 1， 3- 二氮杂环己基或吡唑烷 基。 在不存在另外特定定义的情况下， 此定义适用于本说明书中任何合理情形下的 “杂环烷基” 。
术语 “氧代” 表示作为取代基由双键键结的氧原子， 优选其与 C 原子键结。在氧代 用作取代基的情况下， 氧代形式上置换未被取代化合物的相应 C 原子的两个氢原子。
下列方案将以实施例来说明本发明化合物的制备方法 ：
方案 1
其中方案 1 ： 在第一步骤中， 通过在合适溶剂 ( 如乙醇 ) 中在碱 ( 例如三乙胺 ) 存在下 加热使 2- 乙氧基亚甲基 - 丙二腈与单取代的肼缩合， 以形成 5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈。 在第二步骤中例如通过用氨 (25％水溶液 ) 及过氧化氢 (35％水溶液 ) 处理乙醇溶液来使 这些化合物转化为相应的酰胺。在第三步骤中， 在碱性条件下 ( 例如于乙醇中的氢化钠 )， 与羧酸酯一起加热或与羧酸及活化试剂 ( 例如多磷酸 ) 一起加热， 产生吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 酮作为最终产物 [ 参见例如 A.Miyashita 等人， Heterocycles 1990， 31， 1309 及其 后内容 ]。
方案 1 的第 1 步骤中所用的单取代的肼衍生物可通过对相应的甲磺酸酯衍生 物进行亲核置换 ( 方案 2a) 或通过如方案 2b 中所述还原腙中间物来制备 [ 参见例如 J.W.Timberlake 等人， “Chemistry of Hydrazo-， Azo-and Azoxy Groups” ； Patai， S. 编 ； 1975， 第4章； S.C.Hung 等人， Journal of organic Chemistry1981， 46， 5413-5414]。
方案 2a
R## ＝ R2 和任选地 R3 n ＝ 1， 2， 3 方案 2bR## ＝ R2 和任选地 R3
n ＝ 1， 2， 3
方案 3 示例性说明制备最终化合物的替代方法 ： 在这些所例示的制备方法中， 在 第一步骤中使 5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰胺与合适酯衍生物缩合， 然后在第二步骤中用合 适亲电试剂使其烷基化。
方案 3
R## ＝ R2 或 R3
LG ＝ Br-， Cl-， I-， CH3-SO2-O-， 对甲苯磺酰基
n ＝ 1， 2
碱＝ N(C2H5)3， KOtBu， NaH
方案 4 示例性地说明制备最终化合物的替代方法 ： 在所例示的制备方法中， 在第 一步骤中使 5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰胺与 (2- 溴 - 苯基 )- 乙酸酯衍生物缩合， 然后在第 二步骤中例如使用 Suzuki 或 Ullmann 反应条件用芳香或杂芳香残基取代溴原子。
方案 4
R$ ＝芳基， 杂芳基 每个 Y1 各自独立地＝ CH， O或N
方案 5 示例性地说明制备最终化合物的替代方法 ： 在所例示的制备方法中， 在第 一步骤中使 5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 甲酰胺与 (2- 氰基 - 苯基 )- 乙酸酯衍生物缩合， 之后在 第二步骤中使腈基转化为 5 员杂芳香基团。
方案 5
制备吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 酮的其它替代方法在本领域中已知且同样可用于合 成本发明化合物 ( 参见例如 P.Schmidt 等人， Helvetica Chimica Acta1962， 189， 1620 及 其后内容 )。
其它信息还可见于 WO04099210 中 ( 特别是第 9 页最后一段至第 14 页第 8 行， 在 此引入作为参考 )。
本发明的化合物显示出不可预测的有价值的药理作用。它们的特征尤其在于对 PDE9A 的抑制。
优选地， 本发明的化合物在抑制或调节 PDE9 家族或其它 PDE 家族中的特定成员方 面显示出高选择性特性， 其中对 PDE9A 抑制显示出明确优选性 ( 选择性 )。
本发明的化合物显示出有利的安全性质以达成治疗的目的。
本发明的化合物显示出与某一时段内的代谢稳定性相关的有利性质以达成治疗 的目的。
本发明的化合物显示出与生物利用度有关的有利特性以达成治疗的目的。
治疗方法
本发明涉及以下化合物 ： 其可视作有效以及选择性的磷酸二酯酶 9A 抑制剂， 且可 用于开发药物。这些药物应优选用于治疗抑制 PDE9A 可产生治疗性、 预防性或疾病改善作 用的疾病。优选， 这些药物应用于改善知觉、 注意力、 认知、 学习或记忆， 如尤其在例如以下
的情况 / 疾病 / 综合征中存在的那些知觉、 注意力、 认知、 学习或记忆 ： 轻度认知缺损、 年龄 相关性学习及记忆缺陷、 年龄相关性记忆缺失、 血管性痴呆、 颅脑创伤、 中风、 中风后出现的 痴呆 ( 中风后痴呆 )、 创伤后痴呆、 一般性注意集中障碍、 具有学习及记忆问题的儿童的注 意集中障碍、 阿尔茨海默氏病、 路易体痴呆、 伴有前叶退化症的痴呆 ( 包括皮克综合征 )、 帕 金森病、 进行性核性麻痹 (progressive nuclear palsy)、 伴有皮质基底核退化症的痴呆 (dementia with corticobasal degeneration)、 肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、 亨廷顿病、 多 发性硬化、 丘脑退化症、 克雅氏痴呆 (Creutzfeld-Jacobdementia)、 HIV 痴呆、 伴有痴呆的 精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病 (Korsakoffs psychosis)。
本发明的另一方面涉及可通过调节 PDE9A 达成的疾病治疗， 特别地， 该疾病为睡 眠障碍 ( 如失眠或发作性睡病 )、 双相性精神障碍 (bipolar disorder)、 代谢综合征、 肥胖 症、 糖尿病 ( 包括 I 型或 II 型糖尿病 )、 高血糖症、 血脂异常、 葡萄糖耐量受损 (impaired glucose tolerance) 或睾丸、 脑、 小肠、 骨骼肌、 心脏、 肺、 胸腺或脾脏的疾病。
因此， 本发明的医学方面可概括为 ： 认为如本文中所概述的本发明特征实施方案 中任一一个的化合物或选自实施例的特别公开的最终化合物的化合物可用作药物。
该种药物优选用于治疗 CNS 疾病。
在一替代用途中， 该药物用于治疗 CNS 疾病， 其治疗可通过抑制 PDE9 来达成。
在一替代用途中， 该药物用于治疗可通过抑制 PDE9 达成的疾病。
在一替代用途中， 该药物用于治疗、 改善和 / 或预防与知觉、 注意力、 认知、 学习或 记忆有关的认知缺损 (cognitive impairment)。
在一替代用途中， 该药物用于治疗、 改善和 / 或预防与以下有关的认知缺损 ： 年龄 相关性学习及记忆缺陷、 年龄相关性记忆缺失、 血管性痴呆、 颅脑创伤、 中风、 中风后出现的 痴呆 ( 中风后痴呆 )、 创伤后痴呆、 一般性注意集中障碍、 具有学习及记忆问题的儿童的注 意集中障碍、 阿尔茨海默氏病、 路易体痴呆、 伴有前叶退化症的痴呆 ( 包括皮克综合征 )、 帕 金森病、 进行性核性麻痹、 伴有皮质基底核退化症的痴呆、 肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、 亨廷 顿病、 多发性硬化、 丘脑退化症、 克雅氏痴呆、 HIV 痴呆、 伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科 夫精神病。
在一替代用途中， 该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
在一替代用途中， 该药物用于治疗睡眠障碍、 双相性精神障碍、 代谢综合征、 肥胖 症、 糖尿病、 高血糖症、 血脂异常、 葡萄糖耐量受损或睾丸、 脑、 小肠、 骨骼肌、 心脏、 肺、 胸腺 或脾脏的疾病。
药物组合物
用于给药的药物包含治疗有效量的本发明化合物。 “治疗有效量” 是指若经由适合 于患者病状的合适方案给予药物， 则该式 (I) 化合物的量应足以有效地治疗、 预防相应疾 病或减慢其进程或以其它方式改善罹患该种疾病的患者的情况。单一疗法中的 “治疗有效 量” 可能不同于与另一药物的组合疗法中的 “治疗有效量” 。
可每日施用的通式 (I) 化合物剂量范围通常为 0.1mg 至 5000mg， 优选 0.1mg 至 1000mg， 优选 2mg 至 500mg， 更优选 5mg 至 250mg， 最优选 10mg 至 100mg。剂量单位 ( 例如片 剂 ) 优选含有介于 2mg 与 250mg 之间， 尤其优选介于 10mg 与 100mg 之间的本发明化合物。
实际医药有效量或治疗剂量当然将视本领域技术人员所知的因素而定， 这些因素例如患者的年龄、 体重、 性别或其它情况、 给药途径、 疾病严重度及其类似因素。
本发明化合物可通过口服、 肠道外 ( 静脉内、 肌肉内等 )、 鼻内、 舌下、 吸入、 鞘内 腔、 局部或经直肠途径给予。适用于给予本发明化合物的制剂包括例如贴剂、 片剂、 胶囊、 药丸、 丸剂、 糖衣药丸、 散剂、 片剂、 栓剂 ； 液体制剂， 例如溶液、 悬浮液、 乳液、 滴剂、 糖浆、 酏 剂； 或气体制剂， 例如气雾剂、 喷雾等等。 医药活性化合物的含量应占整体组合物的 0.05 重 量％至 90 重量％， 优选 0.1 重量％至 50 重量％范围内。合适片剂可例如通过将活性物质 与已知赋形剂混合来获得， 这些已知赋形剂例如惰性稀释剂， 例如碳酸钙、 磷酸钙或乳糖 ； 崩解剂， 例如玉米淀粉或海藻酸 ； 粘合剂， 例如淀粉或明胶 ； 润滑剂， 例如硬脂酸镁或滑石 ； 和 / 或延迟释放剂， 例如羧甲基纤维素、 酞酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若 干层。
包衣片剂因此可通过用通常用于片剂包衣的物质包覆类似于片剂制得的核心来 制备， 这些通常用于片剂包衣的物质例如可力酮 (collidone) 或虫胶、 阿拉伯胶、 滑石、 二 氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容， 核心还可由多层组成。类似地， 片剂包衣可由 多层组成以达成延迟释放， 可使用上文对于片剂所提及的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂， 例如糖精、 环 己烷氨基磺酸盐、 甘油或糖 ； 及香味增强剂， 例如芳香剂， 例如香兰素或橙萃取物。 其还可含 有悬浮佐剂或增稠剂 ( 例如羧甲基纤维素钠 )、 湿润剂 ( 例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产 物 ) 或防腐剂 ( 例如对羟基苯甲酸酯 )。
溶液以常用方式来制备， 例如添加等张剂、 防腐剂 ( 例如对羟基苯甲酸酯 ) 或稳定 剂 ( 例如乙二胺四乙酸的碱金属盐 )， 任选使用乳化剂和 / 或分散剂， 而若使用水作为稀释 剂， 则任选使用有机溶剂作为增溶剂或溶解助剂， 且可将溶液转移至注射用瓶或安瓿或输 液瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质与例如 乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合且将其包装于明胶胶囊中来制备。
合适栓剂可例如通过与出于此目的提供的载体 ( 例如中性脂或聚乙二醇或其衍 生物 ) 混合来制备。
可使用的赋形剂包括例如水 ； 药学上可接受的有机溶剂， 例如石蜡 ( 例如石油馏 份 )、 植物油 ( 例如花生油或芝麻油 )、 一元醇或多元醇 ( 例如乙醇或甘油 ) ； 载体， 例如天 然矿物粉末 ( 例如高岭土、 粘土、 滑石、 白垩 )、 合成矿物粉末 ( 例如高度分散的硅酸及硅酸 盐 )、 糖 ( 例如蔗糖、 乳糖及葡萄糖 )、 乳化剂 ( 例如木质素、 亚硫酸盐废液 (spent sulfite liquor)、 甲基纤维素、 淀粉及聚乙烯吡咯烷酮 ) 及润滑剂 ( 例如硬脂酸镁、 滑石、 硬脂酸及 月桂基硫酸钠 )。
对于口服使用， 这些片剂显然可含有除所指定的载体之外的添加剂 ( 例如柠檬酸 钠、 碳酸钙及磷酸二钙 ) 连同各种其它物质 ( 例如淀粉 ( 优选马铃薯淀粉 )、 明胶等等 )。 润 滑剂 ( 例如硬脂酸镁、 月桂基硫酸钠及滑石 ) 还可用于制备片剂。在水性悬浮液的情况下， 除上述赋形剂以外， 活性物质可与各种香味增强剂或着色剂组合。
本发明化合物的剂量自然高度取决于给药方法及所治疗的疾病。 当通过吸入给药 时， 式 (I) 化合物的特征在于即使在微克范围内的剂量下还具有高效力。还可有效使用超 出微克范围的式 (I) 化合物。因此， 剂量可处于例如克范围内。与其它活性物质的组合
在另一方面中， 本发明涉及上述药物制剂， 其特征在于其含有本发明化合物。
本发明的另一方面涉及本发明的各化合物 ( 优选本发明的至少一种化合物 ) 与 另一选自下列的化合物的组合 ： 例如 β 分泌酶抑制剂 ； γ 分泌酶抑制剂 ； γ 分泌酶调节 剂； 淀粉状蛋白凝集抑制剂， 例如阿扎美德 (alzhemed) ； 直接或间接起作用的神经保护性 和 / 或疾病改善性物质 ； 抗氧化剂， 例如维生素 E、 银杏 (ginko biloba) 或银杏内酯 B ； 消炎 物质， 例如 Cox 抑制剂、 另外或专属地具有 Aβ 降低特性的 NSAID ； HMG-CoA 还原酶抑制剂， 例如他汀 (statin) ； 乙酰胆碱酯酶抑制剂， 例如多奈哌齐、 利伐斯的明、 他可林、 加兰他敏 ； NMDA 受体拮抗剂， 例如美金刚 ； AMPA 受体激动剂 ； AMPA 受体正性调节剂、 AMPkines、 甘氨酸 转运体 1 抑制剂 ； 单胺受体再吸收抑制剂 ； 调节神经递质浓度或释放的物质 ； 诱导生长激素 分泌的物质， 例如甲磺酸伊布莫仑及卡莫瑞林 ； CB-1 受体拮抗剂或反向激动剂 ； 抗生素， 例 如米诺环素 (minocyclin) 或利福平 ； PDE1、 PDE2、 PDE4、 PDE5 和 / 或 PDE10 抑制剂、 GABAA 受 体反向激动剂 ； GABAA 受体拮抗剂 ； 烟碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂 ； α4β2 烟 碱受体激动剂或部分激动剂或正性调节剂 ； α7 烟碱受体激动剂或部分激动剂 ； 组织胺受 体 H3 拮抗剂 ； 5-HT4 受体激动剂或部分激动剂 ； 5-HT6 受体拮抗剂 ； α2 肾上腺素受体拮抗 剂、 钙拮抗剂 ； 蕈毒碱受体 M1 激动剂或部分激动剂或正性调节剂 ； 蕈毒碱受体 M2 拮抗剂 ； 蕈毒碱受体 M4 拮抗剂 ； 代谢型谷氨酸受体 5 正性调节剂 ； 代谢型谷氨酸受体 2 拮抗剂及以 使本发明化合物的功效和 / 或安全性增加和 / 或使不合需要的副作用减少的方式调节受体 或酶的其它物质。
本发明进一步涉及含有一种或多种， 优选一种活性物质的药物组合物。至少一种 活性物质选自本发明化合物和 / 或其相应盐。 优选， 组合物仅包含一种该种活性化合物。 在 一种以上活性化合物的情况下， 另一者可选自上述组合药物， 例如阿扎美德、 维生素 E、 银杏 内酯、 多奈哌齐、 雷斯替明、 他可林、 加兰他敏、 美金胺、 甲磺酸伊布莫仑、 卡莫瑞林、 二甲胺 四环素和 / 或利福平。任选， 组合物包含例如惰性载体和 / 或稀释剂的其它成份。
本发明化合物还可与免疫疗法 ( 例如用 Aβ 或其部分主动免疫或用人类化抗 Aβ 抗体或抗体片段被动免疫 ) 组合用于治疗上述疾病及病状。
本发明的组合可以一种且同一剂型 ( 即， 以组合制剂的形式 ) 同时提供， 例如两组 份可掺入一个片剂中， 例如掺至该片剂的不同层中。 组合还可以自由组合的形式单独提供， 即， 本发明化合物以一种剂型提供且一种或多种上述组合药物以另一剂型提供。此两种剂 型可为相同剂型， 例如共同给予两个片剂， 一个含有治疗有效量的本发明化合物且一个含 有治疗有效量的上述组合药物。必要时， 还可组合不同给药形式。可提供任何类型的合适 给药形式。 本发明化合物或其生理学上可接受的盐以及另一活性物质可同时使用或在错开 时间 ( 但尤其是时间上靠近 ) 使用。若同时给予， 则将两种活性物质一起给予患者 ； 若在错 开时间给予， 则在小于或等于 12 小时， 尤其小于或等于 6 小时的时段内依次将两种活性物 质给予患者。
剂量或给药形式不受限制， 在本发明的范畴内可使用任何合适剂型。 例如， 剂型可 选自固体制剂， 例如贴剂、 片剂、 胶囊、 药丸、 丸剂、 糖衣药丸、 散剂、 片剂、 栓剂 ； 液体制剂， 例 如溶液、 悬浮液、 乳液、 滴剂、 糖浆、 酏剂 ； 或气体制剂， 例如气雾剂、 喷雾等等。 剂型宜以剂量 单位形式配方， 各剂量单位适合于提供单一剂量的所提供的各活性组份。视给药途径及剂型而定， 相应地选择成份。
上述组合药物的剂量适宜为通常所建议的最低剂量的 1/5 至通常所建议的剂量 的 1/1。
视制剂的性质而定， 剂型例如每日 1、 2、 3 或 4 次给予患者。在延迟或延长释放制 剂或其它药物制剂的情况下， 这些制剂可以不同方式给予 ( 例如每周或每月一次等 )。 优选 每日 3 次或 3 次以下， 更优选一次或两次给予本发明化合物。 实施例
药物组合物 下列实施例提出医药制剂， 其可说明本发明但不限制本发明的范畴 ： 术语 “活性物质” 表示一种或多种本发明化合物 ( 包括其盐 )。 实施例 A 含有 100mg 活性物质的片剂 组成 ： 一个片剂含有 ： 活性物质 100.0mg 乳糖 80.0mg 玉米淀粉 34.0mg 聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg 硬脂酸镁 2.0mg 220.0mg 实施例 B 含有 150mg 活性物质的片剂 组成 ： 一个片剂含有 ： 活性物质 150.0mg 粉末状乳糖 89.0mg 玉米淀粉 40.0mg 胶态二氧化硅 10.0mg 聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg 硬脂酸镁 10mg 300.0mg 实施例 C 含有 150mg 活性物质的硬明胶胶囊 1 粒胶囊含有 ： 活性物质 150.0mg 玉米淀粉 ( 干燥 ) 约 80.0mg 乳糖 ( 例如颗粒状 ) 约 87.0mg 硬脂酸镁 3.0mg约 320.0mg 胶囊壳 ： 1 号硬明胶胶囊。 实施例 D 含有 150mg 活性物质的栓剂 一个栓剂含有 ： 活性物质 聚乙二醇 1500 聚乙二醇 6000 聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯150.0mg 550.0mg 460.0mg 840.0mg 2,000.0mg实施例 E
含有 10mg 活性物质的安瓿
组成 ：
活性物质 10.0mg
0.01N 盐酸 适量
双蒸水 添加至 2.0mL
实施例 F
含有 50mg 活性物质的安瓿
组成 ：
活性物质 50.0mg
0.01N 盐酸 适量
双蒸水 添加至 10.0mL
可按照标准步骤进行任一上述制剂的制备。
生物测试
本发明化合物的体外作用可利用下列生物测试显示。
PDE9A2 测试方案 ：
PDE9A2 酶 活 性 测 试 按 照 闪 烁 迫 近 测 试 (SPA)， 总体上根据制造商的方案 (Amersham Biosciences， 产品号 ： TRKQ7100) 进行。
使用表达人 PDE9A2 的 SF 9 细胞的溶解产物 ( 补充有蛋白酶抑制剂的含有 1 ％ Triton X-100 的 PBS， 通过以 13,000rpm 离心 30 分钟来移除细胞碎片 ) 作为酶源。测试中 所包括的总蛋白量随 SF9 细胞的感染及生产效力而改变， 且处于 0.1ng-100ng 范围内。
总体上， 测试条件如下 ：
·总测试体积 ： 40 微升
·蛋白质量 ： 0.1-50ng
·底物浓度 (cGMP) ： 20 纳摩尔 ； 约 1mCi/l
·培育时间 ： 在室温下 60 分钟
·最终 DMSO 浓度 ： 0.2％ -1％
该测试以 384 孔形式进行。测试试剂以及酶及底物在测试缓冲液中稀释。测试 缓冲液含有 50mM Tris、 8.3mM MgCl2、 1.7mM EGTA、 0.1％ BSA、 0.05％ Tween 20 ； 将测试缓冲液的 pH 值调节至 7.5。反应通过使用过量 PDE9 特异性抑制剂 ( 例如 WO04099210 或 WO04099211 的化合物 ) 终止。
测定抑制百分比 ：
将阳性对照 ( 减去阴性对照， 该阴性对照＝背景 ) 的活性设定为 100％， 在测试化 合物存在下的活性以相对于这些 100％来表示。在此设置中， 高于 100％的抑制可能归因 于该测试中阳性对照的变化性质。在下文中， 若未另外指示， 则提供在 10μM 浓度下对 PDE 9A2 的抑制。
测定 IC50 ：
IC50 使用 GraphPadPrism 或其它适合软件将阳性对照设定为 100 且将阴性对照设 定为 0 而计算。为计算 IC50， 按照上述方案来选择并测试测试化合物 ( 底物 ) 的稀释液。
数据
在下文中， 抑制百分比数据将示例性说明本发明化合物适于抑制 PDE9， 从而提供 有用的药理学特性。实例不意欲为限制性的。下表还提供了 IC50 值。提供处于纳摩尔 (nM) 范围内， 即， 处于 1 纳摩尔至 100 纳摩尔的范围内， 或处于 101 纳摩尔至 1200 纳摩尔的范围 内的值。具体的 IC50 值处于该范围内。实施例编号是指 “例示性实施方案” 部分中所概述 的最终实施例。
所有数据根据本文中所述的步骤来测量。
* 若未另外指示， 则为在 10μM 下对 PDE 9A2 的抑制 体内作用 ：在新目标识别测试 (Novel Object Recognition test) 中根据 Prickaerts 等人 (Neuroscience 2002， 113， 351-361) 的步骤来测试本发明化合物的体内作用。
关于本发明化合物的生物测试的其它信息， 还参见 Neuropharmacology2008， 55， 908-918。
除针对标靶 PE9 的抑制特性之外， 本发明化合物可提供其它有利药物动力学特 性。 这些特性可为鉴于标靶的有益选择性性质、 有益安全特征、 平衡代谢作用、 生物可用性、 高吸收分数、 血脑输送特性、 较低的引起药物 - 药物相互作用的风险、 平衡清除率、 高平均 保留时间 (mrt)、 在作用区中的有利曝露等。
化学制备
缩写 ：
APCI 大气压化学电离
CO2(sc) 超临界二氧化碳
DMSO 二甲亚砜
DEA 二乙胺
DIBAH 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
EI 电子电离 (MS 中 )
ES 电喷雾电离 (MS 中 )
Exm. 实施例
Fp 熔点
h 小时
HPLC 高效液相色谱
HPLC-MS 高效液相色谱 - 质谱分析联用
GC-MS 气相色谱及质谱检测
MPLC 中压液相色谱
min 分钟
MS 质谱分析
Rf 保留因子
Rt 保留时间 (HPLC 中 )
TBTUO-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲四氟硼酸盐WatersTEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 TLC 薄层色谱 LC-MS 法 ： 方法 1(M1) MS 设 备 类 型 ： Waters Micromass ZQ ； HPLC 设 备 类 型 ： Waters Alliance2695、 2996 二极管阵列检测器 ； 柱子 ： Varian Microsorb 100C18， 30×4.6mm， 3.0μM ； 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： 0.0 分钟 5％ B → 0.18 分钟 5％ B → 2.0 分 钟 98％ B → 2.2 分钟 98％ B → 2.3 分钟 5％ B → 2.5 分钟 5％ B ； 流速 ： 3.5mL/ 分钟 ； UV 检 测： 210-380nm。
方法 1E hydro(M1Eh)
仪器： LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD、 MSQ 四 极 质 谱 仪 ； 柱子： Synergi Hydro-RP80A， 4μM， 4.60×100mm ； 洗脱剂 A ： 90％水 +10％乙腈 + 甲酸铵 10mM ； 洗 脱剂 B ： ACN 90％ +10％ H2O+NH4COOH 10mM ； 梯度 ： A(100)， 持续 1.5 分钟， 接着在 10 分钟内 变为 B(100)， 持续 1.5 分钟 ； 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。
方法 A(MA)
仪器 ： HPLC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 LCQduo 离子阱型质谱仪 ； 柱 子： Sunryse MS C18， 5μm， 4.6×100mm ； 洗脱剂 A ： 水 +20mM 甲酸铵 ；
洗脱剂 B ： 乙腈 +20mM 甲酸铵 ； 梯度 ： A/B(95 ∶ 5)， 持续 1 分钟， 接着在 7 分钟内变 为 A/B(5 ∶ 95)， 持续 1.5 分钟 ； 流速 ： 0.85mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 1D(M1D)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 MSQ 四 极 质 谱 仪 ； 柱子 ： Sunryse MS-C18， 5μm， 4.6×100mm ； 洗脱剂 A ： 90％水 +10％乙腈 + 甲酸铵 10mM ； 洗脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％水 + 甲酸铵 10mM ； 梯度 ： A(100)， 持续 1 分钟， 接着在 7 分钟内变为 B(100)， 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。 持续 1 分钟 ；
方法 1E(M1E)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 MSQ 四 极 质 谱 仪 ； 柱子 ： Symmetry C8， 5μM， 3×150mm ； 洗脱剂 A ： 90％水 +10％乙腈 + 甲酸铵 10mM ； 洗脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％ H2O+ 甲酸铵 10mM ； 梯度 ： A(100)， 持续 1.5 分钟， 接着在 10 分钟内变为 B(100)， 持续 1.5 分钟 ； 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。
方法 1E fusion(M1Ef)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 MSQ 四 极 质 谱 仪 ； 柱子 ： Synergi FusionRP80A， 4μM， 4.60×100mm ； 洗脱剂 A ： 90％水 +10％乙腈 + 甲酸铵 10mM ； 洗 脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％ H2O+ 甲酸铵 10mM ； 梯度 ： A(100％ )， 持续 1.5 分钟， 接着在 10 分钟 内变为 B(100％ )， 持续 1.5 分钟 ； 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。
方法 1F(M1F)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 Surveyor MSQ 单四极质谱 仪； 柱子 ： Eclipse XDB C18， 3.5μm， 4.6×100mm ； 洗脱剂 A ： 90 ％水 +10 ％乙腈 +NH4COOH 10mM ； 洗脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％水 +NH4COOH10mM ； 梯度 ： A(100)， 持续 1.5 分钟， 接着在 10 分钟内变为 B(100)， 持续 3 分钟 ； 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。
方法 2F(M2F)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 FinniganLCQduo 离子阱型 质谱仪 ； 柱子 ： Symmetry-C18， 5μm， 3×150mm ； 洗脱剂 A ： 95％水 +5％乙腈 + 甲酸 0.1％ ； 洗 脱剂 B ： 乙腈 95％ +5％水 + 甲酸 0.1％ ； 梯度 ： A/B(95/5)， 持续 1.5 分钟， 接着在 10 分钟内 变为 A/B(5/95)， 持续 1.5 分钟 ； 流速 ： 1mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 2L(M2L)仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 FinniganLCQduo 离子阱型 质谱仪 ； 柱子 ： Symmetry Shield， 5μm， 4.6×150mm ； 洗脱剂 A ： 90 ％水 +10 ％乙腈 + 甲酸 0.1％ ； 洗脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％水 + 甲酸 0.1％ ； 流速 ： 0.85mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离 子源 ： ESI。
方法 2M(M2M)
仪器 ： HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、 FinniganLCQduo 离子阱型 质谱仪 ； 柱子 ： Symmetry Shield RP8， 5μm， 4.6×150mm ； 洗脱剂 A ： 90％水 +10％乙腈 + 甲 酸 0.1％ ； 洗脱剂 B ： 乙腈 90％ +10％水 + 甲酸 0.1％ ； 梯度 ： A/B(90/10)， 持续 1.5 分钟， 接 着在 10 分钟内变为 A/B(10/90)， 持续 2 分钟 ； 流速 ： 1.2mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： APCI。
方法 Grad_C8_ 酸性 (MGC8a)
仪器 ： HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、 ZQ 四极质谱仪 ； 柱子 ： Xterra MS-C8， 3.5μM， 4.6×50mm ； 洗脱剂 A ： 水 +0.1 ％ TFA+10 ％乙腈 ； 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： A/ B(80 ∶ 20)， 接着在 3.25 分钟内变为 A/B(10 ∶ 90)， 持续 0.75 分钟 ； 流速 ： 1.3mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 Grad_C18_ 酸性 (MGC 18a)
仪器 ： HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、 ZQ 四极质谱仪 ； 柱子 ： Sunfire MS-C18， 3.5μM， 4.6×50mm ； 洗脱剂 A ： 水 +0.1 ％ TFA+10 ％乙腈 ； 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： A/ B(80 ∶ 20)， 接着在 3.25 分钟内变为 A/B(10 ∶ 90)， 持续 0.75 分钟 ； 流速 ： 1.3mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 Grad_90_10_C8_ 酸性 (MG90C8a)
仪器 ： HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、 ZQ 四极质谱仪 ； 柱子 ： Xterra MS-C8， 3.5μM， 4.6×50mm ； 洗脱剂 A ： 水 +0.1 ％ TFA+10 ％ 乙 腈 ； 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： A(100％ )， 接着在 3.25 分钟内变为 A/B(10 ∶ 90)， 持续 0.75 分钟 ； 流速 ： 1.3mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 Grad_90_10_C18_ 酸性 (MG90C18a)
仪器 ： HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、 ZQ 四极质谱仪 ； 柱子 ： Xterra MS-C18， 3.5μM， 4.6×50mm ； 洗脱剂 A ： 水 +0.1 ％ TFA+10 ％ 乙 腈 ； 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： A(100)， 接着在 3.25 分钟内变为 A/B(10 ∶ 90)， 持续 0.75 分钟 ； 流速 ： 1.3mL/ 分钟 ； UV 检 测： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 Grad_C8_NH4COOH(MGC8N)
仪器 ： HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD、 ZQ 四极质谱仪 ； 柱子 ： Xterra MS-C8， 3.5μM， 4.6×50mm ； 洗脱剂 A ： 水 + 甲酸铵 5mM+10 ％乙腈 ； 洗脱剂 B ： 乙腈 ； 梯度 ： A(100％ )， 接着在 3.25 分钟内变为 A/B(10 ∶ 90)， 持续 0.75 分钟 ； 流速 ： 1.3mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm ； 离子源 ： ESI。
方法 2(M2)
MS 设 备 类 型 ： Waters Micromass ZQ ； HPLC 设 备 类 型 ： Waters Alliance2695、 Waters 2996 二极管阵列检测器 ； 柱子 ： Varian Microsorb 100C18， 30×4.6mm， 3.0μM ； 洗 脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 甲醇 ； 梯度 ： 0.00 分钟 5％ B → 0.35 分钟 5％ B → 3.95分钟 100％ B → 4.45 分钟 100％ B → 4.55 分钟 5％ B → 4.90 分钟分钟 5％ B ； 流速 ： 2.4mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 210-380nm。
手性 HPLC 法
仪器 ： Agilent 1100 ； 柱子 ： ChiralpakAS-H Daicel， 4.6μM， 4.6×250mm ；
手性方法 1 ： 洗脱剂 ： 己烷 / 乙醇 97/3( 等梯度 ) ； 流速 ： 1.0mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm。
手性方法 2 ： 洗脱剂 ： 己烷 / 乙醇 98/2( 等梯度 ) ； 流速 ： 1.0mL/ 分钟 ； UV 检测 ： 254nm。
仪器 ： Agilent 1100 ； 柱子 ： ChiralpakAD-H Daicel， 4.6μM， 4.6×250mm ；
手性方法 3 ： 洗脱剂 ： 己烷 / 甲醇 +DEA 85/15( 等梯度 ) ； 流速 ： 4.0mL/ 分钟 ； UV 检 测： 254nm。
仪器 ： Berger“Analytix” ； 柱子 ： Chiralpak IC Daicel， 5μM， 4.6mm×250mm ；
手性方法 4 ： 洗脱剂 ： CO2(sc)/25％异丙醇 /0.2％ DEA( 等梯度 ) ； 流速 ： 4mL/ 分钟 ； 温度 ： 40℃ ； 背压 ： 100 巴 ； UV 检测 ： 210/220/254nm。
仪 器： Berger Multigram II ； 柱 子 ： 2x Chiralpak IC Daicel ， 5μM， 20mm×250mm ；
手性方法 5 ： 洗脱剂 ： CO2(sc)/25％异丙醇 /0.2％ DEA( 等梯度 ) ； 流速 ： 50mL/ 分 钟； 温度 ： 40℃ ； 压力 ： 100 巴 ； UV 检测 ： 220nm。
GC/MS 方法
方法 3A(M3A)
仪 器： GC/MS Finnigan.Trace GC、 MSQ 四 极 质 谱 仪 ； 柱 子 ： DB-5MS， 25m×0.25mm×0.25μM ； 载气 ： 氦， 1mL/ 分钟 ( 恒流 )。烘箱程序 ： 50℃ ( 保持 1 分钟 )， 以 10℃ / 分钟升至 100℃， 以 20℃ / 分钟升至 200℃， 以 30℃ / 分钟升至 300℃ ； 检测 ： Trace MSQ， 四极质谱仪离子源 ： IE， 扫描范围 ： 50-450μma。
方法 3A.1(M3A.1)
仪器 ： GC/MS Finnigan Thermo Scientific.Trace GC Ultra、 DSQ II 单四极质 谱仪 ； 柱子 ： DB-5MS UI， 25m×0.25mm×0.25μM ； 载气 ： 氦， 1mL/ 分钟 ( 恒流 ) ； 烘箱程式 ： 50℃ ( 保持 1 分钟 )， 以 10℃ / 分钟升至 100℃， 以 20℃ / 分钟升至 200℃， 以 30℃ / 分钟 升至 300℃ ； 检测 ： trace DSQ， 单四极质谱仪。
微波加热 ：
微波设备类型 ：
·DiscoverR CEM 仪器， 装备有 10mL 及 35mL 容器 ；
·微波设备类型 ： Biotage Initiator 60。
关于结构显示的一般说明
一些化合物具有一个或多个手性中心。 描述的结构未必显示出化合物的所有可能 的立体化学实现形式， 而仅是其中的一种。 然而， 在这些情况下， 描述的结构由如 “顺式 - 外 消旋混合物” 的术语作补充， 以指出其它立体化学选项。
例如， 下文实施例 8B。所呈现的结构式为
顺式 - 外消旋混合物 所添加的术语 “顺式外消旋混合物” 指出第二个立体化学选项 ：此原则还适用于其它所示结构。
合成
在下文中， 描述例示本发明的化合物的制备。在特定化合物的制备方法未作完全 公开的情况下， 本领域技术人员将在本说明书中或在本领域中发现其原则上可遵循的类似 程序的描述。在以下说明书中的某些地方指出实施例可以类似于另一实施例的方式来制 备。若提及该种 “类似方法” ， 则即使可能调整试剂及原料 (educts) 的摩尔比， 但反应条件 大致相同。 还显而易见， 所述方法中的起始原料在化学上可变化而达成相同结果， 即若描述 酯的缩合反应， 因为醇组份为离去基而非产物主体， 因而此醇组份可变化而不显著改变此 步骤。
起始原料由数字后加字母来编号 ( 例如实施例 1A)， 本发明的例示性实施方案由 数字来编号 ( 例如实施例 1)。
起始化合物 ：
实施例 1A将 75.0g(215mmol) 乙 氧 羰 基 亚 甲 基 三 苯 基 膦 (carbethoxymethylene triphenylphosphorane) 悬 浮 于 225mL 甲 苯 中。 添 加 100mL(948mmol)3- 戊 酮 及 5.50g(45.0mmol) 苯甲酸。将反应混合物加热至 80℃且搅拌 2 天。冷却至室温后， 过滤反 应混合物且在减压下浓缩滤液。通过真空蒸馏 (30 毫巴及 130℃浴温， 主要馏份 ： 88℃ ) 纯 化残余物。获得 8.4g(25％ ) 呈油状的产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.71 分钟
实施例 1B将 70.0g(201mmol) 乙氧羰基亚甲基三苯基膦于 300mL 乙醚中的溶液冷却至 0℃， 且添加 25.0g(198mmol)1， 1， 1- 三氟丁酮。将溶液温至室温且搅拌过夜。过滤反应混合物 且在减压下浓缩滤液。通过真空蒸馏 (170 毫巴及 130℃浴温， 主要馏份 ： 95℃ -96℃ ) 来纯 化残余物。获得 29.0g(75％ ) 呈油状的产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.77 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 196(M+H)+
实施例 1C
在氮氛围下， 混合 5.43mL(59.4mmol)3， 4- 二氢 -2H- 吡喃、 23.2g(149mmol) 丙二酸 单甲酯钾盐及 200mL 乙腈且添加 65.2g(119mmol) 硝酸铈 (IV) 铵。在 0℃下， 将含有反应混 合物的烧瓶浸于超声波浴中， 持续 2 小时。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。使残余 物分配于二氯甲烷与水之间， 且用二氯甲烷萃取水相。干燥有机层且在减压下蒸发。经硅 胶过滤 ( 洗脱剂 ： 二氯甲烷 ) 来纯化残余物。获得 5.50g(46％ ) 产物。 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 201(M+H)+
实施例 1D
将 5.50g(27.5mmol) 实施例 1C 溶解于 50mL 二甲基甲酰胺及 1mL 水中且加热至回 流， 持续 7 小时。冷却至室温后， 在减压下蒸发反应混合物。获得 3.40g(78％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 0.56 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 143(M+H)+
实施例 1E
在 -78 ℃ 下， 向 5.00mL 二 氯 甲 烷 中 添 加 1.66mL(12.7mmol) 氯 化 钛 (IV) 溶 液 (1mol/L 二氯甲烷溶液 ) 及 900mg(6.33mmol) 实施例 1D 及 1.44g(12.7mmol) 烯丙基三甲基 硅烷于 95.0mL 二氯甲烷中的溶液。搅拌反应混合物 4 小时， 接着温至室温。在室温下搅拌 1 小时后， 将反应混合物冷却至 0℃， 且添加 3.00mL(76.0mmol) 甲醇， 将混合物在室温下搅 拌过夜。添加 1.40mL(76.0mmol) 水。用水将反应混合物萃取 3 次， 干燥有机层， 在减压下 蒸发。获得 1.06g(84％ ) 产物 ( 为立体异构体混合物 )。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.34 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 199(M+H)+
实施例 1F
将 悬 浮 于 30mL THF 中 的 400mg(10.0mmol)NaH 冷 却 至 5 ℃ 且 添 加 1.30mL(9.00mmol)2-( 二甲氧基磷酰基 ) 乙酸甲酯。在此温度下， 搅拌反应混合物 1 小时。 将 1.00g(7.50mmol)4， 4- 二氟环己酮添加至混合物中。将反应混合物温至室温， 在环境温 度下搅拌过夜。用水及 THF 使混合物水解， 在减压下浓缩。获得呈油状的产物。
实施例 2A
外消旋混合物
将 29.0g(148mmol) 实施例 1B 与 2.0g Pd/C(10％ ) 混合， 在室温下氢化 (6 小时， 15psi)。过滤反应混合物且用乙醚洗涤。在减压下蒸发溶剂 (500 毫巴， 40℃浴温 )。获得 27.6g(94％ ) 呈液体状的产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.65 分钟
实施例 2B
将 4.70g(30mmol) 实施例 1A 溶解于 10mL 甲醇中， 添加 400mg Pd/C(10％ )， 且在 室温下使混合物氢化 (8 小时， 15psi)。过滤反应混合物且用甲醇洗涤。减压蒸发溶剂。获 得 4.00g(84％ ) 呈油状的产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.72 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 159(M+H)+
实施例 2C
将 10.0g(100mmol) 环 丙 基 乙 酸 于 40mL 乙 醇 中 的 溶 液 冷 却 至 0 ℃， 添加 11mL(152mmol) 二氯亚砜。将反应混合物加热至 50℃过夜。冷却至室温后， 在减压下移除 溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中， 经 30g 碱性氧化铝过滤。在减压下蒸发滤液。获得 8.0g(62％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.29 分钟
使用相应酸作为起始原料， 类似于实施例 2C 的制备合成下列实施例。
实施例 2L外消旋混合物
将 4.00g(23.2mmol)(5.5- 二甲基 -2- 氧代 - 四氢 - 呋喃 -3- 基 )- 乙酸溶解于 9mL 乙腈及 1mL 甲醇中， 逐滴添加 14.0mL(27.9mmol) 三甲基硅烷基重氮甲烷 (2M， 于乙醚中 )。 在室温下将反应混合物搅拌 15 分钟， 接着添加乙酸直至黄色消失。在减压下移除溶剂， 通 过制备型 HPLC 纯化残余物。获得 3.14g(72％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 187(M+H)+
实施例 2M
立体异构体混合物
将 690mg(3.48mmol) 实施例 1E 溶解于 10mL 甲醇中， 添加 70mg Pd/C(10％ ) 且在 下使所得混合物氢化 (4 小时， 50psi)。过滤反应混合物， 用甲醇洗涤。在减压下蒸发溶剂。 获得 610mg(88％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 201(M+H)+
实施例 2N将 1.49g(7.42mmol) 实施例 1F 溶解于 20mL 乙醇中且添加 150mg Pd/C(10 ％ )。 在室温下使混合物氢化 (20 小时， 50psi)。过滤反应混合物， 用乙醇洗涤。在减压下蒸发溶 剂。获得 1.27g(89％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 193(M+H)+
实施例 3A
外消旋混合物
将 5.00g(23.5mmol)3- 氧代环己基氨基甲酸叔丁酯溶解于 70mL 乙醇中且添加 3.10g(23.5mmol) 肼基甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温下搅拌 2 小时。在减压下蒸发溶 剂。获得 8.85g(98％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.37 分钟
MS(ESI ) ： m/z ＝ 328(M+H)+
实施例 4A
将 5.00g(37.3mmol)4， 4- 二 氟 环 己 酮 溶 解 于 200mL 异 丙 醇 中，且 添 加 5.30g(40.1mmol) 肼基甲酸叔丁酯、 0.75mL 浓乙酸及 PtO2。 在室温下使反应混合物氢化 (12 小时， 50psi)。过滤反应混合物， 在减压下蒸发溶剂。获得 10.1g(98％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 251(M+H)+
使用相应酮作为起始原料， 类似于实施例 4A 的制备来合成下列实施例。
实施例 4E立体异构体混合物
将 7.90g(24.1mmol) 实 施 例 3A 溶 解 于 75mL 庚 烷 中， 在 20 ℃ 下 逐 滴 添 加 26.5mL(26.5mmol) 于 THF 中的硼烷四氢呋喃络合物溶液 (1mol/l)， 且在室温下搅拌 14 小 时。用冰浴冷却反应混合物， 添加 60mL 甲醇溶液及 6mL 水。在室温下将混合物搅拌 20 分 钟。在减压下蒸发溶剂。获得 7.90g( 定量 ) 产物。
实施例 5A
将 4.00g(16.0mmol) 实施例 4A 溶解于 40mL 二氯甲烷中且添加 5.50mL(71.4mmol) 三氟乙酸。在室温下将反应混合物搅拌 12 小时。在减压下蒸发溶剂。获得 4.0g(95％ ) 产 物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 151(M+H)+
实施例 5B
立体异构体混合物 将 3.05g(12.5mmol) 实施例 4B 溶解于 10.0mL(40.0mmol)HCl 二 烷溶液 (4mol/l) 中。在室温下将反应混合物搅拌 12 小时。在减压下蒸发溶剂。获得 2.71g( 定量 ) 产 物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 145(M+H)+ 使用相应肼羧酸叔丁酯作为起始原料， 类似于实施例 5B 的制备来合成下列实施例。
实施例 5F立体异构体混合物
将 1.50mL(17.3mmol)1， 2- 环 氧 基 环 戊 烷 (1， 2-epoxycyclopentane) 及 2.00mL(41.1mmol) 水合肼溶解于 5mL 乙醇中。 将反应混合物加热至 85℃， 搅拌 12 小时。 冷 却至室温后， 在减压下蒸发溶剂。获得 2.00g(100％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 117(M+H)+
实施例 6A
用 50mL 乙 醇 中 的 2.15g(17.6mmol) 乙 氧 基 亚 甲 基 丙 二 腈 使 4.20g(16.0mmol) 实施例 5A 悬浮， 添加 6.70mL(48.0mmol) 三乙胺。将反应混合物加热至 50 ℃， 持续 2 小 时。冷却至室温后， 在减压下移除溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷中。过滤悬浮液。获得 3.88g(96％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.19 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 225(M-H)
使用相应肼作为起始原料， 类似于实施例 6A 的制备来合成下列实施例。
实施例 7A立体异构体混合物
将 4.00g(19.5mmol) 实施例 6E 悬浮于 120mL 四氢呋喃中， 且添加 4.9g(22.4mmol) 二氨基甲酸二叔丁酯。将反应混合物加热至 60 ℃， 持续 5 小时。冷却至室温后， 在减压 下移除溶剂。通过制备型 MPLC(SiO2， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 9/1) 纯化残余物。获得 2.90g(48％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 1.28 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 306(M+H)+
实施例 8A
将 3.88g(14.6mmol) 实施例 6A 溶解于 40mL 乙醇中。在室温下， 经 10 分钟的时段 添加 35.0mL(410mmol) 过氧化氢 (35％水溶液 ) 于 20mL 氨水 (25％水溶液 ) 的溶液。将反 应混合物在室温下搅拌 2 小时。在减压下将溶液浓缩至 50mL 的体积。将残余物溶解于二 氯甲烷及水中。用水及 40％ Na2S2O3 溶液萃取有机层。干燥有机层， 过滤且在减压下浓缩滤 液。获得 2.44g(68％ ) 产物。
HPLC-MS(M1) ： Rt ＝ 0.91 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 245(M+H)+ 使用相应吡唑作为起始原料， 类似于实施例 8A 的制备来合成下列实施例。
实施例 9A
立体异构体混合物 将 110mg(0.29mmol) 实 施 例 28 溶 解 于 1mL THF 中，冷 却 至 -78 ℃。 添 加1.30mL(1.30mmol)DIBAH(1M THF 溶液 )， 将混合物在 -78℃下搅拌 5 小时。用 NH3/MeOH 使 反应混合物中止反应， 添加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机层， 过滤， 在减压下蒸发。 获得 89.0mg(80％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.17 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 383(M+H)+
实施例 10A ：
立体异构体混合物将 50.0mg(0.10mmol) 实施例 18 溶解于 1.50mL 二氯甲烷中， 添加 0.30mL 三氟乙 酸。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物， 通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 37.0mg(72％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.16 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 408(M+H)+
实施例 11A
顺式外消旋混合物将 77.5mg(0.20mmol) 实施例 17 溶解于 4.0mL 乙醇中， 添加 45.0mg(0.80mmol) 氢 氧化钾， 将混合物加热至回流， 持续 20 小时。冷却至室温后， 在减压下蒸发反应混合物。将 残余物溶解于二氯甲烷中， 添加水， 用三氟乙酸使混合物酸化。在减压下蒸发水相。通过制 备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 40.0mg(47％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.04 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 316(M+H)+
实施例 12A
将 5.00g(46.7mmol)2， 3- 二甲基吡啶溶解于 70mL THF 中。将混合物冷却至 0℃ 且添加 29.2mL(46.7mmol) 正丁基锂的 6M 正己烷溶液， 将混合物搅拌 30 分钟。将混合物冷 却至 -60℃， 添加溶解于 25mL THF 中的碳酸二乙酯 (5.66mL， 46.7mmol)。使反应物温至室 温过夜。添加 5mL HCL(4M) 后， 在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中， 用 K2CO3 制成碱性。用饱和 NaCl 洗涤有机层， 在室温下蒸发。经 BIOTAGE SP1 用正己烷 ： 乙酸 乙酯 1 ∶ 1 纯化残余物。获得 1.80g(22％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ＝ 6.97 分钟
MS(APCI) ： m/z ＝ 180(M+H)+
使用相应溴化物作为起始原料， 类似于实施例 12A 的制备来合成下列实施例。
实施例 13A将 2.05g(8.55mmol) 实施例 2KB 溶解于 40mL 乙醇中。添加 Pd/C， 在室温及 50psi 压力下使混合物氢化 2 小时。滤出催化剂， 在减压下移除溶剂， 得到 1.80g(100％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 0.91 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 210.1(M+H)+
实施例 14A
向 1.83g(8.73mmol) 实施例 13A 中添加 60mL 冰冷 4M HCl， 在冰 / 盐浴中保持混 合物冷却。将 13.5mL 冰水中的 1.14g 亚硝酸钠添加至混合物中。搅拌 40 分钟后， 将溶解 于 6mL 浓 HCl 中的 1.90g(19.2mmol) 氯化亚铜 (I) 添加至反应物中。接着使反应物温至室 温， 搅拌 40 分钟。用乙酸乙酯萃取水溶液。干燥有机层， 用 K2CO3 中和， 过滤。在减压下移 除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中， 用水洗涤， 之后在减压下移除有机部份的溶剂。将 残余物溶解于乙酸乙酯中， 滤出所形成的沉淀物， 经硅藻土再过滤滤液。再移除溶剂， 得到 1.24g(62％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 0.81 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 230.9(M+H)+
实施例 15A
向于 3mL 二氯亚砜中的 590mg(2.24mmol)2-(2-(3-(N- 吗啉基 ) 丙基 ) 苯基 ) 乙 酸中添加一滴 DMF。在环境温度下， 搅拌反应混合物 1 小时。接着移除溶剂， 得到所需产物， 其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例 16A
将 1.74mL(13.7mmol)(R)-4- 甲氧基 -2- 甲基 -4- 氧代丁酸溶解于 1mLDMF 中， 添 加 7.03mL(41.1mmol)DIPEA 及 4.83g(15.1mmol)TBTU， 在室温下搅拌 10 分钟。接着添加 1.35mL(13.7mmol) 哌啶， 将反应混合物在室温下搅拌 3 小时。在减压下移除溶剂， 通过制 备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 2.31g(79％ ) 产 物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.07 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 213(M+H)+ 实施例 17A非对映异构体 A
用 N-(3- 二甲氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (14.7g， 77.0mmol)、 4- 二 甲氨基吡啶 (11.0g， 89.7mmol) 及 (R)-(-)- 苯甘氨醇 (9.90g， 70.5mmol) 处理 3-( 三氟甲 基 ) 丁酸 (10.0g， 64.0mmol) 于 DMF(100mL) 中的溶液。将混合物在 20 ℃下搅拌 16 小时， 接着浓缩且 10 ％柠檬酸水溶液 (300mL) 处理。用乙醚 (2×200mL) 萃取混合物， 用 10 ％ NaHCO3(150mL) 及盐水 (150mL) 洗涤所分离的有机相。用 Na2SO4 干燥有机相， 蒸发， 得到 13.1g 呈固体状的粗产物。
通过经 SiO2 快速层析用乙酸乙酯 / 己烷 6/4 的混合物洗脱来达成非对映异构体 的分离。获得 5.32g(30％ ) 标题化合物。
Rf ： 0.23( 乙酸乙酯 / 己烷 6/4)
HPLC-MS(1E hydro) ： Rt ＝ 6.97 分钟 +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 276(M+H)+。
实施例 17B
非对映异构体 B 由实施例 17A 的快速层析获得 3.08g(17.5％ ) 固体作为第二产物。 Rf ： 0.16( 乙酸乙酯 / 己烷 6/4) HPLC-MS(1E hydro) ： Rt ＝ 6.92 分钟 + MS(APCI ) ： m/z ＝ 276(M+H)+。 实施例 18A对映异构体 A
用 H2SO4(70 ％ 水 溶 液 )(10mL) 处 理 实 施 例 17A(2.00g， 7.26mmol) 于 四 氢 呋 喃 (10mL) 中的溶液， 回流 16 小时。冷却混合物， 用 NaOH(32 ％水溶液 ) 碱化至 pH 14， 用水
(50mL) 稀释， 用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取。用 9N HCl 使所得溶液酸化至 pH 1， 用二氯甲烷 (3×50mL) 萃取， 干燥合并的有机相。蒸发溶剂， 得到 0.84g(74.1％ ) 油状物。
HPLC-MS(1E hydro) ： Rt ＝ 1.73 分钟
MS(APCI-) ： m/z ＝ 155(M-H)
手性 HPLC( 手性方法 2) ： Rt ＝ 6.92 分钟对映异构体过量 ： 99％
使用相应酰胺作为起始原料， 类似于实施例 18A 的制备来合成下列实施例。
实施例 19A对映异构体 A
在氮氛围下， 在 0℃下向搅拌的实施例 18A(440mg， 2.82mmol) 于二氯甲烷 (10mL) 及甲醇 (0.46mL) 中的溶液中添加 1.55mL(3.1mmol) 三甲基硅烷基重氮甲烷 (2.0M 乙醚溶 液 )。搅拌反应混合物， 同时保持温度低于 5℃， 持续 1 小时。移除溶剂 (40℃， 0.33 巴 )， 得 到 480mg(100％ ) 油状物， 其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
GC( 方法 3A) ： Rt ＝ 8.01 分钟
MS(m/z) ＝ 170M+
使用相应酸作为起始原料， 类似于实施例 19A 的制备来合成下列实施例。
实施例 20A外消旋混合物
在 氮 氛 围 下， 将 5.00g(19.3mmol) 实 施 例 2KG 于 60mL 二 氯 甲 烷 中 的 溶 液 冷 却 至 -78 ℃。 添 加 5.06mL(38.6mmol) 二 乙 胺 基 三 氟 化 硫 (diethylaminosulfur trifluoride)， 在 -78℃下搅拌 1 小时。将混合物缓慢加热至室温且搅拌 12 小时。将反应 混合物冷却至 0℃， 用乙酸乙酯稀释。 添加饱和 NaHCO3 溶液。 分离有机层， 用水及盐水洗涤， 干燥， 在减压下蒸发。经硅胶垫过滤残余物， 在减压下浓缩。获得 4.9g(98％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.53 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 278(M+NH4)+
实施例 21A顺式 / 反式混合物
将 18.8g(54.1mmol) 乙氧羰基亚甲基三苯基膦于 100mL 乙醚中的溶液冷却至 0℃， 添加 5.30g(56.4mmol)1， 1- 二氟丙酮。将溶液温至室温， 搅拌过夜。过滤反应混合物， 在减 压下浓缩滤液。通过真空蒸馏 (100 毫巴及 160℃浴温 ) 纯化残余物。获得 7.1g(76％ ) 产 物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.40 分钟 /1.44 分钟 ( 顺式 / 反式异构体 ) +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 164M+
实施例 22A
外消旋混合物
将 500mg(3.05mmol) 实施例 21A 与 160mg Pd/C(10％ ) 及 15mL 甲醇混合， 在室温 下氢化 (24 小时， 15psi)。过滤反应混合物， 在减压下蒸发滤液。获得 0.20g(40％ ) 产物。 + +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 166M
实施例 23A在 氮 氛 围 下， 在 3 小 时 内 将 10.0g(32.5mmol)(3S， 5S)-(5- 甲 磺 酰 基 氧 基 - 甲 基 -2- 氧代 - 吡咯烷 -3- 基 )- 乙酸叔丁酯 ( 参见 US5576444) 及 1.29g 硼氢化钠在 40mL DMSO 中缓慢加热至 85℃。 将反应混合物冷却至室温， 倾注至水及乙酸乙酯上。 分离有机层， 干燥且在减压下蒸发。获得 5.6g(81％ ) 产物。
MS(ESI+) ： m/z ＝ 214(M+H)+
实施例 24A
在氮氛围下， 将于 10mL DMF 中的 284mg(7.09mmol) 氢化钠 ( 于矿物油中的 60％悬 浮液 ) 冷却至 0℃。添加于 8mL DMF 中的 1.26g(5.91mmol) 实施例 23A。2h 后， 添加于 5mL DMF 中的 1.10mL(17.7mmol) 碘甲烷。将混合物加热至室温， 搅拌过夜。用水及乙酸乙酯稀 释反应混合物。分离各相， 干燥有机层， 在减压下蒸发。获得 0.89g(66％ ) 产物。该产物未 作进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例 25A
在室温下将 3.20g(14.1mmol) 实施例 24A 于 5mL TFA(70％二氯甲烷溶液 ) 中的溶 液搅拌过夜。在减压下蒸发混合物。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B： 乙腈 ) 纯化残余物。在减压下浓缩含有产物的级分， 用二氯甲烷萃取残余物。干燥有机 层且在减压下蒸发。获得 0.80mg(33％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 0.62 分钟
实施例 26A
向 801mg(4.68mmol) 实施例 25A 于 5mL 乙醇中的溶液中添加 0.41mL(5.61mmol) 二氯亚砜。在室温下将反应混合物搅拌 1 小时。在减压下移除溶剂。获得 656mg(70％ ) 产 物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.00 分钟
实施例 27A
非对映异构体 A
在 20℃下将外消旋 3- 三氟甲基 - 戊酸 (8g， 47mmol)、 TBTU(16.6g， 52mmol) 及二 异丙基乙胺 (24.1mL， 141mmol) 于二甲基甲酰胺 (80mL) 中的溶液搅拌 1 小时， 接着添加 (S)-(-)-1- 苯基乙基胺 (10g， 82mmol)， 在 20℃下将混合物搅拌 16 小时。 移除溶剂， 添加二 氯甲烷 (200mL)。用 10％柠檬酸水溶液 (200mL)、 20％ K2CO3 水溶液 (100mL) 洗涤所得混合 物， 且经 Na2SO4 干燥。蒸发溶剂， 得到粗固体， 将其与甲醇 (10mL) 混合， 经活性碱性氧化铝 垫过滤。通过 SiO2 快速层析用环己烷 / 乙酸乙酯 85/15 的混合物洗脱来达成非对映异构 体的分离。
获得 4.5g(35.8％ ) 呈固体状的标题化合物。
Rf ： 0.25( 环己烷 / 乙酸乙酯 85/15， 用碱性 KMnO4 染色 )
HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 9.35 分钟 + +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 274(M+H) 。
手性 HPLC( 手性方法 1) ： Rt ： 5.58 分钟非对映异构体过量 ： ＞ 99％
实施例 27B
非对映异构体 B 由实施例 1B 的快速层析获得 4.4g(34.2％ ) 固体作为第二产物。 Rf ： 0.20( 环己烷 / 乙酸乙酯 85/15， 用碱性 KMnO4 染色 ) HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 9.33 分钟 + + MS(APCI ) ： m/z ＝ 274(M+H) 。 手性 HPLC( 手性方法 1) ： Rt ： 6.18 分钟非对映异构体过量 ： ＞ 99％实施例 28A
对映异构体 A 用 70％ H2SO4 水溶液 (25mL) 处理实施例 1B(4.6g， 17mmol) 于二 烷 (15mL) 中的溶液， 回流 16 小时。冷却混合物， 用 NaOH(32％水溶液 ) 碱化至 pH 14， 用水 (50mL) 稀释， 用二氯甲烷 (2×200mL) 萃取。用 9N HCl 使所得溶液酸化至 pH 1， 用二氯甲烷 (3×500mL) 萃取。用 Na2SO4 干燥合并的有机相。蒸发溶剂， 得到 2.47g(86.3％ ) 标题化合物。
Rf ： 0.66( 二氯甲烷 / 甲醇 9/1， 用溴甲酚绿染色 )
手性 HPLC( 手性方法 1) ： Rt ： 5.58 分钟对映异构体过量 ： ＞ 99％
实施例 28B
对映异构体 B 类似于实施例 1D 的制备， 使用实施例 1C 作为起始原料获得标题化合物。 产率 ： 80.3％ Rf ： 0.66( 二氯甲烷 / 甲醇 9/1， 用溴甲酚绿染色 ) 手性 HPLC( 手性方法 1) ： Rt ： 5.08 分钟对映异构体过量 ： ＞ 99％ 实施例 29A对映异构体 A
在氮氛围下， 在 0℃下， 向实施例 28A(250mg， 1.47mmol) 于二氯甲烷 (10mL) 及甲 醇 (0.25mL) 中的经搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷 (2.0M 乙醚溶液 )(2.1mL， 4.19mmol)。搅拌反应混合物， 同时保持温度低于 5℃， 持续 1 小时。移除溶剂 (40℃， 0.33 巴 )， 得到 250mg(75.4％ ) 油状物， 其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
GC( 方法 3A) ： Rt ： 3.29 分钟
MS ： m/z ： 165(M-19)+， 155(M-29)+， 153(M-31)+
使用相应酸作为起始原料， 类似于实施例 29A 的制备来合成下列实施例 ：
实施例 30A在微波炉中将于 2mL 甲醇中的 (3- 甲氧基 -2- 吡啶 -2- 基 ) 乙腈 (400mg， 2.7mmol) 与 96 ％硫酸 (1.8mL， 32mmol) 的混合物在 120 ℃下加热 1 小时。将混合物冷却至 0 ℃， 用 固体 NaHCO3 碱化， 用水 (2mL) 稀释， 用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相， 蒸发， 得到
450mg(92％ ) 化合物， 其未作进一步纯化即用于下一步骤中。
HPLC-MS( 方法 Grad_C8_NH4COOH) ： Rt ： 1.92 分钟 + +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 182(M+H)
实施例 31A
向 施 兰 克 试 管 (Schlenk tube) 中 装 入 于 甲 苯 (4ml) 及 水 (200μl) 中 的 244mg(1mmol) 实施例 12AA、 192.37mg(1.3mmol) 环丙基三氟硼酸钾、 742.93mg(3.5mmol) 磷 酸三钾、 11.23mg(0.05mmol) 乙酸钯 (II)、 28.04mg(0.1mmol) 三环己基膦， 加热至 100℃， 持 续 24 小时。冷却后， 过滤固体， 在减压下浓缩滤液。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的正 己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％正己烷至 100％乙酸乙酯 ) 作为洗脱剂纯化残余物。获 得 160mg(78％ ) 标题化合物。
GC-MS( 方法 3A) ： Rt ： 11.08 分钟 +
MS ： 205[M]
实施例 32A
在惰性氛围下， 将 500mg(3.78mmol)2- 氨基苯基乙腈及 1mL(7.57mmol)2， 5- 二甲 氧基四氢呋喃于 5mL 乙酸中的溶液加热至 60℃， 持续 2 小时。冷却后， 在减压下浓缩反应 混合物。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的环己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％环己烷至 100％乙酸乙酯 ) 作为洗脱剂纯化残余物。获得 470mg 标题化合物 (68％ )。
GC-MS( 方法 3A.1) ： Rt ： 9.75 分钟 +
MS ： 182[M]
实施例 33A
在 惰 性 氛 围 下， 向 圆 底 烧 瓶 中 装 入 碘 化 铜 (760mg， 4mmol)、 碳 酸 铯 (3.91g， 12mmol)， 接着添加预先脱气的二甲基甲酰胺 (20mL)， 继而添加 2- 溴苯基乙腈 (519μL， 4mmol)、 3- 甲基吡唑 (3.32mL， 40mmol) 及 N-N′ - 二甲基乙二胺 (425.86μL， 4mmol)。将反 应混合物加热至 120℃， 持续 2.5 小时。冷却后， 通过硅藻土垫过滤反应混合物， 用二甲基 甲酰胺冲洗硅藻土垫。在减压下缩减体积， 添加饱和氯化铵水溶液， 用乙酸乙酯萃取。用饱 和 NH4Cl 水溶液、 盐水洗涤有机相， 接着用 Na2SO4 干燥， 在减压下移除溶剂。通过 SiO2 快速 层析使用极性递增的环己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％环己烷至 100％乙酸乙酯 ) 作为 洗脱剂纯化粗产物。通过 SPE 滤筒 Stratosphere“PL-THIOL MP” 进一步纯化所得油状物 以移除铜盐。获得 300mg 标题化合物 (38％ )。
GC-MS( 方法 3A.1) ： Rt ： 10.47 分钟 +
MS ： 197[M]
实施例 35A在惰性氛围下， 将偶氮二甲酸二叔丁酯 (4.67g， 20.29mmol) 于四氢呋喃 (20mL) 中 的溶液逐滴添加至 4- 氟 - 环己醇 (1.70g， 13.24mmol) 及三苯基膦 (5.32g， 20.29mmol) 于 四氢呋喃 (50mL) 中的溶液中。在 25℃下 4 小时后， 在减压下浓缩反应混合物。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的环己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％环己烷至环己烷 / 乙酸乙酯 70/30) 作为洗脱剂纯化稠厚橙色油状物。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的环己烷 / 乙 酸乙酯混合物 ( 自环己烷 / 乙酸乙酯 95/5 至环己烷 / 乙酸乙酯 60/40) 作为洗脱剂进一步 纯化固体。获得呈固体状的标题化合物 (1.72g， 39％ )。
GC-MS( 方法 3A.1) ： Rt ： 11.52 分钟及 11.57 分钟 +
MS ： 332[M]
实施例 36A
在强烈搅拌下， 在 0℃ /5℃下用气体 HCl 处理实施例 35A(1.72g， 5.17mmol) 于无 水乙醚 (35mL) 中的溶液， 持续 30 分钟。形成固体， 将反应混合物在 0℃ /5℃下再搅拌 2 小 时， 之后过滤固体， 在惰性氛围下用乙醚洗涤。在真空烘箱中在 50℃下干燥固体， 得到呈固 体状的标题化合物 (0.78g， 73％ )。
HPLC-MS( 方法 1F) ： Rt ： 0.92 分钟 +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 133(M+H)+
实施例 37A
在惰性氛围下， 将三乙胺 (2.12mL， 15.2mmol) 及乙氧基亚甲基丙二腈 (0.52g， 4.18mmol) 添加至实施例 36A(0.78g， 3.8mmol) 于无水乙醇 (10mL) 中的溶液中。将反应混 合物加热至 80℃， 持续 1 小时。冷却至室温后， 在减压下浓缩反应混合物。将红色油状物与 乙醚一起强烈搅拌数次。过滤所得固体， 得到呈固体状的标题化合物 (0.85g， 86％ )。
HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 6.97 分钟
MS(APCI-) ： m/z ＝ 207(M+H)实施例 38A将 0.85g(3.061mmol) 实施例 37A 溶解于 20mL 无水乙醇中。在 0℃ /5℃下， 逐滴 添加 6.74mL(78.37mmol) 过氧化氢 (35％水溶液 ) 于 16.35mL(117.56mmol) 氨水 (28％水 溶液 ) 中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌 2 小时。在减压下将溶液浓缩至 50mL 体积。 将溶液冷却至 0℃， 过滤固体， 用水充分洗涤， 且在真空烘箱中在 50℃下干燥， 得到呈固体 状的标题化合物 (0.55g， 79％ )。
HPLC-MS( 方法 1E) ： Rt ＝ 5.25 分钟 + MS(APCI ) ： m/z ＝ 227(M+H)+ 实施例 39A在 惰 性 氛 围 下， 将 (2- 硝 基 - 苯 基 )- 乙 酰 氯 (817.2mg， 4.1mmol) 于 无 水 甲 苯 (5mL) 中的溶液逐滴添加至实施例 8A(250mg， 1mmol) 及 DMAP(6.25mg， 0.05mmol) 于无水吡 啶 (10mL) 中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌 24 小时。接着在减压下移除溶剂。 将残余物溶解于二氯甲烷中且用 1N HCl 洗涤。在萃取期间， 形成固体。将其过滤且干燥， 得到呈固体状的标题化合物 (304mg， 73％ )。
HPLC-MS( 方法 2M) ： Rt ＝ 8.50 分钟 +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 408(M+H)+
实施例 40A
将 736.43mg(18.4mmol) 氢 化 钠 ( 于 矿 物 油 中 的 60 ％ 悬 浮 液 ) 添 加 至 实 施 例 39A(300mg， 0.74mmol) 于无水甲醇 (25mL) 及无水甲苯 (15mL) 中的悬浮液中。将反应混合 物加热至 65℃， 持续 7 小时。接着在减压下移除溶剂且将残余物溶解于 H2O(20mL) 中且用 1N HCl(20mL) 酸化， 接着用二氯甲烷 (2×10mL) 萃取。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤且在减 压下浓缩滤液。用乙醚研磨所得固体， 得到呈固体状的标题化合物 (205mg， 71％ )。
HPLC-MS( 方法 2M) ： Rt ＝ 8.50 分钟 +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 390(M+H)+
例示性实施方案
实施例 1
将 100mg(0.41mmol) 实施例 8A 溶解于 5mL 无水乙醇中， 添加 300mg(1.82mmol) 吡 啶 -2- 基 - 乙酸乙酯及 150mg(3.75mmol) 氢化钠 ( 于矿物油中的 60％悬浮液 )。在微波炉 中将反应混合物加热至 150℃， 持续 30 分钟。冷却至室温， 继而在减压下蒸发溶剂。通过制 备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 106mg(75％ ) 呈 固体状的产物。 HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 0.98 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 346(M+H)+ 使用相应吡唑及酯作为起始原料， 类似于实施例 1 的制备来合成下列实施例。
实施例 49立体异构体混合物
将 25.0mg(0.08mmol) 实 施 例 10A 溶 解 于 2mL 二 氯 甲 烷 中， 添 加 7.20μL(0.10mmol) 乙酰氯及 13.3μL(0.10mmol) 三乙胺， 将反应混合物在室温下搅拌过 夜。在减压下蒸发反应混合物。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙 腈 ) 纯化残余物。获得 2.50mg(12％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.28 分钟
MS(ESI+) ： m/z ＝ 450(M+H)+
使用相应吡唑及酰氯作为起始原料， 类似于实施例 49 的制备来合成下列实施例。
实施例 52 ：外消旋混合物
向 100mg(0.26mmol) 实施例 9A 中添加 0.17mL(1.05mmol) 三乙基硅烷、 1mL 二氯 甲烷及 1mL 三氟乙酸 ( 含有 5％水 )。在室温下将反应混合物搅拌 5 小时， 接着在减压下 蒸发。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13 ％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 32.0mg(34％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.33 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 367(M+H)+
实施例 53 ：
在氩氛围下进行反应。 向 100mg(0.24mmol) 实施例 33 及 105mg(0.69mmol)5- 甲氧基 -3- 吡啶基硼酸中 烷、 300μL(0.60mmol) 碳酸钠水溶液 (2mol/L) 及 20.0mg(0.02mmol) 四 ( 三添加 5mL 二苯基膦 ) 钯 (0)。在微波炉中将反应混合物加热至 150℃， 持续 30 分钟。冷却至室温后， 过 滤反应混合物， 在减压下蒸发滤液。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 90.0mg(85％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.25 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 452(M+H)+
实施例 54 ：
在氩氛围下进行反应。 向 100mg(0.24mmol) 实 施 例 33 及 110mg(0.48mmol)2- 氰 基 吡 啶 -5- 硼 酸 四 甲 烷、基 乙 二 醇 酯 (2-cyanopyridine-5-boronic acid pinacol ester) 中 添 加 5mL 二300μL(0.60mmol) 碳酸钠水溶液 (2mol/L) 及 20.0mg(0.02mmol) 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)。 在微波炉中将反应混合物加热至 150℃， 持续 30 分钟。冷却至室温后， 过滤反应混合物， 在 减压下蒸发滤液。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余 物。获得 72.0mg(68％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.47 分钟 MS(ESI+) ： m/z ＝ 447(M+H)+
使用相应硼酸或硼酸酯及溴化物作为起始原料， 类似于实施例 53/54 的制备来合 成下列实施例。
实施例 73 ：
在氩氛围下进行反应。 向 100mg(0.24mmol) 实施例 33 及 90.0mg(0.66mmol)6- 甲基吡啶 -3- 基硼酸中添 烷及 1mL 甲醇、 140μL(1mmol)TEA 及 15mg(0.02mmol)1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 )加 3mL 二二茂铁二氯化钯 (II)。在微波炉中将反应混合物加热至 140℃， 持续 30 分钟。冷却至室温 后， 过滤反应混合物， 在减压下蒸发滤液。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗 脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 33.2mg(32％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.19 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 436(M+H)+
实施例 74 ：
在氩氛围下进行反应。 向 100mg(0.24mmol) 实施例 33 及 70.0mg(0.50mmol)2- 氟吡啶 -4- 基硼酸中添加 烷及 2mL 甲醇、 350μL(0.70mmol) 碳酸钠水溶液 (2mol/L) 及 18.0mg(0.02mmol)1，3mL 二1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁二氯化钯 (II)。在微波炉中将反应混合物加热至 140℃， 持 续 40 分钟。冷却至室温后， 过滤反应混合物， 在减压下蒸发滤液。通过制备型 HPLC( 洗脱 剂A： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 47.4mg(45.7％ ) 产物。 HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.49 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 440(M+H)+
使用相应硼酸或硼酸酯及溴化物作为起始原料， 类似于实施例 74 的制备来合成 下列实施例。
实施例 76 ：
在氩氛围下进行反应。 向 100mg(0.24mmol) 实施例 33 及 60mg(0.48mmol) 嘧啶 -5- 基硼酸中添加 4mL 二烷及 1mL MeOH、 300μL(0.60mmol) 碳酸钠水溶液 (2mol/L) 及 20.0mg(0.02mmol) 四 ( 三 苯基膦 ) 钯 (0)。在微波炉中将反应混合物加热至 140℃， 持续 30 分钟。冷却至室温后， 过 滤反应混合物， 在减压下蒸发滤液。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 46.0mg(46.1％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.29 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 423(M+H)+
实施例 77
对映异构体 B
使用实施例 52 作为起始原料， 通过用手性方法 2 进行手性 HPLC 分离来获得标题 化合物。产物为后洗脱的物质 (6.10mg(24％ ))。
手性 HPLC( 手性方法 3) ： Rt ＝ 2.26 分钟
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.34 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 367(M+H)+
实施例 78
将 67.8mg(0.25mmol) 实施例 8A 溶解于 8mL 吡啶中， 添加 1.5mL 二氯甲烷中的 300mg(1.06mmol) 实施例 15A， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 添加 6mL 甲醇及一粒 KOH， 使溶液回流 2 小时。在减压下蒸发反应混合物。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 13.9mg(12％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.24 分钟
MS(ESI+) ： m/z ＝ 472(M+H)+ 实施例 79将 80.0mg(0.20mmol) 实施例 38 溶解于 3mL DMF 及 121μL(0.7mmol)DIPEA 中， 添 加 21.1μL(0.40mmol) 二甲胺 (2M THF 溶液 ) 及 67.1mg(0.21mmol)TBTU 且在室温下搅拌 2 小时。用乙腈、 水及 TFA 的混合物将反应物制成酸性。接着通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化该反应物。获得 38.0mg(45％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.29 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 430(M+H)+
使用相应酸及胺作为起始原料， 类似于实施例 79 的制备来合成下列实施例。
实施例 83在 0 ℃ 下， 向 159μL(0.16mmol) 氢 化 铝 锂 (2M THF 溶 液 ) 中 添 加 33.0mg(0.08mmol) 溶解于 1mL THF 中的实施例 38 且搅拌 5 分钟。用水及 THF 的混合物使 反应混合物中止反应。向反应物中添加几滴 4N NaOH 后， 将其经硅藻土过滤。
用乙酸乙酯将滤液洗涤三次。干燥有机层， 在减压下移除溶剂。将残余物溶解于 乙腈、 水及 TFA 的混合物中。接着通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙
腈 ) 纯化该残余物。获得 15.0mg(49％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.31 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 389(M+H)+
实施例 84
将 60.0mg(0.15mmol) 实施例 38 溶解于 5mL 由乙腈 / 甲醇 (9 ∶ 1) 组成的混合物 中。接着添加 0.09mL(0.18mmol) 三甲基硅烷基重氮甲烷。在室温下搅拌 15 分钟后， 用几 滴乙酸中止反应。在减压下移除溶剂。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱 剂B： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 37.0mg(59％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.46 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 417(M+H)+ 实施例 85立体异构体混合物
将 28.0mg(0.05mmol) 实施例 10A 溶解于 2mL THF 及 2mL 二氯甲烷中。接着添加 14.9μL(0.11mmol)TEA 及 18.7μL(0.16mmol) 苯甲酰氯。在室温下将反应物搅拌过夜。在 减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙腈、 水及 TFA 的混合物中， 通过制备型 HPLC ( 洗脱剂 A： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化。获得 7.5mg(27％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.53 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 512(M+H)+
实施例 86
顺式外消旋混合物 如实施例 11A 所述合成实施例 86。 HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.04 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 316(M+H)+ 实施例 87
顺式外消旋混合物 实施例 10A 所述合成实施例 87。 HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.16 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 408(M+H)+ 实施例 88外消旋混合物
在氮气下在 82℃下使用微波加热将 148mg(0.45mmol) 碳酸铯、 9.32mg(0.07mmol) 水杨醛肟、 100mg(0.23mmol) 实施例 48-2 及 30.9mg(0.45mmol) 吡唑于 5mL 乙腈中的混合物 加热 2 小时。冷却室温后， 用二氯甲烷稀释反应混合物。滤出沉淀物， 在减压下蒸发滤液。 将残余物溶解于二氯甲烷中， 用水及盐水洗涤。分离有机层， 干燥， 在减压下蒸发。通过制 备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.13％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。获得 40mg(41％ ) 产 物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.53 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 429(M+H)+ 使用相应起始原料， 类似于实施例 88 的制备来合成下列实施例。
实施例 90步骤 A ：
在氮气下将 2.00mL(21.0mmol)2- 溴 - 吡啶及 5.07mL(21.4mmol) 硼酸三异丙酯溶 解于 40mL THF 中。将混合物冷却至 -30℃。逐滴添加 13.5mL(21.6mmol) 正丁基锂。搅拌 1.5 小时后， 在 1 小时内将混合物温至室温。滤出沉淀物， 干燥， 得到 4.1g 固体物质。
步骤 B ：
向 100mg(0.23mmol) 实施例 45 及步骤 A 中所获得的 235mg 产物中添加 3mL DMF、 289mg(1.36mmol) 磷酸钾及 26.2mg(0.02mmol) 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)。在微波炉中将反应 混合物加热至 140℃， 持续 45 分钟。在减压下蒸发混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中， 用 水及盐水洗涤。分离有机层， 干燥且在减压下蒸发。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.1％ 浓氨水， 洗脱剂 B ： 甲醇 ) 纯化残余物。获得 30mg(30％ ) 产物。
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.39 分钟 + MS(ESI ) ： m/z ＝ 440(M+H)+ 使用相应起始原料， 类似于实施例 90 的制备来合成下列实施例。
实施例 92对映异构体 B
通过制备型 HPLC( 手性方法 5) 来分离 200mg 实施例 88 的对映异构体。获得作为 稍后洗脱的对映异构体的 72mg(36％ ) 实施例 92( 对映异构体 B-S- 对映异构体 )。
手性 HPLC( 手性方法 4) ： Rt ＝ 4.98 分钟
HPLC-MS( 方法 1) ： Rt ＝ 1.53 分钟 +
MS(ESI ) ： m/z ＝ 429(M+H)+
实施例 93
向微波小瓶中装入于二烷 (1mL) 中的实施例 33(99mg， 0.23mmol)、 5- 甲基呋喃 -2- 硼酸 (116.9mg， 3.96mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(81.15mg， 0.07mmol)， 接着添加 0.94mL(1.87mmol) 的 2M Na2CO3 水溶液。在微波炉中将反应混合物加热至 130℃， 持续 40 分钟。冷却至 20℃， 继而用 37％ HCl 酸化直至达到酸性 pH 值， 接着用二氯甲烷 (2×2mL)萃取。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 在减压下浓缩滤液。通过 SiO2 快速层析使用极性递增 的正己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％正己烷至 100％乙酸乙酯 ) 作为洗脱剂来纯化剩余 残余物。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.05％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 进一步纯化所获得 的产物。获得呈固体状的标题化合物 (32.2mg， 32％ )。
HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 10.37 分钟 + +
MS(APCI ) ： m/z ＝ 425(M+H)
实施例 94
向微波小瓶中装入实施例 46(120mg， 0.28mmol)、 1- 甲基呋喃 -4-4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (235.4mg， 1.13mmol)、 二氯双 ( 三苯基膦 ) 钯 (II)(20mg， 0.028mmol) 及 0.30mL 的 2M Cs2CO3 溶液， 接着添加二甲氧基乙烷 (1mL) 及乙 醇 (0.5mL)。在微波炉中将反应混合物加热至 130℃， 持续 2 小时。冷却后在减压下移除溶 剂。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的正己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自正己烷 / 乙酸乙酯 1/1 至 100％乙酸乙酯 ) 作为洗脱剂纯化剩余残余物。获得呈固体状的标题化合物 (4mg， 3％ )。
[1001] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 7.52 分钟 + +
[1002] MS(APCI ) ： m/z ＝ 426(M+H)
[1003] 实施例 95
[1000] 在 惰 性 氛 围 下 向 小 瓶 中 装 入 实 施 例 33(184mg， 0.44mmol)、 吡 唑 (296mg， 4.35mmol)、 碘化铜 (82.79mg， 0.44mmol) 及碳酸铯 (424.93mg， 1.3mmol)。接着添加预先脱 气的二甲基甲酰胺 (5mL)， 继而添加 N-N′ - 二甲基乙二胺 (46.28μl， 0.44mmol)。将反应 混合物加热至 120℃， 持续 3 小时。 冷却后， 通过硅藻土垫过滤反应混合物， 用二甲基甲酰胺 冲洗硅藻土垫。在减压下缩减体积， 添加饱和氯化铵水溶液， 用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤
[1005] 有机相， 接着用 Na2SO4 干燥， 在减压下移除溶剂。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的正己 烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％正己烷至 100％乙酸乙酯， 接着乙酸乙酯 / 甲醇 95/5) 作为 洗脱剂纯化粗产物。通过 SPE 滤筒 Stratosphere“PL-THIOLMP” 进一步纯化所得产物以移 除铜盐。用二异丙基醚 / 乙醚混合物 (2 ∶ 1) 研磨所得固体， 得到呈固体状的标题化合物 (30mg， 16％ )。
[1006] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 9.17 分钟 + +
[1007] MS(APCI ) ： m/z ＝ 411(M+H)
[1008] 使用相应起始原料， 类似于实施例 95 的制备来合成下列实施例。
[1009] 实施例 96
[1012] 在惰性氛围下向施兰克试管中装入实施例 46(200mg， 0.47mmol)、 吡唑 (329mg， 4.83mmol)、 碘化铜 (92.48mg， 0.49mmol) 及碳酸铯 (473.09mg， 1.45mmol)。接着添加预先 烷 (5mL)， 继而添加 N-N′ - 二甲基乙二胺 (51.70μl， 0.49mmol)。将反应混合 烷充分洗涤。在减压下移除溶剂， 将残余物溶解脱气的二物加热至 120℃过夜。过滤固体且用二于二氯甲烷中， 用水及 10％柠檬酸水溶液洗涤。使用相分离器 (PHASE SEPARATOR) 滤筒分 离各相。在减压下移除溶剂， 通过 SiO2 快速层析使用极性递增的正己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 100％至 100％乙酸乙酯 ) 作为洗脱剂纯化粗产物。将所得产物溶解于二氯甲烷中， 用 5％ NH4Cl 水溶液洗涤， 接着将其进一步经制备型 TLC( 用二氯甲烷 / 甲醇 90/10 洗脱 ) 纯化。用乙醚研磨所得固体， 得到呈固体状的标题化合物 (13.4mg， 7％ )。
[1013] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 7.93 分钟 + +
[1014] MS(APCI ) ： m/z ＝ 412(M+H)
[1015] 实施例 97
[1016] 在无水乙醇 (4mL) 中将实施例 31(260mg， 0.70mmol) 及 50％羟胺水溶液 (0.26mL， 4.2mmol) 混 合 于 一 起。 将 反 应 混 合 物 回 流 11 小 时。 接 着 在 减 压 下 移 除 溶 剂， 获得 260mg(0.65mmol) 呈 固 体 状 的 N- 羟 基 -2-[1-(4， 4- 二 氟 - 环 己 基 )-4- 氧 代 -4， 5- 二 氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -6- 基甲基 ]- 苯甲脒， 其原样用于下一步骤中。
[1018] 将 N- 羟基 -2-[1-(4， 4- 二氟 - 环己基 )-4- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -6- 基甲基 ]- 苯甲脒 (260mg， 0.65mmol) 悬浮于原乙酸三甲酯 (5mL) 中且之后添加乙 酸 (0.5mL)。将混合物加热至 100℃， 持续 2 小时。将混合物冷却至室温且在减压下移除溶 剂。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.05％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化所获得的固体。通 过制备型 TLC 使用二氯甲烷 / 甲醇 95/5 作为洗脱剂进一步纯化所得产物。获得呈固体状 的标题化合物 (25mg， 9％ )。
[1019] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 9.35 分钟 + +
[1020] MS(APCI ) ： m/z ＝ 427(M+H)
[1021] 实施例 98
[1017] 在惰性氛围下， 向小瓶中装入经预先脱气的于甲苯 (3mL) 中的实施例 33(150mg， 0.35mmol) 及 4-( 三丁基锡烷基 ) 哒嗪 (200mg， 0.54mmol)， 继而装入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) (60.95mg， 0.052mmol) 及碘化铜 (3.37mg， 0.018mmol)。在微波炉中将反应混合物加热至 120℃， 持续 1 小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于 10％柠檬酸水溶液 (2mL) 中， 用 二氯甲烷 (2×2mL) 萃取。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 在减压下浓缩滤液。通过 SPE 滤筒 Stratosphere“PL-THIOL MP” ， 之后通过 SiO2 快速层析使用极性递增的正己烷 / 乙酸乙酯 混合物 ( 自 100％正己烷至 100％乙酸乙酯， 接着乙酸乙酯 / 甲醇 95/5) 作为洗脱剂纯化所得油状物。 通过 SCX 滤筒进一步纯化所得产物。 获得呈固体状的标题化合物 (42mg， 28％ )。
[1024] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 7.68 分钟 + +
[1025] MS(APCI ) ： m/z ＝ 423(M+H)
[1026] 实旋例 99
[1027] 在无水乙醇 (4mL) 中将实施例 31(80mg， 0.22mmol) 及水合肼 (0.64mL， 13.86mmol) 混合于一起， 加热至回流， 持续 7 小时。 接着在减压下移除溶剂， 获得 98mg 呈固体状的 N- 氨 基 -2-[4- 氧代 -1-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-4， 5- 氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -6- 基甲基 ]- 苯 甲脒， 其原样用于下一步骤中。
[1029] 在惰性氛围下， 将 N- 氨基 -2-[4- 氧代 -1-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )-4， 5- 二氢 -1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -6- 基甲基 ]- 苯甲脒 (95mg， 0.24mmol) 悬浮于原乙酸三甲酯 (6mL) 中， 之后添加乙酸 (0.6mL)。将混合物加热至 80℃， 持续 30 分钟， 接着冷却至室温， 在减压下移 除溶剂。通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： 水 +0.05％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化所获得的固体。 用乙醚研磨所得油状物， 得到呈固体状的标题化合物 (21mg， 20％ )。
[1030] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ： 8.35 分钟 + +
[1031] MS(APCI ) ： m/z ＝ 426(M+H)
[1032] 实施例 100
[1028] 将 100mg(0.41mmol)8A 溶解于无水乙醇 (2mL) 中， 添加 65.51mg(1.64mmol) 氢化 钠 ( 于矿物油中的 60％悬浮液 )。将混合物搅拌 10 分钟， 之后添加 296.74mg(1.64mmol) 实施例 30A。在微波炉中将反应混合物加热至 150℃， 持续 1 小时。冷却至 20℃， 继而在减 压下蒸发溶剂。通过 SiO2 快速层析使用极性递增的二氯甲烷 / 甲醇 ( 自 100％二氯甲烷至 二氯甲烷 / 甲醇 96/4) 作为洗脱剂纯化残余物。用乙醚研磨所得固体， 得到呈固体状的标 题化合物 (35mg， 19％ )。
[1035] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ＝ 7.92 分钟
[1034] MS(APCI+) ： m/z ＝ 376(M+H)+ 使用相应酯或腈作为起始原料， 类似于实施例 100 的制备来合成下列实施例 ：
[1039] 实施例 107将 40mg 的 5％钯 / 活性碳 ( 湿 ) 及 48.12μL(0.58mmol)37％ HCl 添加至实施例 40A(205mg， 0.53mmol) 于无水乙醇 (20mL) 中的悬浮液中。将混合物在 15psi 下氢化 1 小 时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤， 在减压下移除溶剂。用二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 混合 物 (5mL) 研磨所得固体。通过过滤收集固体盐酸盐， 用乙醚洗涤， 得到标题化合物 (196mg， 94％ )。
[1043] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ＝ 8.47 分钟 +
[1044] MS(APCI ) ： m/z ＝ 360(M+H)+
[1045] 实施例 108
[1042] 向实施例 107(188mg， 0.48mmol) 于无水甲苯 (10mL)、 196.2μL(1.41mmol) 三乙胺 及 217.8mg 对甲苯磺酸中的悬浮液中添加 102.17mg(0.48mmol)1， 2- 双 [( 二甲基氨基 ) 亚 甲基 ] 肼二盐酸盐。将反应混合物加热至回流， 持续 9 天。接着在减压下移除溶剂。将残 余物溶解于饱和 NaHCO3 水溶液中， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取。用 Na2SO4 干燥有机层， 过 滤， 在减压下浓缩滤液。通过制备型 HPLC ( 洗脱剂 A ： 水 +0.05％ TFA， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯 化残余物。 通过经硅胶快速层析使用极性递增的环己烷 / 乙酸乙酯混合物 ( 自 50％环己烷 至 100％乙酸乙酯， 接着乙酸乙酯 / 乙醇 90/10) 作为洗脱剂进一步纯化所得油状物。用乙 醚研磨所得残余物， 得到呈固体状的标题化合物 (32mg， 16％ )。
[1048] HPLC-MS( 方法 1E hydro) ： Rt ＝ 7.15 分钟 +
[1049] MS(APCI ) ： m/z ＝ 412(M+H)+
[1050] 实施例 109
[1047] 将 55mg(0.24mmol)38A 溶解于无水乙醇 (2mL) 中， 添加 29.17mg(0.73mmol) 氢化钠 ( 于矿物油中的 60％悬浮液 )。 将混合物搅拌 10 分钟， 之后添加 151.20μL(0.97mmol)2- 吡 啶基乙酸乙酯。在微波炉中将反应混合物加热至 140℃， 持续 40 分钟。冷却至 20℃， 继而 在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于 10％柠檬酸水溶液中， 用二氯甲烷萃取 (82×2mL)。 蒸发后， 通过制备型 HPLC( 洗脱剂 A ： NH4COOH 的 5mM 水溶液， 洗脱剂 B ： 乙腈 ) 纯化残余物。 蒸发后， 用乙醚研磨固体， 得到呈固体状的标题化合物 (40mg， 50.3％ )。
[1053] HPLC-MS( 方法 2F) ： Rt ＝ 7.31 分钟 +
[1054] MS(ESI ) ： m/z ＝ 328(M+H)+
[1055] 使用相应酯或腈作为起始原料， 类似于实施例 10 的制备来合成下列实施例 ：
[1052] 139