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1、(10)申请公布号 CN 102584809 A (43)申请公布日 2012.07.18 CN 102584809 A *CN102584809A* (21)申请号 201110008846.6 (22)申请日 2011.01.14 C07D 417/06(2006.01) C07D 277/40(2006.01) C07D 277/54(2006.01) C07D 407/06(2006.01) C07D 417/14(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61K 31/63(2006.01) A61P 35/00(200。
2、6.01) (71)申请人 湘北威尔曼制药股份有限公司 地址 410331 湖南省长沙市浏阳市洞阳乡 ( 生物医药园内 ) (72)发明人 孙明杰 陈春麟 王霆 李伟 孙天宇 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54) 发明名称 胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备 抗肿瘤药物中的应用 (57) 摘要 本发明提供了胺基噻唑烷酮化合物， 如式 I 所示 ：其中 A1 为芳基或杂芳基 ； A2 为苯环或者取代的苯环、 萘 环或者取代的萘环、 吡啶环 ( 包括 2-， 3-， 4- 吡 啶 ) 或者取代的吡啶环 ； R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 R。
3、6各 自为氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基或硝基。或为 C1-C6 烷基或 C1-C6烷氧基等 ； R7和 R8各自为氢、 C1-C6烷 基或 C3-C6环烷基。本发明所述式 I 的化合物包 括其水合物、 溶剂合物、 立体异构体， N- 氧化物和 盐、 以及其各种存在的晶形。 经生物活性测定本发 明式 I 化合物可抑制 PLK1 体外和体内的活性， 可 用于制备抗肿瘤药物， 本发明提供了式 I 化合物 制备方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 55 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 55 页 1/2 页 2 1.。
4、 胺基噻唑烷酮化合物， 其特征在于， 所述化合物如式 I 所示 ： 其中 A1 为芳基或杂芳基 ； A2 为苯环、 取代的苯环、 萘环、 取代的萘环、 吡啶环、 取代的吡啶环或 2-， 3-， 4- 取代的 吡啶环 ； R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6各自为氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基或硝基， 或为 C1-C6烷基或 C1-C6 烷氧基， 其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、 C3-C8杂环烷基取代 或者被基团 -NR7R8或 -CO(NR7)-Y 取代， 所述杂环烷基在环中包含至少一个相同或不同的选 自氮、 氧或硫的原子， 且在环中任选地被一个或多个 。
5、-(CO) 或 -SO2基团间断， 且在环中任选 地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、 卤素取代或者在一个或多个位置以相 同或不同的方式被卤素取代的 C1-C6- 烷基、 C3-C6- 环烷基或 C1-C6- 羟基烷基取代， 或者被 基团 -COR7或 -NR7R8取代， 或为 -R7R8、 -NR7(CO)-X、 -NR7(CO)-NR7-X、 -COR7、 -CO(NR7)-Y、 -NR7( CS)NR7R8、 -NR7SO2-X、 -SO2-NR7R8或 -SO2(NR7)-Y ； X 和 Y 各自为 C1-C6烷基、 芳基或杂芳基， 其任选地在一个或多个位置以相同或不同的 方。
6、式被羟基、 C1-C6- 羟基烷氧基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C6- 杂环烷基取代或者被基团 -NR7R8取 代， 所述杂环烷基在环中包含至少一个相同或不同的选自氮、 氧或硫的原子， 且在环中任选 地可被一个或多个 -(CO)- 或 -SO2- 基团间断， 且在环中任选地包含一个或多个双键， 所述 环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、 卤素取代或者在一个或多 个位置以相同或不同的方式被卤素取代的 C1-C6- 烷基、 C3-C6- 环烷基或 C1-C6- 羟基烷基取 代， 或者被 -COR7或 -NR7R8取代 ； R7和 R8各自为氢、 C1-C6烷基或 C3-C。
7、6环烷基。 2.如权利要求1所述化合物， 其特征在于， 所述式I的化合物包括其水合物、 溶剂合物、 立体异构体、 N- 氧化物和盐、 以及其各种的晶形。 3. 如权利要求 2 所述化合物， 其特征在于， 所述盐为碱加成盐、 酸加成盐或季盐。 4. 如权利要求 3 所述化合物， 其特征在于所述碱加成盐的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢 氧化钙、 氢氧化钡、 氢氧化镁、 N- 甲基 -D- 葡糖胺、 胆碱三 ( 羟甲基 ) 氨基 - 甲烷、 L- 精氨 酸、 L- 赖氨酸、 N- 乙基哌啶、 二苄基胺 ； 所述酸加成盐的酸为盐酸或氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸、 乙酸、 酒石酸、 琥珀酸、 富马酸。
8、、 马来酸、 苹果酸、 水杨酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯 甲酸、 苯磺酸、 谷氨酸、 乳酸或扁桃酸。 5. 如权利要求 1 所述化合物， 其特征在于， 所述环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基、 或环 己基 ； 芳基为苯基、 联苯基或萘基 ； 杂芳基为噻吩基、 苯并噻吩基、 呋喃基、 苯并呋喃基、 吡 咯基、 咪唑基、 苯并咪唑基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 异噻唑基、 苯并异噻唑基、 吡唑基、 噁唑基、 苯并噁唑基、 异噁唑基、 苯并异噁唑基、 异噻唑基、 三唑基、 苯并三唑基、 噻二唑基、 噁二唑 基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基、 吲哚基或吲唑基。 权 利 。
9、要 求 书 CN 102584809 A 2 2/2 页 3 6. 如权利要求 1 所述化合物， 其特征在于， 所述化合物包括式 Ia 和 Ib 的化合物 ： 其中R5和R6各自为氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基或硝基 ； 或C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C1-C6 烷氧基， 其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基或 C1-C6烷基取代， 或为 NR7R8、 CO(OR7)、 CO(NR7R8) 或 SO2(NR7R8) ； R7和 R8各自为氢、 C1-C6烷基或 C3-C6环烷基。 7. 如权利要求 1 所述胺基噻唑烷酮化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包。
10、括下列 步骤 ： 步骤 a ： 采用 2- 胺基噻唑酮为原料与芳基甲醛或者取代的芳基甲醛经 Knoevenagel condensation 反应制备 2- 胺基 -5-( 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 ； 所述 2- 胺基噻唑 酮与芳基甲醛或者取代的芳基甲醛的摩尔比为 1 1.5， 碱与 2- 胺基噻唑酮的摩尔比为 0.7 1 ； 反应温度为 100 -110； 反应时间 4-6 小时 ； 反应溶剂为醋酸 ； 碱为氨基酸类或 哌啶， 优选为胺基酸类 ； 步骤 b ： 步骤 a 得到的 2- 胺基 -5-(3- 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮与取代的苯磺 酰氯在碱性条件下反应， 。
11、得到 2-( 取代苯磺酰基 ) 胺基 -5-( 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑 酮 ； 所述 2- 胺基 -5-(3- 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮， 取代的苯磺酰氯和碱的摩尔比为 1 1.2 3 ； 碱为 Et3N、 吡啶或 DIPEA， 优选为 DIPEA ； 反应温度为 25 -30 ； 反应时间 10-16 小时 ； 反应溶剂为 DMF 或 NMP。 8. 如权利要求 1 或 6 所述胺基噻唑烷酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 9. 如权利要求 8 所述的应用， 其特征在于， 所述药物为化合物 I 或其药学上可接受的 盐、 N- 氧化物、 立体异构体、 水合物或溶剂合物作。
12、为活性成份与药用辅料按照常规方法制成 的片剂、 胶囊、 粉末、 颗粒、 锭剂、 液体、 凝胶剂或注射剂。 10.如权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述药物为抑制PLK1活性或治疗血癌和实 体肿瘤的药物。 权 利 要 求 书 CN 102584809 A 3 1/55 页 4 胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中 的应用 技术领域 0001 本发明涉及药物化学， 具体涉及胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备抗肿 瘤药物中的应用。 背景技术 0002 Polo 样激酶 (Polo like kinase， Plk) 属于丝氨酸苏氨酸激酶家族， 它们存在于 从酵母到哺乳动物的各。
13、种真核生物。在哺乳动物中 Polo 样激酶包括 4 种蛋白， Plk1、 Plk2、 Plk3和Plk4， 其中Plk1蛋白执行着Polo、 Cdc5和Plo3所具有的大部分功能(Barr， Sillje et al 2004 Nat.Rev.Mol.Cell Beol.5， 429-440)。人类 Plk1 基因于 1994 年由 Golsteyn 等最先克隆报道， 定位于 16p12， mRNA 长约 2.3kb， 编码的蛋白质分子量约为 68kD。过去 10 多年的广泛研究表明， Plk1 在许多恶性肿瘤中存在过量表达， 与肿瘤的发生、 生物学行为及 预后有关。Plk1 促肿瘤发生的作用。
14、与它在细胞周期及监测点信号通路中发挥的重要功能 密切相关。Plk1 对不同细胞周期监测点的精密调控作用确保了细胞周期事件 ( 如 DNA 修 复、 双极纺锤体的形成、 染色体的分离及有丝分裂的退出 ) 按照严格的时间和顺序正常进 行 (Takaki， Trenz et al 2008Curr.Opin.Cell Biol.20 ： 650-660)。 0003 细胞有丝分裂过程是一个复杂而又十分精确的生命过程， 如果遗传物质分 配出现差错， 最终将导致细胞死亡， Plk1 在对细胞周期的调控过程中发挥着重要作用 (Petronczki， Lenart et al 2008Dev.Cell 20。
15、08， 14， 646-659)。 Plk1整体结构包括N末端 激酶结构域、 C 末端 PBD 结构域 (Polo Box 结构域 ) 以及中间连接区域。Plk1 的 N 末端为 丝氨酸苏氨酸激酶结构域， 含有 1 个 T2 环结构， 其中 T210 可被磷酸化， 并因此而具有激酶 活性。将 210 位苏氨酸突变为天冬氨酸， 可模拟其磷酸化状态 (Jang， Ma et al 2002Proc. Natl.Acad.Sci.USA 99， 1984-1989)。 0004 Plk1 在 G2/M 期转换的过程中， Thr210 磷酸化， 激酶活性被激活 (Lowery， Lim et al 2。
16、005 Oncogene 24， 248-259)， 进而调节多种下游底物， 如 Cdc25、 cyclin B、 Wee1 和 Myt1(van Vugt and Medema 2005， Oncogene 24， 2844-2859)。此外， Plk1 在中心体成 熟和分离过程中发挥重要作用， 影响 ninein like protein(Nlp) 和 Kizuna 等中心体相 关蛋白活性 (Casenghi， Meraldi et al.2003Dev.Cell 5， 113-25 ； Oshimori， Ohsugi et al.2006Nature Cell Biology 8， 1。
17、095-1101)。在分裂前中期， Plk1 定位在动粒上， 与微管 和动粒的粘附有关 (Lenart， Petronczki et al.2007Dev cell.2008， 14， 646-659)。很多 纺锤体结构监测点相关蛋白都是 Plk1 的底物， 如 Mad3、 Bub1 和 PICH(Baumann， Korner et al.2007， Cell， Volume 128， Issue 1， 101-114)， Plk1 通过作用于这些底物， 在微管结构受 损后启动纺锤体监测机制， 从而保证有丝分裂的正常进行。 0005 Plk1 在细胞周期及周期监测途径中发挥着重要功能， Pl。
18、k1 异常会引起细胞周期 异常， 监测点丧失， 最终导致细胞的遗传物质不能正确分配， 部分细胞死亡， 也增加了细胞 发生癌变的几率。Plk1 在多种肿瘤细胞中高表达， 且抑制 Plk1 在肿瘤组织中的异常活性， 说 明 书 CN 102584809 A 4 2/55 页 5 可以诱使癌细胞进入凋亡程序， 这为其作为癌症治疗的潜在靶标提供了理论依据。 例如， 用 合成的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸链 ASODN 转染人结肠癌细胞 SW480， 能显著抑制 Plk1 基 因及蛋白表达， 有效阻止肿瘤细胞的生长增殖， 用 Plk1 siRNA 转染人类肿瘤细胞， 导致细 胞双极纺锤体形成异常， 细胞生长。
19、受到抑制及产生细胞凋亡， 而且 Plk1siRNA 对于正常细 胞并无显著影响 (Guan， Tapang et al.2005Cancer Res.65 ： 2698-2704)。从蛋白水平抑制 Plk1， 也可以达到周期阻滞效应 (Lane and Nigg 1996J.Cell Biol.135 ： 1701-1713.)。但 至今尚无有效抑制 Plk1 的药物。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计 PLK1 抑制剂。用于 制备治疗多种肿瘤疾病的药物。 0007 本发明提供了胺基噻唑烷酮化合物， 如式 I 所示 ： 0008 0009 其中 00。
20、10 A1 为芳基或杂芳基 ； 0011 A2 为苯环或者取代的苯环、 萘环或者取代的萘环、 吡啶环 ( 包括 2-， 3-， 4- 吡啶 ) 或者取代的吡啶环 ； 0012 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 和 R6各自为氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基或硝基。或为 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基， 其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、 C3-C8杂环烷 基取代或者被基团 -NR7R8或 -CO(NR7)-Y 取代， 所述杂环烷基在环中包含至少一个相同或不 同的选自氮、 氧或硫的原子， 且在环中任选地被一个或多个 -(CO) 或 -SO2基团间断， 且在环 。
21、中任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、 卤素取代或者在一个或多个位 置以相同或不同的方式被卤素取代的C1-C6-烷基、 C3-C6-环烷基或C1-C6-羟基烷基取代， 或 者被基团-COR7或-NR7R8取代， 或为-R7R8、 -NR7(CO)-X、 -NR7(CO)-NR7-X、 -COR7、 -CO(NR7)-Y、 - NR7(CS)NR7R8、 -NR7SO2-X、 -SO2-NR7R8或 -SO2(NR7)-Y。 0013 R7为氢、 羟基、 氨基、 烷基， 芳基或杂芳基。 0014 X 和 Y 各自为 C1-C6烷基、 芳基或杂芳基， 其任选地在一个或多个位置以相同或。
22、不 同的方式被羟基、 C1-C6- 羟基烷氧基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C6- 杂环烷基取代或者被基团 -NR7R8 取代， 所述杂环烷基在环中包含至少一个相同或不同的选自氮、 氧或硫的原子， 且在环中任 选地可被一个或多个 -(CO)- 或 -SO2- 基团间断， 且在环中任选地包含一个或多个双键， 所 述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、 卤素取代或者在一个或 多个位置以相同或不同的方式被卤素取代的 C1-C6- 烷基、 C3-C6- 环烷基或 C1-C6- 羟基烷基 取代， 或者被基团 -COR7或 -NR7R8取代。 0015 R7和 R8各自为氢、 C1。
23、-C6烷基或 C3-C6环烷基。 说 明 书 CN 102584809 A 5 3/55 页 6 0016 本发明所述式 I 的化合物包括其水合物、 溶剂合物、 立体异构体、 N- 氧化物和盐、 以及其各种存在的晶形。 0017 本发明所述 “环烷基” 指含有 3-6 个碳原子的单环的饱和碳环基团， 该术语包括， 例如， 环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 “芳基” 指单环、 二环、 或三环的碳环芳香基团， 并包 括含有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、 联苯 基和萘基。 “杂芳基” 指含有一个或多个选自 S、 N 或 O 的杂原子的单环、 二环或三环芳香基。
24、 团， 并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环 的基团。 这种基团的例子有噻吩基、 苯并噻吩基、 呋喃基、 苯并呋喃基、 吡咯基、 咪唑基、 苯并 咪唑基、 噻唑基、 苯并噻唑基、 异噻唑基、 苯并异噻唑基、 吡唑基、 噁唑基、 苯并噁唑基、 异噁 唑基、 苯并异噁唑基、 异噻唑基、 三唑基、 苯并三唑基、 噻二唑基、 噁二唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基、 吲哚基或吲唑基。 0018 本发明所述 “盐 “包括碱加成盐、 酸加成盐和季盐。对于酸性的本发明的化合物 (I) 可与碱、 有机碱形成盐， 包括药学上可接受的盐， 所述碱例如碱金属。
25、的氢氧化物如氢氧 化钠或氢氧化钾 ； 碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、 氢氧化钡或氢氧化镁 ； 所述有机碱例 如 N- 甲基 -D- 葡糖胺、 胆碱三 ( 羟甲基 ) 氨基 - 甲烷、 L- 精氨酸、 L- 赖氨酸、 N- 乙基哌 啶、 二苄基胺等。对于碱性的本发明的化合物 (I) 可与无机酸和有机酸形成盐， 包括药学上 可接受的盐， 所述无机酸如盐酸或氢溴酸、 硫酸、 硝酸或磷酸等， 所述有机酸例如乙酸、 酒石 酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 苹果酸、 水杨酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 苯磺酸、 谷氨酸、 乳酸或扁桃酸等。 0019 本发明提供的胺基噻唑烷酮化合物包括式。
26、 Ia 和 Ib 的化合物。 0020 0021 其中R5和R6各自为氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基或硝基 ； 或C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C1-C6烷氧基， 其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基或C1-C6烷基取 代， 或为 NR7R8、 CO(OR7)、 CO(NR7R8) 或 SO2(NR7R8)。R7和 R8各自为氢、 C1-C6烷基或 C3-C6环烷 基。 0022 本发明的另一目的是提供了所述胺基噻唑烷酮化合物的制备方法， 该方法包括下 列步骤 ： 0023 在下列使用的缩写 ： 0024 g 克 0025 mg 毫克 0026 mmol 毫摩尔。
27、 0027 摄氏度 0028 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 说 明 书 CN 102584809 A 6 4/55 页 7 0029 NMP N- 甲基吡咯烷酮 0030 Et3N 三乙胺 0031 DIPEA 二异丙基乙基胺 0032 EA 乙酸乙酯 0033 MeOH 甲醇 0034 0035 步骤 a ： 采用 2- 胺基噻唑酮为原料与芳基甲醛或者取代的芳基甲醛经 Knoevenagel condensation 反应制备 2- 胺基 -5-( 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 ； 2- 胺基 噻唑酮与芳基甲醛或者取代的芳基甲醛的摩尔比为 1 1.5， 反应温度为 100 -11。
28、0， 反 应时间 4-6 小时。反应溶剂为醋酸。反应过程中使用的碱可以为氨基酸类或者哌啶等， 优 选为胺基酸类， 碱与 2- 胺基噻唑酮的摩尔比为 0.7 1。 0036 步骤 b ： 步骤 a 得到的 2- 胺基 -5-(3- 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮与取代的苯磺 酰氯在碱性条件下反应， 得到 2-( 取代苯磺酰基 ) 胺基 -5-( 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮。 反应溶剂为DMF或NMP等。 反应过程中使用的碱为Et3N、 吡啶或者DIPEA等， 优选为DIPEA。 2- 胺基 -5-(3- 芳基亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮， 取代的苯磺酰氯和反应过程中使用的碱的。
29、摩 尔比为 1 1.2 3。反应温度为 25 -30， 反应时间 10-16 小时。 0037 本发明的又一目的是提供了所述胺基噻唑烷酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应 用。 0038 本发明化合物对癌细胞增殖抑制作用是基于抑制 Plk1 的激酶活性， 从而造成阻 止细胞有丝分裂周期中的 G2/M 期细胞完成正常的有丝分裂的可能性， 进而促使癌细胞走 向程序性凋亡。细胞周期的 G2/M 期是通过与有丝分裂调节有关的特定激酶启动的， 抑制某 些特定的激酶可以影响细胞的分裂进程。 0039 本发明化合物可抑制 PLK1 体外和体内的活性。 0040 本发明化合物可用于治疗血癌和实体肿瘤。 0041 本。
30、发明所述药物为由化合物 I、 或其药学上可接受的盐、 N- 氧化物、 立体异构体、 水合物或溶剂合物与药用辅料按照常规方法制成的片剂、 胶囊、 粉末、 颗粒、 锭剂、 液体、 凝 胶剂或注射剂。 0042 本发明涉及的化合物可被制成通过任何与其药代动力学特性一致的任何途径给 予。 并制成任何药学上可以接受的给药形式， 如血液给药、 口服给药、 肠内、 非肠道和口服给 药等等。可口服给予的组合物的形式可以是片剂、 胶囊、 粉末、 颗粒、 锭剂、 液体或凝胶制品 如口服、 局部或无菌肠胃外溶液或悬浮液。 供口服给药的片剂或胶囊可采用单位剂型， 并可 含有常规赋形剂， 如粘合剂， 如糖浆、 阿拉伯胶。
31、、 明胶、 山梨糖醇、 黄耄胶或聚乙烯吡咯烷酮 ； 填料， 如乳糖、 蔗糖、 玉米淀粉、 磷酸钙、 山梨糖醇或甘氨酸 ； 润滑剂， 如硬脂酸镁、 滑石、 聚乙 二醇或二氧化硅 ； 崩解剂， 如马铃薯淀粉 ； 润湿剂如月桂基硫酸钠。可按照常规制药实践中 说 明 书 CN 102584809 A 7 5/55 页 8 熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂的形式可以是， 例如， 水性或油性悬浮液、 溶液、 乳 剂、 糖浆剂或者可呈现为在使用前用水或其它合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可 含有常规的添加剂， 如悬浮剂， 例如山梨糖醇、 糖浆、 家肌纤维素、 葡萄糖浆、 明胶、 氢化食用 脂肪 ； 乳。
32、化剂， 例如卵磷脂、 去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶 ； 非水性载体 ( 可包括食用 油 )， 例如杏仁油、 分馏椰子油、 油性酯如甘油、 丙二醇或乙醇 ； 防腐剂， 例如对羟基苯甲酸 甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸， 需要的话还可含有常规的调味剂或着色剂。以及各种 注射剂给药形式， 冻干、 粉针、 针剂、 输液、 微蕊微针表皮给药等等。 0043 对于非肠道给药， 特别是注射溶液剂或混悬剂， 尤其是活性化合物在聚羟基乙氧 基化蓖麻油中的水溶液为适宜的。 0044 作为载体系统， 也可使用表面活性助剂， 比如胆汁酸的盐或动物或植物磷脂， 和其 混合物， 以及脂质体或其成分。 0045 用于任何。
33、特定患者的具体剂量水平将取决与各种因素， 其中包括采用的具体化合 物的活性、 年龄、 体重、 健康状态、 性别、 饮食、 给药次数、 给药途径、 排泄率、 药物组合以及接 受治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将由临床试验来确定。 0046 本发明化合物可与许多已知的药学活性物质联合使用。例如， 本发明化合物可与 细胞毒剂、 HDAC 抑制剂、 激酶抑制剂、 氨基肽酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂、 bcl-2 拮抗剂， mTor 抑制剂和单克隆抗体 ( 例如靶向生长因子受体的单克隆抗体 ) 联合使用。优选的细胞毒剂 包括例如， 紫杉烷， 铂， 抗代谢物如 5- 氟尿嘧啶， 拓扑异构酶抑制剂。
34、等。包含式 (I) 氨基酸 衍生物、 其立体异构体或其药学上可接受的盐、 N- 氧化物、 水合物或溶剂合物。本发明药物 通常还包含细胞毒剂、 HDAC 抑制剂、 激酶抑制剂、 氨基肽酶抑制剂和、 或单克隆抗体。 具体实施方式 0047 下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实例不是对本发明的任何限制。 0048 在下列实施例中使用的缩写 ： 0049 g 克 0050 mg 毫克 0051 mmol 毫摩尔 0052 摄氏度 0053 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 0054 NMP N- 甲基吡咯烷酮 0055 Et3N 三乙胺 0056 DIPEA 二异丙基乙基胺 0057 EA 。
35、乙酸乙酯 0058 MeOH 甲醇 0059 所有实施例中， 化合物的 1H-NMR 由 Bruke AM-400 型核磁共振仪测定， 以 TMS 为内 标， 化学位移以 (ppm) 表示 ； 质谱用 Finnign-MAT212 型质谱仪测定。 0060 柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)， 薄层层析板为烟台芝罘 实验化工厂生产的 HSGF 254 型。 0061 说 明 书 CN 102584809 A 8 6/55 页 9 0062 实施例 1 中间体 2- 胺基 -5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮的制备 0063 室温下向 13.4g(125mmol)3。
36、- 吡啶甲醛和 9.67g(83.36mmol) 噻唑胺的 60mL 醋 酸悬浮液中加入 5.2g(58.4mmol) 丙氨酸。该悬浮液在 100下加热 4 小时。然后悬浮的 固体经过滤后滤饼先用少量的醋酸洗涤再用水洗， 真空干燥 (40， 10mmHg) 得白色 2- 胺 基 -5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮固体 (16g， 收率 ： 62.5 )。 0064 实施例 2 中间体 2- 胺基 -5-(3-(5- 氟吡啶 ) 亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮的制备方法 同实施例 1。使用 3-(5- 氟吡啶 ) 甲醛为原料。 0065 实施例 3 中间体 2- 胺基 -5-(。
37、3-(2， 4- 二甲氧基吡啶 ) 亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮的 制备方法同实施例 1。使用 3-(2， 4- 二甲氧基吡啶 ) 甲醛为原料。 0066 实施例 4 中间体 2- 胺基 -5-(4- 氯苯基 ) 亚甲基 -4(5H)- 噻唑酮的制备方法同实 施例 1。使用 4- 氯苯甲醛为原料。 0067 实施例 5 中间体 2- 胺基 -5-(4- 三氟甲氧基苯基 ) 亚甲基 -4(5H)- 噻唑酮的制备 方法同实施例 1。使用 4- 三氟甲氧基苯基甲醛为原料。 0068 实施例 6 中间体 2- 胺基 -5-(1- 萘 ) 亚甲基 -4(5H)- 噻唑酮的制备方法同实施例 1。使用 。
38、1- 萘甲醛为原料。 0069 实施例 7 中间体 2- 胺基 -5-(2- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮的制备方法同实施 例 1。使用 2- 吡啶甲醛为原料。 0070 说 明 书 CN 102584809 A 9 7/55 页 10 0071 说 明 书 CN 102584809 A 10 8/55 页 11 0072 说 明 书 CN 102584809 A 11 9/55 页 12 0073 实施例 8 ： 化合物 2-(3- 氯苯磺酰基 ) 胺基 -5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 的制备 0074 0075 室 温 (25 ) 下， 向 2- 胺 基 -5-。
39、(3- 吡 啶 亚 甲 基 )-4(5H)- 噻 唑 酮 (200mg， 0.97mmol) 和 3- 氯苯磺酰氯的 NMP(4mL) 溶液中加入 DIPEA(0.5mL). 反应液搅拌过夜后 加入水 (5mL)， 氯仿 (5mL) 萃取三次。有机层合并后， 经水洗， 饱和碳酸氢钠水溶液洗和 饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩。所得粗经硅胶柱分离 ( 所用 洗脱机为 EA MeOH 10 1) 的棕色固体为 2-(3- 氯苯磺酰基 ) 胺基 -5-(3- 吡啶亚 甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 (148mg， 收率 ： 18 )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO。
40、) ： 8.90(1H， s)， 8.66(1H， d， J 4.4Hz)， 8.04(1H， d， J 8.4Hz)， 7.90-7.89(2H， m)， 7.80-7.78(2H， m)， 7.69-7.62(2H， m).MS(ESI) ： calcd forC15H11N303S2-(m/z) ： 379.8， found ： 378.2. 0076 实施例 9 ： 化合物 2-(2- 萘磺酰基 ) 胺基 -5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮的 制备 0077 0078 25下， 向2-胺基-5-(3-吡啶亚甲基)-4(5H)-噻唑酮(200mg， 0.97mmol)和2。
41、-萘 磺酰氯 (330mg， 1.46mmol) 的 NMP(4mL) 溶液中加入 DIPEA(0.5mL). 反应液搅拌过夜后加入 水 (5mL)， 氯仿 (5mL) 萃取三次。有机层合并后， 经水洗， 饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食 盐水洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩。所得粗品经硅胶柱分离 ( 所用洗脱机为 EAMeOH101)的棕色固体为2-(2-萘磺酰基)胺基-5-(3-吡啶亚甲基)-4(5H)-噻 唑 酮 (80.5mg， 收 率 ： 21 )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.78(1H， s)， 8.55(1H， d， J 4.4Hz)， 8.4。
42、8(1H， s)， 8.15(1H， d， J 7.8Hz)， 8.05-7.87(4H， m)， 7.66-7.63(2H， m)， 7.56-7.54(1H， m)， 7.43(1H， s).MS(ESI) ： calcd forC19H13N3O3S2-(m/z) ： 395.5， found ： 394.3. 说 明 书 CN 102584809 A 12 10/55 页 13 0079 实 施 例 10 ： 化 合 物 2-(3- 氯 苯 磺 酰 基 ) 胺 基 -5-(3-(5- 氟 - 吡 啶 ) 亚 甲 基 )-4(5H)- 噻唑酮的制备 0080 0081 室温(25)下， 。
43、向2-胺基-5-(3-(5-氟-吡啶)亚甲基)-4(5H)-噻唑酮(100mg， 0.45mmol) 和 3- 氯苯磺酰氯 (114mg， 0.53mmol) 的 NMP(1mL) 溶液中加入 DIPEA(0.28mL). 反应液搅拌过夜后加入水 (5mL)， 氯仿 (5mL) 萃取三次。有机层合并后， 经水洗， 饱和碳 酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩。所得粗经硅 胶柱分离 ( 所用洗脱机为 EA MeOH 10 1) 的棕色固体为 2-(3- 氯苯磺酰基 ) 胺 基 -5-(3-(5- 氟 - 吡啶 ) 亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 (61mg， 。
44、收率 ： 34 )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.78(1H， s)， 8.55(1H， d， J 4.4Hz)， 8.48(1H， s)， 8.15(1H， d， J 7.8Hz)， 8.05-7.87(4H， m)， 7.66-7.63(2H， m)， 7.56-7.54(1H， m)， 7.43(1H， s).MS(ESI) ： calcd forC19H13N3O3S2-(m/z) ： 395.5， found ： 394.3. 0082 实施例 11 ： 化合物 2-(2- 萘磺酰基 ) 胺基 -5-3-(2， 6- 二甲氧基吡啶 ) 亚甲 基 -4(5H)。
45、- 噻唑酮的制备 0083 0084 室温 (25 ) 下， 向 2- 胺基 -5-(3-(2， 6- 二甲氧基吡啶 ) 亚甲基 )-4(5H)- 噻 唑 酮 (100mg， 0.33mmol) 和 2- 萘 磺 酰 氯 (102mg， 0.45mmol) 的 NMP(1mL) 溶 液 中 加 入 DIPEA(0.19mL). 反应液搅拌过夜后加入水 (5mL)， 氯仿 (5mL) 萃取三次。有机层合并后， 经 水洗， 饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩。 所得粗经硅胶柱分离 ( 所用洗脱机为 EA MeOH 10 1) 的棕色固体为 2-(2- 萘磺。
46、酰 基 ) 胺基 -5-3-(2， 6- 二甲氧基吡啶 ) 亚甲基 -4(5H)- 噻唑酮 (23mg， 收率 ： 13 )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 7.92(1H， d， J 8.4Hz)， 7.84(1H， d， J 8.4Hz)， 7.78(1H， s)， 7.69(1H， d， J 8.4Hz)， 6.65(1H， d， J 8.4Hz)， 4.01(3H， s)， 3.96(3H， s).MS(ESI) ： calcd forC20H21N3O5S2-(m/z) ： 447.5， found ： 445.9. 0085 实施例12 ： 化合物2-(3-氯-。
47、4-氟苯磺酰基)胺基-5-(3-吡啶亚甲基)-4(5H)-噻 唑酮的制备 0086 说 明 书 CN 102584809 A 13 11/55 页 14 0087 室 温 (25 ) 下， 向 2- 胺 基 -5-(3- 吡 啶 亚 甲 基 )-4(5H)- 噻 唑 酮 (120mg， 0.59mmol) 和 3- 氯 -4- 氟 苯 磺 酰 氯 (175mg， 0.76mmol) 的 NMP(3mL) 溶 液 中 加 入 DIPEA(0.5mL).反应液搅拌过夜后加入水(5mL)， 氯仿(5mL)萃取三次。 有机层合并后， 经水 洗， 饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗涤后， 用无水硫酸钠干。
48、燥。 过滤， 减压浓缩。 所得 粗经硅胶柱分离 ( 所用洗脱机为 EA MeOH 10 1) 的棕色固体为 2-(3- 氯 -4- 氟苯磺 酰基 ) 胺基 -5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 (40mg， 收率 ： 17.2 )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.88(1H， s)， 8.66(1H， d， J 4.0Hz)， 8.10-8.04(2H， m)， 7.98-7.92(1H， m)， 7.81(1H， s)， 7.68-7.61(2H， m).MS(ESI) ： calcd forC19H18N4O6S2+(m/z) ： 397.8， fou。
49、nd ： 398.6. 0088 实施例 13 ： 化合物 2-(4- 甲基苯磺酰基 ) 胺基 -3- 苯基 -5-(3- 吡啶亚甲 基 )-4(5H)- 噻唑酮 0089 0090 -10下， NaH(165.3mg， 6.88mmol) 加入 4- 甲基苯磺酰胺的 DMF(8.0mL) 溶液中。 反应液搅拌 30 分钟后加入异硫氰酸苯酯 (465mg， 3.44mmol)。反应在 0下搅拌 2 小时后 0下溴代乙酸乙酯(574.5mg， 3.44mmol)加入反应液中。 搅拌3小时后反应液倒入冰水中， 析出的固体过滤后得到黄色固体为 2-(4- 甲基苯磺酰基 ) 胺基 -3- 苯基 -5-5-(3- 吡啶亚 甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 (650mg， 产率 54.7 )。- 胺基丙酸 (51.3mg， 0.58mmol)、 2-(4- 甲 基苯磺酰基 ) 胺基 -3- 苯基 -5-5-(3- 吡啶亚甲基 )-4(5H)- 噻唑酮 (100mg， 0.288mmol) 和 3- 吡啶甲醛的醋酸溶液在 1000下搅拌 8 小时后冷却 25 . 析出的固体。