(一)技术领域
本发明涉及一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法。
(二)背景技术
莫达非尼(Modafinil，CRL-40476，商品名Provigil)，化学名为2-(二 苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺，是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用 于中枢神经系统的提神醒脑药物。1994年后相继在法国、英国、德国上市， 1998年12月获准在美国上市，主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过 度，是第一个用于治疗嗜睡症的药物。莫达非尼以其良好的中枢兴奋作用 和微乎其微的毒副作用而备受青睐，今后有着广阔的应用前景。
目前，本发明中涉及的莫达非尼的合成工艺路线共有四种。一、由二 苯甲醇出发，与硫脲反应制得二苯甲硫醇，然后与氯乙酸反应，经取代、 氯化、氨解、氧化四步得到产物；二、以二苯甲硫醇和氯乙酸为原料经氧 化、酯化、氨解四步得到产物；三、二苯甲醇和巯基乙酸为原料在强酸性 条件下，经取代、氯化、氨解、氧化制得产物；四、用二苯甲基氯和巯基 乙酸乙酯为原料，经取代、氨解、氧化三步得到产物。在上述合成工艺中， 用到强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，操作比较麻烦，而且需要排 放大量含酸和碱的工业废水，对环境有较大污染。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种操作简单、收率高、对环境污染小的合成 2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的方法。
所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺如式(I)所示，所述的合成 方法包括在离子液体中，先由二苯甲硫醇和氯乙酸酯反应制得式(II)化 合物，再由式(II)化合物经氨解制得如式(III)的酰胺化合物，最后对 酰胺化合物进行氧化得所述产物；
其中式(II)中R为C1～C10的烷基或芳香基，也即氯乙酸酯为脂肪族碳 数为C1～C10的烷基酯或芳香酯。
所述的离子液体为烷基咪唑四氟硼酸盐或烷基咪唑六氟磷酸盐，所述 的烷基为脂肪族碳数为C1～C10烷基取代基，优选为烷基咪唑四氟硼酸盐，。 以下为所述离子液体的更优选：1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3- 甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
所述的使用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体作为反应介质时， 产物的后处理是用有机溶剂提取产物后，离子液体可以继续循环使用。
所述的氧化优选采用无机氧化物作为氧化剂，更优选为过氧化氢。
本发明所述的合成莫达非尼绿色化学方法的有益效果主要体现在：
(1)使用离子液体，不易挥发，不易燃易爆安全性好，且对有机物和 无机物均有良好的溶解性，反应在均相条件下进行，便于操作和处理，产 物收率高。
(2)离子液体易回收使用。
(3)避免使用了强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，简化了工艺 操作，减少了工业废水的排放量，解决了污水对环境的污染。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并 不限于此。
实施例1
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在100℃搅拌4小时，TLC 检测反应完全。冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥， 浓缩，得到油状液体2.26g，收率83.1％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌过夜，TLC检测反 应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩， 得白色粉末状固体1.9g，收率73.9％。熔点：108～109℃(文献值为110 ℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml 三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-丁基-3- 甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在60℃搅拌3小 时，TLC检测反应完全。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次， 干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体2.06g，收率75.4％，熔点： 162.5～165℃(文献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15， 3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。
实施例2
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-乙基-3-甲基咪唑四 氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在60℃搅拌6小时。冷 却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状 液体1.89g，收率69.5％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-乙基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐(10ml)，加入25％的氨水20ml，20℃条件下搅拌10小时。 然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得白色粉 末状固体1.71g，收率66.5％。熔点：107.5～108.5℃(文献值为110℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml 三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-乙基-3- 甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在40℃搅拌8小 时。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙 醇重结晶得白色粉末状固体1.64g，收率60.1％，熔点：162.5～165℃(文 献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15， 3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。
实施例3
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑六 氟磷酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在120℃搅拌4小时，TLC 检测反应完全。冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥， 浓缩，得到油状液体2.23g，收率82.9％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口 圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-丁基-3-甲基 咪唑六氟磷酸盐(10ml)，加入25％的氨水20ml，40℃条件下搅拌10小时。 然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得白色粉 末状固体1.82g，收率70.2％。熔点：107～108.5℃(文献值为110℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml 三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-丁基-3- 甲基咪唑六氟磷酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在80℃搅拌4小 时。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙 醇重结晶得白色粉末状固体1.54g，收率56.4％，熔点：163～165℃(文 献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15， 3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。