本发明涉及一种制备已知的旋光的1-苯基乙胺的新方法，所述化 合物可作为中间体用于合成具有杀真菌或药理特性的活性组分。
现已知道，可以在乙醇中将外消旋1-(4-氯-苯基)-乙胺与(S)- (-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应，抽吸过滤得到的晶体沉淀物， 并在二氯甲烷存在下用氢氧化钠水溶液处理来制备(R)-1-(4-氯-苯 基)-乙胺(参看EP-A 0341475)。此方法的缺点是，抽吸过滤出晶体沉 淀物后，母液中含有大量的S-(-)-苯基氨基甲酸乳酸酯，它只有通过 复杂的方法才能从溶液中分离出来。
此外，已经知道通过减少上述方法中蒸馏完乙醇后形成的母液， 将剩下的残余物与叔丁基甲基醚或甲苯一起搅拌，分离析出的结晶盐， 再蒸馏母液可以获得(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(参看DE-A 4039447)。 然而此方法太昂贵，不能按工业规模实施。
现已发现，通过下列方法可以将下式所示的旋光的1-苯基-乙胺
其中
X为卤素或甲基，及
n为0，1或2， 用(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯从外消旋1-苯基-乙胺中分离出 来：
a)将如下式所示的外消旋1-苯基-乙胺 其中
X和n定义同上 在脂族烃或芳烃存在下以及在低级脂肪醇存在下与如下式所示的(S)- (-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯 进行反应，反应组分的量为，每1摩尔如式(I)所示的外消旋1-苯基 乙胺存在0.25-0.5摩尔如式(II)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸 酯，然后在池(sump)温度不高于40℃及任意地在减压条件下，将低 级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去， 分离出产生的如下式所示的结晶产物
其中
X和n定义同上， 再在脂族烃或芳烃中，与稀的碱性水溶液一起搅拌，分离出有机相， 再将水相与脂族烃或芳烃一起搅拌，再分离出有机相，将合并的有机 相蒸馏，分离出如下式所示的(R)-1-苯基乙胺
其中
X和n定义同上，在每种情况下都可以制备该化合物，并任意地
b)在低级脂肪醇中，将分离完式(III-a)的盐后剩下的母液，与 如下式所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯反应， 其中反应组分的量是这样的，即式(II)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲 酸乳酸酯的摩尔量是仍保留在母液中式(I-R)所示的(R)-1-苯基乙胺 摩尔量的两倍，然后在池温度不大于40℃及任意地在减压条件下，将 低级脂肪醇及适当时一些脂族烃或芳烃蒸馏出去，分离出产生的如下 式所示的结晶产物
其中
X和n定义同上，将剩余的母液蒸馏，分离出如下式所示的(S)-1 -苯基乙胺
其中
X和n定义同上，在每种情况下都可以制备该化合物。
为了表征旋光化合物，上述分子式中的及下面的手性中心每种情 况下均用(*)标识。不对称取代碳原子的构型用(R)或(S)给出。
需要指出，尤其惊奇的是，可以通过本发明的方法以非常高的产 率及很好的旋光纯度，制备出式(I-R)所示的(R)-1-苯基乙胺。根据 现有技术，不可能预料到从蒸馏完低级脂肪醇后的烃中，优先形成(R) -1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯各自的盐，因为(R) -1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐以及，还有(S) -1-苯基乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐在烃中均微溶。 也不可能预料到，在通过加入更多(S)-(-)-苯基氨基甲酸乳酸酯分离 出式(III-a)的盐后而得到的母液中，能够沉淀出几乎定量的外消旋1 -苯基乙胺相应的盐，以及能够从滤液中分离出高旋光纯度的相应的(S) -1-苯基乙胺。最令人惊奇的是，当本发明的方法按两步实施时，异 构盐的结晶行为完全不同于在类似的一步反应中所观察到的。如果将 外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与任意所希望量的(S)-(-)-N-苯基氨 基甲酸乳酸酯进行一步反应，然后分离出盐，决不可能在母液中分离 出高旋光纯度的(S)-1-(4-氯苯基)乙胺。此外，不可能预料到，如果 反应组分以特定给出的摩尔量使用，则本发明的方法仅以所希望方式 进行。
本发明的方法特征在于有许多优点。正如已经提到的，它能够以 非常高的产率和很好的纯度制备式(I-R)所示的(R)-1-苯基乙胺。特 别有利的是，使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯能够以简单的方 法几乎定量地回收，并可以再次使用。此外，本发明外消旋物的拆分 以以前知道的相应方法要简单的多。还有利的是，在第二步反应中分 离出盐后形成的母液，含有几乎所有各自的(S)-1-苯基乙胺，并且能 够毫不费力地分离出这些物质。最后，它能够毫无问题地回收存在于 第二步反应分离出的盐中大部分外消旋的1-苯基乙胺。
如果在甲苯和甲醇中，将1摩尔的外消旋1-(4-氯苯基)乙胺与 0.45摩尔(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行第一步反应，用氢氧 化钠的水溶液释放出(R)-1-(4-氯苯基)乙胺，并第二步反应用0.2摩 尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯在甲苯或甲醇中进行，那么本发 明方法的进行可以用下面的反应式加以描述： 晶体 母液 晶体 母液
作为实施本发明方法起始物质所需要的外消旋1-苯基乙胺如式(I) 所定义。在此式中，X优选为氟，氯，溴或甲基，n为0，1或2。
下面的化合物可以提及作为式(I)所示的外消旋1-苯基乙胺的例 子。
式(I)所示的外消旋1-苯基乙胺是已知的(参看EP-A0341475)。
作为实施本发明方法反应组分所需要的式(II)所示的(S)-(-)-N- 苯基氨基甲酸乳酸酯，同样也是已知的(参看EP-A0341475)。
用于实施本发明方法第一步和第二步反应的合适的烃，优选为甲 苯或甲基环己烷。用于第一步和第二步反应的合适的低级脂肪醇，优 选为甲醇。
用于从第一步反应生成的盐中释放出(R)-1-苯基乙胺的合适的碱 性溶液，优选为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
当实施本发明的方法时，反应温度可以在一定的范围内变化。第 一步和第二步反应通常都在-20℃-+40℃的温度下进行，优选为10℃ -40℃。在除去低级脂肪醇的过程中，通常将反应混合物加热到40℃， 优选为30℃。各自的(R)-1-苯基乙胺通常在0℃-50℃，优选为0℃ -30℃下，从相应的盐中释放出来。
本发明方法的第一步和第二步反应通常在常压下进行。然而，低 级脂肪醇优选在减压下除去。
当实施本发明的方法时，反应组分的比例可以在一定的范围内变 化。每1摩尔式(I)所示的外消旋1-苯基乙胺，通常使用0.25-0.50 摩尔，优选0.40-0.475摩尔的式(II)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲 酸乳酸酯，进行第一步反应。当实施本发明方法的第一步反应时，烃 的用量同样可以在一定的范围内变化。每1摩尔式(I)所示的外消旋1 -苯基乙胺，通常使用0.5-2千克，优选0.75-1.5千克的烃。
在实施本发明的方法时，反应组分可以按任意次序一起加入。式(II) 所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯可以以固体形式或溶解于任选 与脂族烃或芳烃混合的低级脂肪醇中加入。
为了反应完全，需要指出的是，在释放完各自的(R)-1-苯基乙 胺后存在于母液中的式(II)所示的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯， 可以通过加入稀的无机酸，如稀硫酸或稀盐酸沉淀出来，过滤及干燥 后可以再使用。通过相应的方法，可以从第二步反应生成的外消旋1- 苯基乙胺的盐中，分离出(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。
通过本发明方法制备出的式(I-R)所示的(R)-1-苯基乙胺，对于合 成具有杀真菌特性的活性组分来说是有用的中间体(参看EP- A0341475)。例如，如下式所示的N-(R)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]- (1R)-2，2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰胺和N-(R)-[1-(4- 氯-苯基)-乙基]-(1S)-2，2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰胺 的非对映体混合物 和
可以通过将如下式所示的(1R)-2，2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环 丙烷甲酰氯和(1S)-2，2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷甲酰氯的 1∶1的混合物， 和 与下式所示的(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺
在稀释剂如二氯甲烷存在下以及在酸结合剂如三乙胺存在下进行 反应而制备出。
也可以通过本发明方法制备的式(I-S)所示的(S)-1-苯基-乙胺， 同样是有用的中间体。它们可用于合成具有杀真菌性能或药理特性的 物质(参看EP-A0257448和EP-A0300313)。也可以使式(I-S)所示的 (S)-1-苯基乙胺外消旋化，再使用它们用于外消旋物的拆分(参看EP- A0489682)。
通过下面的实施例来描述本发明方法的实施。
制备实施例
实施例1
反应(a)
室温下将18.8千克(90摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯 加入到120千克甲醇和80千克甲苯的混合物中。将混合物搅拌并加入 至30℃，在其中加入31.1千克(200摩尔)的外消旋1-(4-氯苯基)-乙 胺。然后在池温度恒定为30℃及压力逐渐降至90-100毫巴下，蒸馏 出甲醇和甲苯的混合物，直至气相色谱的检测显示底部产物没有甲醇 为止。在蒸馏过程中，同时加入200千克甲苯，以便仍然能够搅拌形 成的悬浮液并保持反应混合物的体积几乎不变。然后将反应混合物冷 却至0℃并抽吸过滤。用2×45千克的甲苯洗涤形成的固体并干燥。这 样得到32.8千克的产物，其中95％为(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺与 (S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐。
(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺的释放
室温下将上述的盐在甲苯中与95千克4％强度的氢氧化钠水溶液 进行搅拌。待盐彻底溶解后，分离出有机相。水相用甲苯萃取两次。 减压下蒸馏合并的有机相。这样得到13.7千克(R)-1-(4-氯-苯基)-乙 胺(R∶S＝96∶4)。
(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的回收
室温下将12千克含水的盐酸(30％强度)加入到释放(R)-1-(4-氯苯 基)-乙胺后剩余的水相中。抽吸过滤形成的固体产物并干燥，得到18.2 千克的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。
母液的处理
将反应(a)中形成的母液与用来洗盐的甲苯合并。减压下从混合物 中蒸馏出甲苯。
实施例2
室温下边搅拌边将24.2克(0.2摩尔)的外消旋1-苯基乙胺和17.8 克(0.085摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯加入到230克甲苯 和120克甲醇的混合物中。将得到的混合物在30℃下搅拌1小时。然 后在最高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出230克溶剂。然后将反 应混合物冷却至室温并抽吸过滤。形成的固体用少量的甲苯洗涤并干 燥。这样得到31克产物，根据气相色谱分析，其中81％为(S)-(-)-N- 苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-苯基乙胺盐，19％为(S)-(-)-N-苯基氨 基甲酸乳酸酯的(S)-1-苯基乙胺盐。
除去固体后形成的含有甲苯的母液中没有(S)-(-)-N-苯基氨基甲 酸乳酸酯，含有1-苯基乙胺的残余组分，其S∶R异构体的比率为 77.5∶22.5。
实施例3
30℃下边搅拌边将17.8克(0.085摩尔)(S)-(-)-N-苯基氨基甲 酸乳酸酯和27.0克(0.2摩尔)外消旋1-(4-甲基-苯基)乙胺加入到230 克甲苯和120克甲醇的混合物中。将混合物在30℃下进一步搅拌1小 时后，在最高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出229.7克溶剂。
然后将反应混合物冷却至室温并抽吸过滤。形成的固体用甲苯洗 涤并干燥。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量 的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙 胺盐，据气相色谱分析，其旋光纯度为100％。
除去固体后制得的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基 -苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为90.1∶9.9。
实施例4
室温下边搅拌边将18.8克(0.09摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲 酸乳酸酯加入到120克甲醇和80克甲苯的混合物中。30℃下在得到的 混合物中边搅拌边加入24.2克(0.2摩尔)外消旋的1-(4-甲基-苯基) 乙胺。然后在池温度恒定为30℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的 混合物，直至底部产物没有甲醇为止。在蒸馏过程中，同时加入200 克甲苯，为了使形成的悬浮液仍然能够容易搅拌。然后将反应混合物 冷却至10℃并抽吸过滤。用甲苯洗涤形成的固体并干燥。这样基于使 用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产率得到-盐，其中 97.2％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙 胺盐，2.8％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(S)-1-(4-甲基-苯基) 乙胺盐。
除去固体后形成的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基 -苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为89.1∶10.9。
实施例5
按照实施例4中给出的方法，将19.9克(0.095摩尔)的(S)-(-)- N-苯基氨基甲酸乳酸酯，与24.2克(0.2摩尔)的外消旋的1-(4-甲基- 苯基)乙胺进行反应。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸 酯，以定量的产率得到一盐，其中94.2％为(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸 乳酸酯的(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐，5.8％为(S)-(-)-N-苯基氨基 甲酸乳酸酯的(S)-1-(4-甲基-苯基)乙胺盐。
除去固体后形成的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-甲基 -苯基)乙胺，其S∶R异构体比率为90.7∶9.3。
实施例6
按照实施例1中给出的方法，每种情况下将0.2摩尔的外消旋的 1-(4-氯-苯基)乙胺与
-0.065摩尔
-0.07摩尔
-0.075摩尔
-0.08摩尔
-0.085摩尔，或
-0.09摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。经处理， 每种情况下基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量的产 率得到(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光纯度为96％-97％。
除去固体后制得的母液，含有还未作为盐沉淀出的(S)-1-(4-氯- 苯基)乙胺，其旋光纯度为81％-90％。
实施例7
室温下边搅拌边在413.9克的甲基环己烷中，加入20.7克(0.133 摩尔)外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺和24.3克(0.067摩尔)的(S)- (-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的1-(4-氯-苯基)乙胺盐，其中含有0.028 摩尔胺的(R)异构体和0.039摩尔胺的(S)异构体。加入130克甲醇并 加热至40℃，形成-澄清的两相溶液，其中含有0.2摩尔的1-(4-氨- 苯基)乙胺(0.095摩尔(R)异构体和0.105摩尔(S)异构体)及0.067摩 尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯。然后在池温度为40℃及逐渐减 压下，蒸馏出甲醇和甲基环己烷的混合物，直至底部产物没有甲醇为 止.然后将反应混合物冷却至室温并抽吸过滤。用甲苯洗涤形成的固 体并干燥。这样基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，以定量 的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺 盐，其旋光纯度为98.1％。
实施例8
按照实施例1中给出的方法，将31.1克(0.2摩尔)的外消旋的1- (4-氯-苯基)乙胺，与18.8克(0.09摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸 乳酸酯，在413.9克甲苯和117.5克甲醇存在下进行反应。然后在最 高池温度为30℃及逐渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底 部产物没有甲醇为止。在蒸馏过程中，同时加入足够的甲苯，以使形 成的悬浮液仍然能够容易搅拌。将反应混合物冷却0℃，并抽吸过滤产 生的固体。
在40℃下边搅拌边将4.2克(0.02摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基 甲酸乳酸酯和19克甲醇加入到母液中。然后在最高池温度为40℃及逐 渐减压下，蒸馏出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。 抽吸得到的悬浮液，过滤出固体并干燥。这样得到7.3克外消旋的1-(4- 氯-苯基)乙胺和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的盐。将母液进行蒸 馏处理，得到15.5克(0.1摩尔)的(S)-1-(4-氯-苯基)乙胺，其旋光 纯度为96.1％。
实施例9
按照实施例8中给出的方法，每种情况下将31.1克(0.2摩尔)的 外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与
-0.065摩尔
-0.07摩尔
-0.075摩尔
-0.08摩尔，或
-0.085摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。每种情 况下，将相应两倍于0.1摩尔与起始摩尔料之差量的(S)-(-)-N-苯基 氨基甲酸乳酸酯加入到除去晶体后剩余的母液中。在这一点上，每种 情况下加入之前，将(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯溶于甲醇中，每 种情况下每2.0克(0.01摩尔)的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯，使 用10克甲醇。
在最高池温度为40℃及逐渐减压下，从各自的反应混合物中蒸馏 出甲醇和甲苯的混合物，直至底部产物没有甲醇为止。然后抽吸过滤 得到的固体并干燥。将母液进行蒸馏处理，制备出(S)-1-(4-氯-苯基) 乙胺，其旋光纯度分别为
-95.0％，
-96.0％，
-96.2％，
-97.9％，或
-96.4％。
对照实施例A
按照实施例1中给出的方法，每种情况下将31.1克(0.2摩尔)的 外消旋的1-(4-氯-苯基)乙胺与
-0.095摩尔
-0.1摩尔
-0.105摩尔，或
-0.11摩尔的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯进行反应。按上述 的方法进行处理，每种情况下，基于使用的(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸 乳酸酯，以定量的产率得到(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的(R)-1- (4-氯-苯基)乙胺盐。从中释放出的(R)-1-(4-氯-苯基)乙胺的旋光纯 度为70％-80％。