技术领域
本发明涉及熟知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1- (4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备方法。
背景技术
西酞普兰是熟知的抗抑郁药，其上市已有一些年了，它具有如下 结构：
式I
它是选择性的中枢作用血清素(5-羟色胺；5-HT)再吸收抑制剂，具 有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已在若干出版物中报告，例如，J. Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295 和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。也已公开了该化 合物在治疗痴呆和脑血管病中发挥作用，见EP-A 474580。
西酞普兰最先公开于DE2657271，该专利相应于US4136193。此专 利公开文本描述了西酞普兰的一种制备方法，并概述了可以用于制备西 酞普兰的其它方法。
按照所述方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与 3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在缩合试剂甲亚磺酰甲烷的存在下反应。起 始物由相应的5-溴代衍生物与氰化亚铜反应制备。
按照第二种方法，其仅仅是总的概述，西酞普兰可以通过在脱水 剂的存在下将如下化合物闭环，并随后用氰化亚铜将5-溴替换为氰基而 获得：
式II 式II的起始物由5-溴代2-苯并[c]呋喃酮通过连续的格利雅反应制备，即 分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应。
美国专利No.4650884描述了制备西酞普兰的新的、令人惊奇的方 法和中间体，其中下式的中间体：
式III 通过用浓硫酸脱水闭环以获得西酞普兰。中间体式III由5-氰基-2-苯并 [c]呋喃酮通过两个连续的格利雅反应制备，即分别与4-氟苯基氯卤化镁 和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应。
其它方法描述于国际专利申请WO98/019511、WO98/019512和 WO98/019513。WO98/019512和WO98/019513涉及的方法中，5-氨基、 5-羧基或5-(仲氨基羰基)-2-苯并[c]呋喃酮进行两个连续的格利雅反应、 闭环并将所得1，3-二氢异苯并呋喃衍生物转变为相应的5-氰基化合物， 即西酞普兰。国际专利申请WO98/019511公开了制备西酞普兰的一种 方法，其中(4-取代-2-羟基甲基苯基)-(4-氟苯基)甲醇化合物进行闭环， 而所得5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转变为相应的5-氰基 衍生物并用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化以得到西酞普兰。
最后，西酞普兰单一对映体的制备方法描述于美国专利No. 4943590，从其中也可以看出式III中间体的闭环反应可以由不稳定的酯 用碱处理来完成。
现在我们发现通过一种新的方法，可以获得高收率的非常纯的西 酞普兰，在该方法中，选择性取代的2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟 苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]噁唑啉或-噻唑啉一步转变为西酞普兰， 而基本上没有出现任何不利的副反应。
还已发现直接由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮开始，通过与选择性取代 的2-羟基-乙胺或2-巯基-乙胺形成其酰胺并闭环，能制备选择性取代的 2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]噁唑 啉或-噻唑啉中间体。该中间体噁唑啉和噻唑啉在格利雅反应条件下是稳 定的。
发明内容
因此，本发明涉及制备西酞普兰、其对映体及其酸加成盐的新方法， 该方法包括用脱水剂处理式IV的化合物：
式IV
其中X是O或S；
R1、R2彼此独立地选自氢原子和C1-C6烷基，或者R1和R2一起形 成C2-C5亚烷基链并因此形成螺环；R3选自氢原子和C1-C6烷基，R4选自 氢原子、C1-C6烷基、羧基或其前体基团，或者R3和R4一起形成C2-C5亚烷基链并因此形成螺环；或者当X是S时，将该噻唑啉环热裂解，或 用自由基引发剂如过氧化物或光处理，形成下式的西酞普兰的碱或其酸 加成盐形式：
式I 并在此后选择性地将所述碱或所述酸加成盐转变为其药用盐的形式。
脱水剂可以是便于用于本领域的任何适合的脱水剂，如三氯氧 磷、亚硫酰氯、五氯化磷、PPA(多磷酸)和P4O10。该反应可以在有机碱 如吡啶的存在下进行。
或者，该脱水剂可以是维尔士美尔(Vilsmeier)试剂，即通过氯化 试剂，优选酰氯，例如，光气、草酰氯、亚硫酰氯、氯氧磷、五氯化磷、 氯甲酸三氯甲酯(也简称为“双光气”)或双(三氯甲基)碳酸酯(也简称为 “三光气”)，与叔酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二烷基烷酰胺如N，N- 二甲基乙酰胺反应形成的化合物。经典的维尔士美尔试剂是氯化氯亚甲 基二甲基亚铵。维尔士美尔试剂优选通过向含式IV的起始噁唑啉或-噻 唑啉衍生物和叔酰胺的混合物中加入氯化试剂就地制备。
当X是S时，噻唑啉基向氰基的转变通过热转化完成，化合物IV 的热分解优选在无水有机溶剂，更优选在质子惰性极性溶剂如N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈中进行。将2-噻唑基 热分解转化为氰基的反应温度为60℃至140℃。该热分解通过在适当溶 剂优选乙腈中回流可方便地进行。在氧气或氧化剂的存在下可以便利地 进行该热裂解。也可以通过用自由基引发剂如光或过氧化物处理，将X 是S而R4是羧基或羧基前体的式IV化合物转变为西酞普兰。
在另一个方面，本发明涉及其中式IV化合物是S-对映体形式的上 述方法。
另外，本发明涉及通过本发明方法制备的西酞普兰或S-西酞普兰， 并涉及含本发明方法制备的西酞普兰或S-西酞普兰的抗抑郁药物组合 物。
按照本发明，令人惊奇地发现该噁唑啉或-噻唑啉基团可以引入2- 苯并[c]呋喃酮的5位，并在随后的反应中保持稳定。
此外，现已发现式IV中间体的1，1-二取代的异苯并呋喃羰基惊人 的稳定，且2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基]噁唑啉或-噻唑啉与脱水剂特别是维尔士美尔试剂反应得到相应的 腈即西酞普兰的反应，较文献中描述的这类脱水反应而言，可以在较高 的温度下进行。
还已发现由于选择性取代的2-噁唑啉基或2-噻唑啉基以及1，1-二 取代的异苯并呋喃基的联合稳定性，因而能直接由5-羧基-2-苯并[c]呋 喃酮开始，制备2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并 呋喃-5-基]噁唑啉或-噻唑啉中间体IV，并因此制备纯的西酞普兰及其 盐。
籍本发明的方法，以纯品形式获得的西酞普兰收率很好，因此降 低了纯化步骤的成本。
按照本发明，式IV的化合物可以由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备， 并通过如下转变为西酞普兰及其盐，该方法包括：
(a)式V的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的功能基衍生物
与式VI的2-羟基-或2-巯基乙胺反应
其中X、R1-R4定义如上，
(b)使所得式VII的酰胺通过脱水闭环，
其中X、R1-R4定义如上；
(c)所得式VIII的2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)噁唑啉或- 噻唑啉
其中X、R1-R4定义如上，进行连续的格利雅反应，首先与氟苯基 卤化镁，其次与[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁就地反应；
(d)所得式IX的2-[3-羟甲基-4-[(1-(4-氟苯基)-1-羟基-[4-(二甲基氨 基)丁基]苯基)噁唑啉
其中X、R1-R4定义如上，通过脱水闭环；
(e)所得式IV的2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢 异苯并呋喃-5-基]噁唑啉或-噻唑啉
其中X、R1-R4定义如上，与脱水剂反应，或者如果X是S则将式 IV的化合物进行热分解反应，或者用自由基引发剂处理；并以游离碱或 其酸加成盐的形式分离所得西酞普兰。
(f)选择性地将所述游离碱或所述酸加成盐转变为其药用盐。
西酞普兰的总合成方法给出如上，包括通过5-羧基-2-苯并[c]呋喃 酮与选择性取代的乙醇胺或巯基乙胺反应并将所得酰胺闭环，使用新的 中间体来制备中间体噁唑啉或-噻唑啉。
步骤(a)中使用的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的功能基衍生物是其酰卤 化物、酸酐、混合酸酐、活性酯(例如4-硝基苯基酯)或游离酸，用二环 己基碳二亚胺将其适当地活化。优选的功能基衍生物是酰氯，其可以通 过游离酸与亚硫酰氯反应获得并直接与式VI的2-羟基-乙胺或2-巯基乙 胺就地反应。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮制 备。
另一种有利的功能基衍生物是与碳酸的单酯优选碳酸单乙酯形成 的混合酸酐，其可以由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮和氯甲酸乙酯获得，并直 接与式VI的2-羟基-乙胺或2-巯基乙胺就地反应。
在式VI的起始物中，R1-R4优选选自甲基或乙基或氢原子，或者R1与R2或R3与R4组合之一分别连接以形成1，4-亚丁基或1，5-亚戊基。首 选，R1和R2及R3和R4分别是相同的。优选的试剂是2-氨基-2-甲基-1- 丙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙硫醇、2-氨基-3-羟基-丙酸(R，S-丝氨酸、R-丝 氨酸及S-丝氨酸)和R，S-半胱氨酸、R-半胱氨酸和S-半胱氨酸。式VI的 化合物可以商购或可以用常规方法由商购的化合物制备。
5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的功能基衍生物(V)与式VI的乙醇胺或巯 基乙胺的反应在10-40℃，优选在15-25℃，在如下的质子惰性有机溶剂 中进行，例如，醚如甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二恶烷，酮如丙酮或甲基 异丁基酮，烃如甲苯，或被氯化的试剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或 1，1，1-三氯乙烷。当功能基衍生物是氯化物时，优选使用烃，方便的是甲 苯，而当功能基衍生物是混合酸酐时，优选使用酮，方便的是丙酮。该反 应以形成酰胺的常规方式发生。但是，当被活化的酸衍生物是5-羧基-2- 苯并[c]呋喃酮氯化物时，该反应是在无机碱如碳酸钠或碳酸钾的存在 下便利地进行的，而例如当与碳酸单乙酯形成的混合酸酐用作功能基衍 生物时，可以使用有机碱如三乙胺。
在步骤(b)中，式VII的酰胺通过脱水，优选通过以亚硫酰氯处理进 行闭环。在低温下，即至少低于10℃，优选低于5℃，首选-10℃至3℃， 将式V的酰胺加入到脱水剂中。当使用亚硫酰氯时，该温度低于0℃是 有利的，优选约-10℃。然后，将温度升至20℃，并在20-40℃，优选在 25-35℃，首选28至30℃下完成此反应。
当亚硫酰氯用作脱水剂时，式VIII的2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋 喃-5-基)噁唑啉或-噻唑啉是以盐酸盐的形式得到的，其通过用醚溶剂优 选四氢呋喃稀释可以分离。相应的碱可以通过从该盐酸盐的碱性水溶液 中沉淀来分离。
上述步骤(a)和(b)可以在一个反应器中进行，即不用分离式VII的 酰胺。
在步骤(c)中，所得式VIII的化合物进行两个连续的格利雅反应。 具体地讲，在常规条件下其与4-氟苯基卤化镁，较方便的是氯化物或溴 化物，优选溴化物反应，该反应优选四氢呋喃作为溶剂。然后，在格利雅 反应的常规条件下，用溶解于上步格利雅反应使用的相同溶剂，优选四 氢呋喃中的[3(-二甲基氨基)丙基]卤化镁，较方便的是氯化物或溴化物， 优选氯化物处理反应混合物。
所得式IX的2-[3-羟甲基-4-[(1-(4-氟苯基)-1-羟基-[4-(二甲基氨基) 丁基]苯基)噁唑啉或-噻唑啉可以按照常规技术分离。
在步骤(d)中，式IX化合物的闭环反应通过消除一个水分子进行。 此消除反应可以受酸或通过不稳定的酯用碱影响。用无机酸如硫酸或磷 酸，或用有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸进行酸性闭环反应。 通过不稳定的酯如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、10-樟脑磺酰基、三氟乙酰 基或三氟甲磺酰基酯在碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等的存在下进行 碱性闭环反应。该反应在惰性溶剂进行，优选在冷却条件下，特别是约0 ℃下，并优选用一个反应器进行，即在碱的存在下酯化。
步骤(e)中，如上所述用脱水剂处理式IV的化合物。游离碱或其盐 形式的式IV化合物与维尔士美尔试剂的反应在无水有机溶剂中进行。 该无水有机溶剂可以是质子惰性溶剂如烃，例如，甲苯或二甲苯，或极 性溶剂，或其可以是形成维尔士美尔试剂的N，N-二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺，其中叔酰胺相对该酰氯以至少化学计量的量存在，优选 过量，例如，是化学计量量的二倍。氯化试剂的加入，一般在低温下，但 是该反应本身发生在80-150℃，优选90-130℃，或更优选100-120℃。这 些温度范围使该反应在4小时内，特别是在30-60分钟内完成。
在步骤d)中闭环及随后为了在步骤e)中将噁唑啉或噻唑啉转变为 CN的脱水反应，在优选的实施方案中是以一步反应进行的，不必分离 式IV的中间体，例如，通过用亚硫酰氯作为脱水剂。
如上所述，所得西酞普兰可以以游离碱或其盐的形式分离，并转 变为所选终产物，优选西酞普兰氢溴酸盐。
本发明的方法允许西酞普兰及其盐的制备从带有噁唑啉或噻唑啉 基的化合物开始，其代表了氰基的有价值的且直接的前体，其在格利雅 反应条件下是稳定的。在式IV化合物中噁唑啉或噻唑啉基团的热分解 可以是非常简便的。
此外，本发明的方法允许西酞普兰及其盐的两种对映体的制备从 式IV化合物的相应对映体开始，或当由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮开始总 合成时，通过拆分式IX化合物来完成。R3和R4表示甲基而R1和R2是 氢原子的式IV或IX的化合物是要特别强调的。
对映体形式的式IV和IX中间体，可以用常规分离技术或如US- A-4943590所述获得。
为了分离非对映异构体盐的混合物并以游离碱或其盐的形式分离 光学活性的式IX化合物，用光学活性酸，例如，(-)-或(+)-酒石酸或(-)-或 (+)-樟脑-10-磺酸处理消旋物形式的式IX化合物是有利的。
直接由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮进行西酞普兰及其盐的总合成，代 表了优选的实施方案，并包括了一系列的中间体，它们是本发明的进一 步的目的。
因此，按照本发明的其它目的，本发明涉及可按照步骤(d)得到的 式IV的化合物，以及按照步骤(b)和(c)获得的式VIII和IX的化合物。
式IV、VII和IX化合物的盐可以是任何酸加成盐，包括药用酸加 成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。
其它反应条件、溶剂等是这些类型反应的常规条件，且本领域技术 人员可以容易确定。
通式I的化合物可以以游离碱或以其药用酸加成盐的形式使用。作 为酸加成盐，可以使用与有机酸或无机酸形成的盐。有机酸盐的实例为 与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨 酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖 酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、 棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶硷乙酸 以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱形成的盐。无机酸盐的实例为与盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
这些化合物的酸加成盐可以通过本领域已知方法制备。在水混溶 溶剂如丙酮和乙醇中该碱与计算量的酸反应，随后通过浓缩并冷却分离 该盐，或者在与水混溶溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中与过量的酸 反应，此盐自发地分离。
本发明的药物组合物可以以任何适宜的途径并以任何适宜的形式 给药，例如，以片剂、胶囊、散剂或糖浆的形式口服，或以常规灭菌溶液 剂的形式注射。
本发明的药物组合物可以通过本领域常规的方法制备。例如，通过 将活性组分与普通辅剂和/或稀释剂混合，并随后将此混合物在常规压 片机中压制，可以制备片剂。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马 铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。只要与这些活性组 分相容，可以使用任何其它辅剂或着色剂、芳味剂、防腐剂。
通过将活性组分和可能的添加剂溶解于部分注射用溶剂，优选灭 菌水中，将该溶液调整至所需的体积，将该溶液灭菌并分装在适当的安 瓿或小瓶中，可以制备注射用溶液剂。可以加入常规用于本领域的任何 适宜的添加剂，如渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
具体实施方式
通过下列实施例进一步举例说明本发明。
实施例1
制备西酞普兰氢溴酸盐
向已经冷却至-20℃的、4，4-二甲基-2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4- 氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]噁唑啉(19g，0.0479mol)在N，N-二甲基 甲酰胺(50ml)的混合物中，加入8.93ml的三氯氧磷(0.0958mol)，不让温 度超过-10℃。加毕，让温度升至10-15℃，然后将此混合物在110-115℃ 下加热45-60分钟，之后立即冷却至20-25℃。用80ml去离子水处理该 混合物并通过加入浓氢氧化铵溶液将pH调至9。用甲苯深度萃取该产 物，操作如下：分别用80、60、50和40ml的甲苯进行四次，然后收集有 机相并通过用活性炭处理30分钟进行脱色。滤掉活性炭并将溶剂蒸发， 剩下13.5g油状物。用80ml丙酮溶解此油状残余物，并用48％溴化氢溶 液(4ml)处理所得溶液。将所得混合物真空浓缩，并用丙酮(40ml)溶解此 油状残余物，并让此溶液在4-5℃下放置过夜。滤出固体，先用甲苯，然 后用丙酮洗涤，并干燥。于是，得到9.4g的西酞普兰氢溴酸盐。
将此母液浓缩至干，用20ml丙酮溶解该残余物，将此溶液在4-5℃ 下保持4小时，然后过滤，用小量丙酮洗涤并干燥。于是，进一步得到 1.44g的西酞普兰氢溴酸盐。
实施例2
由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮起始合成西酞普兰氢溴酸盐
(a)2-[[(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)羰基]氨基]-2-甲基-1-丙醇
向搅拌的亚硫酰氯(1850ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5.5ml)的混合物 中，加入5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(525g，2.95mol)。将此搅拌的混合物加 热回流6小时。减压下蒸馏掉亚硫酰氯得到酰氯残余物。在甲苯(750ml) 中溶解此残余物并减压浓缩。在甲苯(2×450ml)中溶解此残余物、减压 浓缩，然后在四氢呋喃(2500ml)中溶解。
向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(800g，8.97mol)的四氢呋喃(1300ml)溶液 中，在5℃下，滴加该酰氯溶液，维持温度为5-10℃。然后在约20℃将此 混合物搅拌2小时。控制该混合物为碱性，然后在50℃下真空蒸发溶 剂。将此残余物在去离子水(2400ml)中溶解，并搅拌1小时。过滤分离 该固体产物并用去离子水洗涤。将此产物在50℃下真空干燥。收率： 570g(77％)，m.p.＝156-158℃，纯度(HPLC，峰面积)≥90％。
(b)4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)噁唑啉
向搅拌的亚硫酰氯(800ml)中，在0℃下，滴加2-[[(1-氧代-1，3-二氢 异苯并呋喃-5-基)羰基]氨基]-2-甲基-1-丙醇(560g，2.25mol)，同时维持温 度低于10℃。升高温度，然后将此混合物在28-30℃下加热5小时。在 60℃下减压蒸馏掉亚硫酰氯。在甲苯(2×700ml)中溶解此残余物并在60 ℃下减压浓缩。滤出固体，用甲苯(2×100ml)洗涤并真空干燥。将此产物 悬浮于去离子水(3000ml)中。将此悬浮液冷却并通过加入28％氨水溶液 (1000ml)将pH调节至碱性。滤出产品，用去离子水洗涤，并在50℃下真 空干燥。收率：407g(78％)，m.p.＝109-111℃，纯度(HPLC，峰面积)≥95％。
(c)4，4-二甲基-2-[3-羟甲基-4-[4-氟-α-羟基-α-(二甲基氨基)丙基]苄 基]苯基]噁唑啉
在氮气氛下，在-15℃下搅拌4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并 呋喃-5-基)噁唑啉(135g，0.58mol)(得自步骤(b))的四氢呋喃(900ml)溶 液。然后，缓慢加入对氟苯基溴化镁在四氢呋喃(1130g)中的20％溶液， 同时维持温度为-15℃至-10℃。升高温度至5-10℃并维持在5-10℃1小 时。用HPLC控制以确定起始物的量变至低于1％(面积)。然后，将搅拌 的溶液冷却至-5℃，并缓慢加入(3-(二甲基氨基)丙基)氯化镁在四氢呋喃 (430g)中的30％溶液，同时维持温度为-5℃至-2℃。升高温度至5-10℃并 在5-10℃下保持1小时。通过HPLC监控表明反应中间体的残余物少于 5％(面积)后，缓慢加入氯化铵(约1000g)的15％水溶液，并将此混合物搅 拌30分钟。进行相分离并用甲苯(1000+700ml)萃取较低相。然后向上层 相中加入去离子水(1050ml)并加入乙酸将pH调节至5-6。在50℃下真空 蒸发溶剂，并向残余的水相中加入甲苯萃取物。冷却后，用30％氨水将 此混合物的pH调节至9-10。进行相分离并用甲苯(300ml)萃取此水相。 合并有机相并向其中加入乙酸(660ml)和去离子水(1050ml)的混合物(最 终pH约4.2)。进行相分离；回收水相，用活性炭脱色并过滤。对于过滤 后的甲苯(1200ml)溶液，将该溶液冷却至10-15℃并通过加入30％的氨 水将该悬浮液的pH调节至10。进行相分离并用甲苯(300ml)萃取水相。 合并甲苯相并用去离子水(150ml)洗涤。室温下让该产物结晶3小时，然 后在5℃下结晶15小时。滤出该产物并用无水甲苯洗涤，得到154g。
从母液中又回收到18g的产物。
总收率：154+18g(71％)，纯度(HPLC，峰面积)≥95％。
(d)4，4-二甲基-2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异 苯并呋喃-5-基]噁唑啉
向搅拌的4，4-二甲基-2-[3-羟甲基-4-[4-氟-α-羟基-α-(二甲基氨基) 丙基]苄基]噁唑啉(141g，0.34mol)(得自步骤(c)最后)的二氯甲烷(2200ml) 溶液中，加入三乙胺(200ml)。将此搅拌的混合物冷却至5℃，并加入甲 磺酰氯(40ml，0.515mol)的二氯甲烷(400ml)溶液，同时维持温度为5-7 ℃。将温度升高至25℃，并将此混合物在这些条件下维持2小时。冷却 此混合物并加入0.1N氢氧化钠溶液(1000ml)。进行相分离并用去离子水 (3×1000ml)洗涤该有机相。在50℃下减压浓缩该有机相，得到油状残余 物。收率：130g(96％)，纯度(HPLC，峰面积)≥85％。
(e)西酞普兰氢溴酸盐
向搅拌的4，4-二甲基-2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3- 二氢异苯并呋喃-5-基]噁唑啉(287g，0.724mol)的吡啶(1000ml)溶液中，在 5℃下，缓慢加入三氯氧磷(135ml，1.474mol)，同时保持温度为5至10 ℃。将此混合物加热回流(115-116℃)3至4小时。将此混合物冷却至约 10℃并用去离子水(3200ml)处理，通过加入28％氨水(800ml)将pH调节 至约9。用甲苯(1500+1000+500+500ml)萃取产物，并用活性炭将合并的 有机相脱色。在60-70℃下减压浓缩该有机相得到油状残余物，向其中加 入丙酮(3000ml)。将此丙酮溶液冷却至10℃并用60ml 48％氢溴酸处理至 pH值为4-5。减压蒸发溶剂并在丙酮(800ml)中溶解此残余物。将该反应 混合物加热至40-50℃，然后冷却至5℃。在5℃15小时后，滤出产物，用 冷丙酮(500ml)洗涤并在50℃下真空干燥。得到175-180g的西酞普兰氢 溴酸盐，纯度(HPLC，峰面积)≥90％。
从母液中回收又得到15g纯度(HPLC，峰面积)≥90％的产物。
收率：190-195g(65-67％)，纯度(HPLC，峰面积)≥90％。
(f)西酞普兰氢溴酸盐的结晶
将粗品西酞普兰氢溴酸盐(190g)和去离子水(380ml)的混合物在 50-60℃下加热直到所有固体都已溶解。用活性炭(12g)处理此溶液，过滤 并用去离子水(50ml)洗涤。将过滤后的溶液冷却至20℃，并在室温下搅 拌5小时，然后在5℃下搅拌15小时。滤出结晶，用冷水(200ml)洗涤并 在60℃下真空干燥4小时。
实施例3
制备西酞普兰草酸盐
将搅拌的4，4-二甲基-2-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)- 1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]噁唑啉(2.3g，0.0058mol)的亚硫酰氯(20ml)溶 液，加热回流3小时。减压浓缩有机相并在甲苯(20ml)中溶解该残余物， 加入去离子水(20ml)，通过加入氢氧化钠(2N)将此混合物的pH调节至 约9。进行相分离并收集有机相，用去离子水洗涤(2×10ml)。将有 机相减压浓缩得到油状残余物1.8g。从丙酮中沉淀出草酸盐。
实施例4
4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)噁唑啉(单釜法)
向亚硫酰氯(25ml，0.344mol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml)的混合物 中，加入5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(5g，0.028mol)。在60℃下将此搅拌的混 合物加热30分钟，然后回流(约80℃)并在这些条件下保持6小时。真空 蒸馏掉亚硫酰氯至内部温度为约90℃。用甲苯(25ml)溶解浓缩的混合物 并真空蒸馏剩下残余物，将其再用甲苯(10ml)溶解两次，接着浓缩该溶 液。用四氢呋喃(25ml)溶解残余的酰氯并在60℃下加热此混合物直到完 全溶解。将此酰氯在四氢呋喃中的溶液滴加到微粒化的无水碳酸钾(5g， 0.036mol)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.06ml，0.032mol)和四氢呋喃(15ml)的 混合物中，冷却至约0℃，保持温度在5-10℃。在这些条件下约30分钟 后，用HPLC监控以便确定完全形成酰胺。将此混合物冷却至0-3℃并向 此混合物中滴加亚硫酰氯(2ml，0.027mol)。加毕，用HPLC监控以确定酰 胺闭环反应完全。向此混合物中，在5-10℃下缓慢加入50ml去离子水。 真空蒸馏掉有机溶剂并用25％氨水调pH至5。在50℃下将此混合物加 热1小时，然后让温度降低至约20℃，在此温度下保持2小时，然后降 低至10-15℃并将此混合物在这些条件下保持1小时。通过搅拌分散此 混合物，然后过滤，用水洗涤并在40℃下真空干燥。得到3.87g产物。 总收率：59.8％。
实施例5
4，4-二甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)噁唑啉(单釜法)
在约20℃下，搅拌丙酮(40ml)并加入5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(2g， 0.011mol)。将此混合物冷却至-10℃并加入氯甲酸乙酯(1.18ml， 0.012mol)。加毕，加入三乙胺(1.56ml，0.011mol)的丙酮(3.50ml)溶液，保 持该混合物的温度为或低于-10℃。让该混合物的温度升高至10-13℃，30 分钟后，降低到-10℃，并向该混合物中快速加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇 (3.0g，0.034mol)的丙酮(5ml)溶液。让温度升高至15-20℃，其可以通过 HPLC确定反应完成。向冷却至-5℃的所得混合物中，加入亚硫酰氯 (2.5ml，0.034mol)，让温度升高至约20℃，30分钟后，闭环反应完成。真 空浓缩该反应混合物得到残余物，用水(20ml)处理此残余物。再次浓缩 该混合物并向该残余物中再加入水(10ml)，加入25％氨水调pH为碱性， 并将该混合物冷却至5℃。滤出产物，用水洗涤并真空干燥。得到1.70g， 总收率：66.8％。