说明书 磷脂酶抑制剂 【发明背景】
本发明涉及各种磷脂酶、特别是磷脂酶A2的活性的化学抑制剂。
白三烯和前列腺素是炎症的重要介质，它们每一类均导致以不同方式发生炎症反应。白三烯将炎性细胞诸如嗜中性粒细胞募集至发炎部位，促进这些细胞外渗并刺激损害该组织的过氧化物和蛋白酶的释放。白三烯在气喘经历的过敏反应中也起病理生理作用[参见B.Samuelson等，Science,237:1171-76(1987)]。前列腺素通过增加血流并因此增强白细胞浸润到发炎部位而加重炎症。前列腺素也加重由刺激物诱导的疼痛反应。
前列腺素和白三烯不稳定，并不在细胞中贮藏，而是对刺激物应答而由花生四烯酸合成[W.L.Smith,Biochem.J.,259:315-324(1989)]。前列腺素通过COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸产生。花生四烯酸也是导致产生白三烯的不同的酶途径的底物。
磷脂酶A2酶(下文为PLA2)由膜磷脂sn-2位释放送入这两种不同炎症途径的花生四烯酸。人们认为PLA2催化的反应代表脂质介导的炎性前列腺素和白三烯生物合成和产生过程中的限速步骤。当PLA2的磷脂底物属于sn-1位具有醚键的磷脂酰胆碱类时，所产生的溶血磷脂是血小板激活因子(下文为PAF)的直接前体，这是炎症的另一种有效介质[S.I.Wasserman,Hospital Practice,15:49-58(1988)]。
大多数抗炎治疗的焦点集中于防止由这些不同的途径产生前列腺素或白三烯，但并不都集中于此。例如，布洛芬、阿斯匹林和吲哚美辛均是抑制COX-1/COX-2产生前列腺素的NSAID，但对其它途径中由花生四烯酸炎性产生白三烯无效应。相反，齐留通仅抑制花生四烯酸转化为白三烯的途径，而不影响前列腺素的产生。这些广泛使用地抗炎药中没有一个影响PAF的产生。
因此，已经提出对PLA2活性的直接抑制为治疗剂的有用机制，即干扰炎症反应。[参见例如J.Chang等，Biochem.Pharmacol.,36:2429-2436(1987)]。
对于特征在于存在已测序的分泌信号并最终由细胞分泌的PLA2酶家族已经进行了测序和结构确定。这些分泌的PLA2的分子量约14kD，含有7个活性所必需的二硫键。在哺乳动物胰腺、蜂毒和各种蛇毒中大量发现这些PLA2[参见例如上述引用的Chang等的参考文献13-15；和E.A.Dennis,Drug Devel.Res.,10:205-220(1987)]。然而，人们认为胰腺酶起消化作用，因此在必须密切调节其产生的炎性介质的产生中不应该是重要的。
已经确定了第一种人非胰腺PLA2的一级结构。这种非胰腺PLA2发现于血小板、滑液和脾中，也是一种分泌酶。该酶是上述家族的一员。[参见J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.,264:5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.,264:5768-5775(1989)；和A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,163:42-48(1989)]。然而，有疑问的是，该酶在前列腺素、白三烯和PAF的合成中是重要的，因为所述非胰腺PLA2是一种胞外蛋白，难以调节，并且这些化合物的生物合成途径中的下一个酶是胞内蛋白，这是无可置疑的。此外，有证据表明，PLA2受蛋白激酶C和G蛋白的调节[R.Burch和Axelrod,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84:6374-6378(1989)]，蛋白激酶C和G蛋白是胞质蛋白，必须作用于胞内蛋白。所述非胰腺PLA2不可能在细胞溶胶中起作用，因为所述高还原潜力将还原所述二硫键并使所述酶失活。
已经在名为RAW264.7的鼠巨噬细胞细胞系中鉴定了鼠PLA2。抗还原条件的2mols/min/mg的比活据报道与约60kD的分子有关。然而，该蛋白未纯化至均质。[参见C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.,963:476-492(1988)]。以上引用的参考文献涉及所述磷脂酶、特别是PLA2的功能的资料通过引用结合到本文中。
也已鉴定并克隆了胞质磷脂酶A2(下文为“cPLA2”)。参见美国专利第5,322,776和5,354,677号，这些专利如同整个提出一样通过引用结合到本文中。这些专利的酶是胞内PLA2酶，由其天然来源纯化或者以纯化形式产生，在胞内起作用，对炎性刺激应答而产生花生四烯酸。
由于已经鉴定了数种磷脂酶，因此最好是鉴定酶作用的化学抑制剂，所述抑制剂能用以治疗炎症，特别是前列腺素、白三烯和PAF的产生均需要抑制的病症。在本领域中仍需要鉴定这类抗炎药，以用于治疗多种疾病状态。发明概述
本发明的化合物具有以下结构式：其中：
R1和R1，独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好是-C1-C6烷基)、-S-C1-C10烷基(最好是-S-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CN、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分：
R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；
R7选自-OH、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；
R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好是-C1-C6烷基)、-C1-C10烷氧基(最好是-C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分；
L2表示下式的连接或桥连基团：-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)C(O)X；其中X=O、N
M2选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或
a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或
b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或
c)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、吲哚、二氢吲哚、萘、嘌呤或喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；
n为0-3的整数；
R4选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团：
a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分：其中n为0-3的整数，优选为1-3，更优选为1-2，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O、最好选自S或O的杂原子的5元杂环；或
b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分：其中
D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；
B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3、最好1-2个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或
c)下式的部分其中Z为O或S，而每个部分的苯基或嘧啶基的环可任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；
R5选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑，或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分：一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；
M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、其中R8、R9或R10可以连接所述环或双环系统的任何地方，
R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、
R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、
前提是：吲哚或二氢吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分：
n为0-3的整数；或其药学上可接受的盐。
人们会理解，在以上基团中，取代基R3和R4连接至所述吲哚或二氢吲哚环的2位或3位碳原子上，而R1、R1’和R2基团连接至所述吲哚或二氢吲哚环的4、5、6或7位碳原子上。
本发明内的一组化合物是其中R1’和R3基团为氢，而其它吲哚或二氢吲哚位置上的取代基如上定义的化合物。
本发明的另一组化合物包括其中R1’和R3基团为氢，而R1、R4和R5的基团如上定义的化合物。在该组内有两个进一步优选的组。在第一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位，在第二组中，R1在吲哚或二氢吲哚的6位。
在本文进一步优选的一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位且为苄氧基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
在本发明另一个优选组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5或6位，为环戊基甲酰胺或环戊氧羰基氨基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
在本发明再一优选组中，R1和R2在吲哚或二氢吲哚的5或6位，各自选自C1-C6烷氧基、氰基、磺酰基和卤代，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
人们也知道，在本文提出的每一组中有进一步优选的亚组，其中所述核心分子为吲哚部分，而不是二氢吲哚。人们也理解在每一组中有其中核心分子为二氢吲哚部分的第二组。
本发明的优选化合物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-HN(C1-C6)、-N(C1-C6)2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基或下式的部分：
R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；
R7选自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、金刚烷基或吗啉基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；
R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好为-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好为C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6环烷基或以下的基团：
a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分：其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2，Y为C3-C6环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O、最好选自S或O的杂原子的5元杂环；或
b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分：其中
D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；
B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个可任选地被1-3、最好1-2个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或
c)下式的部分其中每个部分的苯基或嘧啶基的环可任选地并且独立地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；
R4选自H、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、苄氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C6环烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C6环烷基)、相关R3基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；
n为0-3的整数；
R5选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、
R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、
R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、
前提是：吲哚或二氢吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分：
本发明的另一组化合物具有下式：其中：
R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分：
R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
R7选自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、金刚烷基或吗啉基，这些基团的吡啶基、苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3选自H、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、苄氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3-、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)、相关R3基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；
n为0-3的整数；
R4选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团：
a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分：其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2，Y为C3-C6环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有-个选自N、S或O、最好选自S或O的杂原子的5元杂环；或
b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分：其中
D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；
B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个可任选地被1-3、最好1-2个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；或
c)下式的部分其中Z为O或S，并且每个部分的苯基或嘧啶基的环可任选地并且独立地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2；
R5选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、
R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、
R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、或
前提是：吲哚或二氢吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分：或其药学上可接受的盐。
本发明中的一组化合物是其中吲哚或二氢吲哚的3位(R3)仅被氢取代，而吲哚或二氢吲哚其它位置上的取代基如上定义的化合物。
本发明的另一组包括其中R2为氢，而R1、R3和R5如上定义的化合物。在该组中，有两个进一步优选的组。第一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位，在第二组中，R1在吲哚或二氢吲哚的6位。
在本文进一步优选的一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位且为苄氧基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
人们也知道，在本文提出的每一组中有进一步优选的亚组，其中所述核心分子为吲哚部分，而不是二氢吲哚。人们也理解在每一组中有其中核心分子为二氢吲哚部分的第二组。
本发明的另一亚组化合物具有下式：其中：
R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基或下式的部分：
R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
R7选自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、金刚烷基或吗啉基，这些基团的吡啶基、苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基(最好为-C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好为C1-C6烷氧基)、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C6环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团：
a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分：其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一个选自N、S或O、最好选自S或O的杂原子的5元杂环；或
b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分：其中
D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；
B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3、最好1-2个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或
c)下式的部分其中Z为O或S，并且每个部分的苯基或嘧啶基的环可任选地并且独立地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NO2、-NH2；
R4选自H、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、苄氧基、苯基、苯氧基、-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5环烷基)、-C(O)-OH、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5环烷基)、相关R3基团的苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；
n为0-3的整数；
R5选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、
R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、
R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或
前提是：吲哚或二氢吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分：或其药学上可接受的盐。
在本发明化合物中进一步优选具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R1选自-NH2、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-N-苄基、-N-苄基-O-苯基、-S-苄基或下式的部分：
R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
R7选自-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、金刚烷基或吗啉基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；
n为0-3的整数；
R3选自卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-CF3、-CH=O、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-CF3、-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-C(O)-吡咯基、-C(O)-噻吩基、-C(O)-呋喃基或-C(O)-吗啉基；
R4选自-(CH2)n-C3-C6环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6环烷基、-(CH2)n-S-C1-C6烷基、以下基团：
a)-C(O)-O-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯丙、-(CH2)n-S-苯基、-(CH2)n-S-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-吡啶基、-C(O)-O-萘基、-(CH2)n-S-萘基、-(CH2)n-S-吡啶基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-萘基、-(CH2)n-O-萘基，这些基团的苯基、吡啶基和萘基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2或含有一个选自N、S或O，最好选自S或O的杂原子的5元杂环；或
b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分：其中
D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；
R5选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、
R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、
R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；
R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或
前提是：吲哚或二氢吲哚1位上由R5、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分：优选实施方案的详细描述
本文所用的术语“芳基”和“取代的芳基”理解为包括单环，特别包括5元和6元单环、芳环和杂芳环部分以及双环芳环和杂芳环部分，特别包括9-10个环原子的双环部分。在这些芳基中，理解为苯基环，包括在苯氧基、苄基、苄氧基、联苯基和其它这类部分中发现的苯基环。本发明的芳基和杂芳基也包括以下：
a)含有一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑或噁噻唑；或
b)含有一个、两个或三个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉；或
c)可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘(napthyridine)。
本发明的“取代的芳基”包括可任选地被1-3个选自以下的取代基取代的这类部分：卤素、C1-C10烷基(最好是C1-C6烷基)、C1-C10烷氧基(最好是C1-C6烷氧基)、-CHO、-COOH或其酯、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH或它们的组合，诸如-CH2CF3、-NH(CH3)等。
一个优选亚组的如刚刚描述的可选取代这些基团，包括由苯、吡啶、萘或喹啉环形成的部分。进一步优选的基团包括呋喃、吡咯、噻吩、嘧啶和吗啉环的基团。一组优选的芳族双环基团包括苯并呋喃、吲哚、萘和喹啉环。
本文涉及的烷基、链烯基和链炔基是指具有1-10个，最好1-6个碳原子的直链、支链或环状的这类基团。除非另有说明，否则这些基团最好是直链或支链的。本文的卤素理解为包括F、Cl、Br和I。
本文所用的“磷脂酶酶活性”是指在磷脂代谢测定(最好是以下实施例86中所述的一个测定)中的阳性活性。当化合物在任何可利用的酶活性测定(最好是以下实施例86或实施例87中所述的一个测定)中抑制磷脂酶活性(优选cPLA2)，则该化合物具有“磷脂酶抑制活性”。在优选的实施方案中，一种化合物具有：(1)在LysoPC测定中IC50值低于约25μM，最好低于约6μM；(2)在所述囊泡(vesicle)测定中IC50值低于约50μM；(3)在PMN测定中IC50值低于约1μM；(4)在香豆素(Coumarine)测定中IC50值低于约15μM；和/或(5)在大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验中具有可检测的活性(最好水肿减小至少约5％，更优选至少约10％，更优选至少约15％，最优选20-30％)。
本发明化合物可用以抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性，并因此可用以“治疗”(即治疗、预防或缓解)炎症或炎症相关反应或病症(例如类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病或由前列腺素、白三烯或PAF介导的其它疾病)和其它病症，诸如骨质疏松、肠炎、髓细胞白血病、糖尿病、消瘦和动脉粥样硬化。
本发明包括使用本发明化合物的药用组合物以及治疗方法或应用。
本发明的化合物当与药学上可接受的载体混合时可以用于药用组合物中。这种组合物也可以含有(除本发明化合物和载体外)稀释剂、填充剂、盐、缓中剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它物质。术语“药学上可接受的”是指不干扰所述活性组分生物活性效力的无毒物质。所述载体的特征将取决于给药途径。所述药用组合物还可以含有其它抗炎药。这类额外的因子和/或药物可以包括在所述药用组合物中，以与本发明化合物一起产生协同效应，或减小本发明化合物引起的副作用。
本发明的药用组合物可以为脂质体形式，其中本发明的化合物除与其它药学上可接受的载体混合外，还与双亲性试剂诸如以聚集形式如胶束、不溶性单层、液晶或层状多层存在的脂质在水溶液中混合。用于脂质体制剂的合适脂质包括但不限于甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂类、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。这类制剂的制备在本领域技术人员水平之内，如例如公开于美国专利第4,235,871号、美国专利第4,501,728号、美国专利第4,837,028号和美国专利第4,737,323号，所有这些专利均通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“治疗有效量”是指所述药用组合物或方法的每种活性组分足以显示出有意义的患者益处的量，即治疗、治愈、预防或缓解炎症反应或病症、或提高这类病症的治疗、治愈、预防或缓解率的量。当用于单独给予的各个活性组分时，该术语是指所述单独组分，当用于组合物时，该术语是指产生治疗效应的、顺序或同时联合给予的所述活性组分的混合量。
在本发明治疗方法或使用方法的实施中，将治疗有效量的本发明化合物给予患有待治疗病症的哺乳动物。按照本发明方法单独或联合其它疗法诸如使用其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子的治疗，给予本发明的化合物。当与一种或多种其它抗炎药一起共同给予时，可以与所述其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、或溶栓剂或抗血栓形成因子一起或者同时或顺序给予本发明的化合物。如果顺序给予，则主治医师将决定本发明化合物联合其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、或溶栓剂或抗血栓形成因子给药的合适顺序。
在药用组合物中使用的或实施本发明方法的本发明化合物的给予可以以多种常规方法进行，诸如口服、吸入或皮肤、皮下或静脉内注射。
当将治疗有效量的本发明化合物经口服给予时，本发明化合物为片剂、胶囊、散剂、溶液或酏剂形式。当以片剂形式给予时，本发明的药用组合物可以另外含有固体载体，诸如明胶或辅助剂。所述片剂、胶囊和散剂含有约5-95％的本发明化合物，最好是约25-90％的本发明化合物。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，诸如水、石油、动物或植物来源的油诸如花生油、矿物油、豆油或芝麻油、或合成油。液体形式的所述药用组合物可以还含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇类诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。当以液体形式给予时，所述药用组合物含有约0.5-90％(重量)的本发明化合物，最好是约1-50％的本发明化合物。
当经静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量的本发明化合物时，本发明的化合物将为无热原的胃肠外可接受的水溶液形式。这类胃肠外可接受的、具有适当pH、等渗性、稳定性等的蛋白溶液的制备在本领域技术范围在内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的药用组合物除含有本发明化合物外，还应该含有等渗溶媒，诸如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化Ringer氏注射液或本领域已知的其它溶媒。本发明的药用组合物也可以含有稳定剂、防腐剂、缓中剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其它添加剂。
本发明药用组合物中的本发明化合物的量将取决于待治疗病症的性质和严重程度、以及所述患者经历的先前疗法的性质。主治医师将最终确定用以治疗个别患者的本发明化合物的量。最初，主治医师将给予低剂量的本发明化合物并观察患者的反应。可以给予更大剂量的本发明化合物直至获得对于所述患者的最佳治疗效应，此时不再增加剂量。设想了用以实施本发明方法的各种药用组合物应含有约0.1μg至约100mg(优选约0.1mg至约50mg，更优选约1mg至约2mg)本发明化合物/kg体重。
采用本发明药用组合物的静脉内治疗的持续时间将随待治疗疾病的严重程度和各个患者的病症和潜在的特应性反应而变化。设想了本发明化合物的每次应用时间的范围为连续静脉内给药12-24小时。主治医师最终确定采用本发明药用组合物的静脉内治疗的合适持续时间。
本发明的化合物可以按照以下描述的方法和实施例制备。在以下实施例中描述本发明优选化合物的合成。方法A
在40℃-80℃的提高的温度下，借助于溶剂诸如DMF或DMSO中的N-氯琥珀酰亚胺将5-硝基-2-甲酸乙酯吲哚在3位氯化。然后在三步方法中将该酯还原。首先，在溶剂体系诸如水∶甲醇∶THF中，将该酯在碱性条件下用碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾水解。然后通过加入羰基二咪唑的THF溶液将该酸活化，并在醇溶剂体系诸如甲醇或乙醇中用还原剂诸如硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠还原。所得的醇在具有碱诸如三乙胺或咪唑的溶剂诸如DMF、二氯甲烷或THF中用TBDMSCl保护为TBDMS醚。然后在具有碱诸如氢化钠、n-BuLi或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的溶剂诸如THF、乙腈或DMF中，用4-溴甲基苯甲酸甲酯将所述吲哚氮烷基化。然后通过在催化剂诸如Pt/C或Pd/C存在下，在溶剂诸如乙酸乙酯、甲醇或THF或两种或所有三种溶剂的混合物中，通过暴露于H2将所述5-硝基还原。然后，在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷的二相体系中，用环戊基碳酰氯将所述胺酰化。然后以两步方法引入R1，其中通过暴露于二氯甲烷中的二溴三苯基正膦，将TBDMS醚转化为溴化物，然后在溶剂诸如THF、二氯甲烷或DMF中，在碱诸如碳酸钾或碳酸铯存在下，用多种硫酚或酚取代粗溴化物。然后通过在溶剂体系诸如水∶甲醇∶THF中，在碱性条件下用氢氧化钠水解，制备产物酯。方法B
用溶剂诸如THF中的溴化乙基镁，可以完成用酰化剂诸如萘酰氯将吲哚Ⅰ的3位酰化，得到Ⅱ。通过暴露于合适的碱诸如氢化钠，然后适当处理可以完成吲哚氮的烷基化。用四丁基氟化铵将羟基保护基去保护，并用合适的氧化剂氧化，得到Ⅳ。在合适的溶剂诸如四氢呋喃中用三甲氧基磷酰基乙酸盐的Horner-Wittig反应得到不饱和酯Ⅴ，用合适的试剂体系诸如乙腈中的氢氟酸将其在吲哚1位上去保护。将剩余的酸基团皂化得到化合物Ⅵ。方法C
可以以两步将吲哚Ⅰ转化为Ⅱ：(1)在溶剂诸如THF中用LAH还原，和(2)在溶剂诸如二氯甲烷或DMF中，在碱诸如咪唑存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)甲硅烷基化。在溶剂诸如THF中，于-60℃下用格氏试剂诸如溴化乙基镁处理Ⅱ，用醚中的合适酰氯诸如乙酰氟将所得的镁盐酰化，最后在强碱诸如DMF中的NaH存在下用烷基卤诸如(4-溴甲基)苯甲酸甲酯在所述氮上烷基化，得到酮Ⅲ。在溶剂诸如THF中用四丁基氟化铵除去Ⅲ上的甲硅烷基，然后在溶剂诸如二氯甲烷中用四溴化碳和双(二苯基膦基)乙烷将所得的醇转化为溴化物，得到溴化物Ⅳ。在碱诸如碳酸铯存在下用硫醇化合物取代Ⅳ的溴，或在强碱诸如DMF中的NaH存在下用醇取代Ⅳ的溴，得到Ⅴ(分别为硫化物或醚)。方法D
在合适的溶剂诸如THF中将保护的醇去保护，并用四溴化碳或甲磺酰氯将所得的醇官能化为卤化物，然后用强碱诸如氢化钠的去质子偶联与氧亲核体反应，或在DMF或THF中的碳酸铯存在下与硫亲核体反应。然后可以通过Pt/碳氢化方案或乙酸铜硼氢化钠方法将硝基还原为胺。所得的胺可以在THF/MeOH中用氢化钠标准方法水解，或将其与多种酰化试剂诸如酰氯、氯甲酸酯和异氰酸酯偶合，其中所述反应一般在碱存在下在溶剂诸如THF或二氯甲烷中进行。也可以通过EDCI偶合方法用多种酸酰化所述胺。也可以通过还原胺化方法用多种醛和三乙酸基硼氢钠作为还原剂将起始胺烷基化。可以将这些官能化的胺水解得到所需酸，也可以通过与磺酰胺偶合将所需酸转化为酰基磺酰胺。或者，通过与强碱和烷基卤反应，进一步烷基化所述官能化的胺，然后在标准条件下水解得到所需产物。方法E
用DMF/POCl3条件将具有或不具有C2取代的起始吲哚在C3官能化，或用多种酰氯将吲哚的镁盐酰化形成酮。然后通过强碱和多种烷基卤代酯或芳基卤代酯的作用将这些产物N-烷基化。当R’为硝基时，此时用Pt/C和H2或乙酸铜和硼氢化钠将所述硝基还原为胺，然后用多种酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯将所述胺酰化，分别用胺进行还原烷基化或与酸偶合。将所得的酯水解为所需酸，可以将所需酸进一步转化为酰基磺酰胺。
方法A
方法B
方法C R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤素、CN、NO2、烷基或芳基 R’=烷基、芳基 R”=烷基酸、苄基酸、链烯基、链炔基 R”’=烷基、芳基 X=O、S Y=卤素、甲磺酸酯
方法D实施例14-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1-将5-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(21.1g)溶于DMF(500ml)中。在5分钟内向这种暗褐色的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺溶液(在125ml DMF中12g)。将反应混合物加热至50℃ 1.5小时。经TLC确定反应的完成。将反应物冷却至室温，用水(2L)稀释并用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。结果为所需的乙酯(湿重96g，具有DMF)，不经进一步纯化而继续下一步。
步骤2-将所述乙酯溶于甲醇(400ml)和THF(800ml)中。向该澄清的褐色溶液中加入2N NaOH(450ml)。将黑色混合物于室温下搅拌过夜。反应尚未充分完成(TLC)，因此加入额外的7.2g NaOH片。7小时后，该反应完成。经旋转蒸发去除约1L溶剂。用乙酸乙酯和水溶解残留物并用2N HCl酸化至pH2。然后混合物用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并的有机层经氯化镁干燥、过滤并浓缩，得到所述酸(24.3g，100％)，为褐色固体。
步骤3-将所述羧酸(24g)溶于THF(700ml)中。将CDI(16.2g)加入该澄清的琥珀色溶液中。将混合物于室温下搅拌1.5小时，在此期间它变为浅褐色悬浮液。将反应物在冰浴中冷却。缓慢加入硼氢化钠(10.8g)。然后加入乙醇(140ml)。观察到放出气体。2小时后，TLC分析显示反应完成。加入2N HCl以将pH调至2。然后用乙酸乙酯(3×600mL)提取该反应物。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到所需醇(28.5g)，为褐色固体。
步骤4-将以上制备的醇(25.4g)、咪唑(18.6g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.3g)溶于DMF(350ml)中。将反应物搅拌过夜，发现尚未完成反应。因此加入咪唑(18.7g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(18.6g)。1小时后反应完成。加入水(1.5L)，混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。将合并的有机层蒸发至干，得到粗制5-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇。将粗制物质溶于乙酸乙酯中，吸附至硅胶并蒸发至干。上样至硅胶柱并用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱后，分离到亮黄色晶体的所需保护的醇(18.5g,69％，得自步骤1)。
步骤5-将所述叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇(1.0g)溶于DMF(10ml)中。在冰浴中冷却黄色溶液。加入氢化钠(147mg)。15分钟后，将4-(溴甲基)苯甲酸盐(807mg)加入所述暗红色溶液中。15分钟后，TLC分析显示反应完成。将反应物倾至冷的1N HCl中。加入水(180ml)并用乙酸乙酯萃取溶液。将合并的有机层蒸发至干得到橙色固体的粗制N-烷基化吲哚。将粗制固体吸附至硅胶，加入硅胶柱并用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体的所需N-烷基化吲哚(1.05g,73％)。
步骤6-将N-烷基化吲哚(3.8g)溶于THF(50ml)中并加入5％Pt/C(1.6g)。通入氢气并将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物过滤(C盐)并浓缩。柱层析(35％乙酸乙酯的己烷溶液)得到灰白色固体的所需胺(1.7g)。
步骤7-向以上胺(1.6g,3.5mmol)在二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠(10ml)的溶液中加入环戊基碳酰氯(0.467ml,1.1eq)。将反应物搅拌45分钟，将其溶于乙酸乙酯(100ml)中，用盐水(3×20ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状物的所需产物(1.55g,82％)。
步骤8-向0℃的以上酰胺(0.6g,1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二溴三苯基正膦(0.5g,1.1eq)。在2小时内将反应物搅拌至室温，溶于乙酸乙酯(50ml)中，用盐水(3×10ml)、干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，并立即进行下一步。
步骤9-向以上制备的粗制溴化物(0.54mmol)的DMF(2ml，脱气)溶液中加入苯乙基硫醇(0.08g,1.1eq)，然后加入碳酸铯(0.21g,1.2eq)。将反应物搅拌1小时，将其溶于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水(3×5ml)、干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物的所需化合物(0.17g,56％)。
步骤10-向以上酯在THF(1ml)和MeOH(0.5ml)的溶液中加入NaOH(0.28ml,5M,5eq)。将反应物搅拌4小时，用磷酸二氢钠酸化，倾至乙酸乙酯中，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。从乙酸乙酯中用己烷研磨出标题化合物(0.157,98％)。
通过第一步如实施例1步骤9中描述、采用合适的硫醇，然后第二步如实施例1步骤10描述，制备以下实施例2-11的每种化合物。实施例24-[(3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-{[(2-呋喃基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸实施例34-[(3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-{[(4-羟基-6-苯基-2-嘧啶基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸实施例4
4-{[3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-({[4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基]硫烷基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸实施例54-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2,4-二溴苯氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例64-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(环戊基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例74-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(丙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例84-({2-{[4-(叔丁基)氧基]甲基}-3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例94-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2-喹啉基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例104-[(3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-{[(环丙基甲基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸实施例114-({2-[(二苯甲基硫烷基)甲基]-3-氯-5[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
以下实施例12-14的化合物通过以下方法制备：
步骤1-用实施例1步骤7的方案，用合适的酰化试剂在5-氨基位酰化在实施例1步骤6中制备的物质。
步骤2-按照实施例1步骤8-10中描述的方法，用合适的硫醇，由步骤1的中间体制备标题化合物。实施例124-({5-[(3-羧基丙酰基)氨基]-3-氯-2-[(苯乙基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例134-[(5-[(3-羧基丙酰基)氨基]-3-氯-2-{[(3-甲基苄基)硫烷基]甲基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸实施例144-({2-({[4-(叔丁基)苄基]硫烷基}甲基)-5-[(3-羧基丙酰基)氨基]-3-氯-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例154-({3-氯-5-(3-糠酰基氨基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
采用合适的酰化剂，如实施例43所述制备标题化合物。
采用合适的酰化剂，如实施例43所述制备以下实施例17-21。实施例174-({3-氯-5-{[3-(二乙基氨基)丙酰基]氨基}-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例184-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例194-({5-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例204-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸实施例213-[({1-(4-羧基苄基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸实施例224-{[5-(苄氧基)-2-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-(2-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸步骤1
将2(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-苄氧基吲哚(2.0g,5.4mmol)的无水乙醚(10ml)溶液冷却至-78℃，滴加溴化乙基镁溶液(3.0M的乙醚溶液，4.0ml,12.0mmol)。将混合物于-60℃至-65℃搅拌2小时，在此期间均一的溶液变为黄色淤浆。然后加入萘甲酰氯(2.28g,12.0mmol)的乙醚(8ml)溶液。于-60℃至-40℃搅拌该反应物2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并用EtOAc稀释反应物。合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。快速层析(己烷/丙酮,6/1)得到2.2g(78％)黄色泡沫状物的17。步骤2
向以上中间体(1.0g,1.9mmol)的DMF(101)冰冷(0℃)溶液中加入氢化钠(0.12g,2.1mmol)。10分钟后去除冰浴，将反应物于室温下搅拌30分钟，此时滴加溴甲基SEM醚(0.5ml,2.8mmol)。将混合物于室温下搅拌4小时，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。快速层析(己烷/丙酮，6/1)得到1.22g(81％)的灰白色泡沫状的所需中间体。步骤3
向以上物质(6.6g,8.4mmol)的THF(80ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，21ml)。将反应物于室温下搅拌2小时，加入水并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc,4∶1)得到3.8g(67％)稠的无色油状物的所述醇。将所述醇溶于THF(50ml)中并加入MnO2(5.5g,63.2mmol)。将反应物搅拌22小时并通过C盐垫过滤。将滤液浓缩得到3.7g(96％)浅黄色泡沫状的所需中间体。步骤4
向三甲基膦酰基乙酸酯(0.12ml,0.7mmol)的DMF(5ml)冰冷(0℃)溶液中加入氢化钠(0.027g,0.8mmol)。30分钟后加入以上中间体(0.5g,0.7mmol)的5ml DMF溶液。去除冰浴并将反应物搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc,3/2)得到0.2g白色泡沫状的所需中间体(37％)。步骤54-{[5-(苄氧基)-2-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-(2-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸
向以上中间体(0.5g,0.7mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入48％氢氟酸水溶液(5ml)。2小时后加入水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到粗制固体，将其溶于THF(2ml)和MeOH(1ml)和1N氢氧化钠溶液(2ml)中。于室温下搅拌过夜后，用10％HCl溶液将反应物酸化至pH=3并用乙酸乙酯萃取。快速层析(二氯甲烷/MeOH,10/1)得到白色固体的标题化合物(0.2g,50％)。实施例234-({3-乙酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸步骤1：将5-苄氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶于250ml THF中并冷却至0℃，在40分钟内通过加料漏斗加入氢化锂铝(LAH)(255ml 1.0M的THF溶液)。将反应物于0℃再搅拌2小时，然后通过加入4N NaOH(190ml)进行处理。将所得的盐过滤并用乙酸乙酯(3×400ml)洗涤，将滤液合并，经硫酸镁干燥并浓缩得到24.8g。步骤2：将步骤1中制备的粗制吲哚醇(8.3g,32.6mmol)溶于DMF(10.5ml)中。向该溶液中加入咪唑(5.5g,81.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.4g,35.8mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倾至水中并用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质经硅胶柱纯化，采用19∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到纯产物(11.9g,21mmol,94％得率，在甲苯∶乙酸乙酯2∶1中TLC_0.8Rf)。步骤3：将步骤2中制备的甲硅烷基保护的吲哚(2g,6.56mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加至溴化乙基镁(2.4ml 3M乙醚溶液，7.2mmol)的乙醚(10ml)溶液，后者维持于-78℃。将反应物于-60℃搅拌2小时。下一步缓慢加入乙酰氯(0.51ml,7.2mmol)的乙醚(4ml)溶液。再将反应物维持在-50℃至-60℃之间2小时。然后用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶柱纯化，用19∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到纯产物(1.2g,50％)。步骤4：于室温下向所述吲哚(1.2g,2.9mmol，在以上步骤3中制备)的10.5ml DMF溶液中加入氢化钠(0.13g,60％油分散体，3.23mmol)。将反应物搅拌30分钟。此时加入(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(0.81g,3.53mmol)并将反应物搅拌过夜。反应完成时(经TLC监测)，将其用水猝灭、用乙酸乙酯(3×)萃取。有机层经硫酸镁干燥、浓缩并用于下一步。步骤5：将以上步骤4中制备的甲硅烷基保护的吲哚(0.65g,1.2mmol)和四丁基氟化铵(2.9ml 1M四氢呋喃溶液，2.9mmol)的四氢呋喃(6ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。此时反应物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶上纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到纯醇(0.47g,91％)。步骤6：将所述吲哚醇(0.3g,0.68mmol)、四溴化碳(0.27g,0.81mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.21g,0.51mmol)溶于二氯甲烷(8.4ml)中并搅拌16小时，此时反应物用二氯甲烷和半饱和氯化铵稀释。水层用乙酸乙酯(3×)稀释，经硫酸镁干燥并浓缩。粗制物质在硅胶上纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到纯醇(0.27g,78％)。步骤7：将步骤6中制备的吲哚溴化物(0.1g,0.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.4ml，强烈推荐使所述溶剂脱气)，加入碳酸铯(0.2g,0.6mmol)，然后加入乙基2萘硫酚(0.034g,0.22mmol)并将混合物搅拌1小时，然后将反应物倾至1/2饱和氯化铵中，用乙酸乙酯(3×)萃取、干燥、浓缩并层析分离(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.05g(57％)纯产物。步骤8∶将以上步骤7中制备的酯(0.2g,0.34mmol)溶于4.0ml 1/1THF/甲醇中，然后加入1N氢氧化钠(2.5ml)并将所得的混合物于室温下搅拌16小时，处理得到纯产物，将其通过层析纯化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(0.17g,85％)固体。实施例244-{[5-(苄氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸步骤1：按照实施例23的步骤3中所述方法，由实施例23步骤2中制备的吲哚和三氟乙酸酐制备该中间体。步骤2：按照实施例23步骤4中所述方法，但使用以上步骤1中制备的吲哚衍生物和(4-溴甲基)苯甲酸甲酯制备该中间体。步骤3：于0℃向步骤2中制备的吲哚醇(0.1g,0.2mmol)和三乙胺(0.04ml,0.3mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.02ml,0.24mmol)。将反应物搅拌1.5小时，然后去除二氯甲烷。于0℃向0.4mlDMF中的所述残留物中加入萘硫酚(0.034g,0.22mmol)。下一步加入CsCO3(0.96g,0.3mmol)并将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后将反应物倾至盐水中，用乙酸乙酯(3×)萃取、干燥、浓缩并层析(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.064g,(50％)纯产物。步骤4：按照实施例23步骤8中所述方法，由以上步骤3中制备的酯制备标题化合物。实施例254-({5-[(4-氨基丁酰基)氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：将实施例1步骤6中制备的叔丁基甲硅烷基保护的醇(25g)溶于THF(200ml)中，然后加入四丁基氟化铵(125ml 1.0M溶液)，将混合物于室温下搅拌10分钟，然后用水稀释反应物，浓缩THF，加入乙酸乙酯并分离各层，水层用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需醇(21.5g)。
步骤2：将得自步骤1的醇(13.1g)悬浮于二氯甲烷(450ml)中，冷却至0℃并加入三乙胺(10ml)和甲磺酰氯(4.0ml)，让所得的混合物温至室温过夜，此时加入饱和碳酸氢钠稀释，反应物用二氯甲烷稀释，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩得到所需氯化物(13.5g)。
步骤3：向步骤2中产生的氯化物(13.5g)中加入DMF(150ml)、碳酸铯(33.5g)，然后将氩气通入该溶液20分钟使其脱气，然后加入2-萘硫酚并将反应物于室温下搅拌20分钟，加入水同时加入乙酸乙酯，分离各层，将合并的有机层浓缩至淤浆，将其搅拌过夜，然后过滤淤浆，固体用40％乙酸乙酯的己烷溶液研磨，得到所需二硫化物(12.2g)，得率为69％。
步骤4：将得自步骤3的产物(11.25g)溶于THF(500ml)、甲醇(500ml)中，然后加入悬浮于水(300ml)中的乙酸铜Ⅱ(19.2g)，同时加入更多的THF(100ml)，然后滴加硼氢化钠(11.2g)。于室温下搅拌2.5小时后，该泡沫状黑色溶液用饱和碳酸氢钠稀释并分离各层，水层用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩并层析得到所需胺(9.0g)，得率为85％。
步骤5：按照实施例43步骤1中概述的方法，将得自以上步骤4的胺偶合至fmoc保护的4-氨基丁酸，然后用二氯甲烷研磨，得到所述酰胺，得率为43％。
步骤6：将得自步骤5的酰胺(1.0eq)溶于甲醇(5mg/ml)和哌啶(0.024ml/mg)中，然后将反应物于室温下搅拌2小时，浓缩并层析得到定量得率的所需产物。
步骤7：采用实施例43步骤2概述的条件，将得自步骤6的氨基酯水解，得到标题化合物，得率为54％。实施例264-({3-氯-5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：将得自实施例25步骤4的胺(1.0eq)溶于二氯甲烷(0.3M)中，然后加入1当量的饱和碳酸氢钠，然后加入合适的酰氯(1.2eq)。将该二相性反应混合物剧烈搅拌直至TLC分析显示反应完成(一般数小时)，然后反应物用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩并层析分离或使用粗产物，得到所需酰胺，得率为50％。
步骤2：将得自前一步骤的酯溶于THF/MeOH(3∶1)中，然后加入1N NaOH(3.0eq)，搅拌反应物直至TLC分析显示反应完成。然后将反应物浓缩，用水稀释，用浓HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩并经层析纯化得到所需酸，得率为69％。实施例274-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(2-喹喔啉基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例71步骤1的通用方法，用合适的酰氯处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为76％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为53％。实施例284-({3-氯-5-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例71步骤1的通用方法，用合适的酰氯处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为79％。实施例294-({5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例71步骤1的通用方法，用合适的酰氟处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为96％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸。实施例304-({3-氯-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例71步骤1的通用方法，用乙酸酐处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为92％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸。实施例314-({5-(乙酰基氨基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例71步骤1的通用方法，用乙酸酐处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为77％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为29％。实施例324-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：将THF(0.12M)加入步骤4中产生的胺(1.0eq)中，将反应混合物冷却至0℃，然后加入异氰酸丁酯(1.1eq)，让混合物温至室温过夜，反应物用1/2饱和氯化铵稀释并分离各层，水层用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥并浓缩，通过层析纯化，得到所需脲，得率为57％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为41％。实施例334-({5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例32步骤1的方法，用异氰酸苄酯处理所述胺，得到标题化合物，得率为16％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为100％。实施例344-({3-氯-5-[(吗啉代羰基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：将以上步骤4中产生的胺(1.0eq)与4-二甲基氨基吡啶(1.5eq)一起称量加入烧瓶中，然后将它们溶于二氯甲烷(0.08M)中，加入4-吗啉碳酰氯(1.5eq)，将反应物于室温下搅拌过夜，然后加热至40℃4小时，通过加入乙酸乙酯和1/2饱和氯化铵进行处理，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥，浓缩并通过层析纯化，得到所需脲，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为79％。实施例354-({5-(苄基氨基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：将得自步骤1的胺(1.0eq)溶于二氯乙烷中，然后加入苯甲醛(1.0eq)，然后加入乙酸(1.0ml/1mmol)，将反应物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3eq)，将反应物于室温下搅拌过夜，通过加入二乙醇胺和二氯甲烷水溶液将反应猝灭，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥，浓缩并通过层析纯化，得到所需脲，得率为74％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为49％。实施例364-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯氧基苄基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例35步骤1的方法，用合适的醛处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述仲胺，得率为38％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为87％。实施例374-({3-氯-5-[(环戊基羰基)(甲基)氨基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：向实施例27合成的步骤1中产生的酯中加入DMF(0.05M)，将反应物冷却至0℃，然后加入氢化钠(10eq)并将混合物搅拌30分钟，然后加入甲基碘(10eq)，将所得的混合物于室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯和1/2饱和氯化铵稀释，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩并通过层析纯化，得到所需甲基化酰胺，得率为56％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为57％。实施例384-({5-[乙酰基(苄基)氨基]-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例37步骤1的方法，将实施例31步骤1中合成的酰胺苄基化，得到所述叔胺，得率为90％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为41％。实施例394-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(四氢-3-呋喃基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：向所述吲哚胺(1.0eq)中加入所述酸(1.2eq)、二甲基氨基吡啶(10％(摩尔))、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，然后加入DMF(0.3M)，将反应物在氮气下于室温搅拌24小时，此时将其倾至1/2饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯中，然后分离各层，将水层萃取3次，合并的有机层用水洗涤2次，干燥、浓缩并层析，得到55％标题化合物。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为55％。实施例404-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例39步骤1的方法，用必需的酸处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为21％。实施例41
4-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例39步骤1的方法，用必需的酸处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为35％。实施例423-[({1-(4-羧基苄基)-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)羰基]苯甲酸
步骤1：按照实施例39步骤1的方法，用必需的酸处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为20％。实施例434-({3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例39步骤1的方法，用必需的酸处理得自实施例25步骤4的胺，得到所述酰胺，得率为100％。
步骤2：在实施例26步骤2中概述的条件下水解得自步骤1的酯，得到所需酸，得率为32％。实施例444-({5-氨基-3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例26步骤2的方法水解在步骤4中产生的胺，得率为35％。实施例45N-{3-氯-1-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺
步骤1：在氮气下，向烧瓶中的实施例26的产物(1.0eq)、EDCI(1.5eq)、DMAP(1.0eq)、甲磺酰胺(1.0eq)中加入DMF(0.08M)，将反应物于室温下搅拌过夜，然后通过加入1/2饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯进行处理并分离各层，但水层萃取3次，而合并的有机层用水洗涤2次，干燥、浓缩并层析，得到27％的标题化合物。实施例46N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基]羰基}苄基)-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺
步骤1：在实施例45步骤1概述的条件下，向实施例26的产物中加入合适的磺酰胺，得到所需的酰基磺酰胺，得率为43％。实施例47N-{3-氯-1-[4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺
步骤1：在实施例45步骤1概述的条件下，向实施例26的产物中加入合适的磺酰胺，得到所需的酰基磺酰胺，得率为40％。实施例48N-[3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}苄基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
步骤1：在实施例45步骤1概述的条件下，向实施例26的产物中加入合适的磺酰胺，得到所需的酰基磺酰胺，得率为40％。实施例49N-{3-氯-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1-[4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺
步骤1：在实施例45步骤1概述的条件下，向实施例26的产物中加入合适的磺酰胺，得到所需的酰基磺酰胺，得率为67％。实施例504-[5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
步骤1
将5-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1 0.21M)中，然后加入LiOH·H2O(1.38eq)，于25℃搅拌过夜。然后用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH=1并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水处理，干燥并浓缩，得到所述粗制产物，得率为99％。
步骤2
将得自步骤1的粗制酸溶于THF(0.14M)中，向其中加入羰基二咪唑(1eq)，于25℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物冷却至0℃。分数份加入硼氢化钠(2.86eq)，然后加入EtOH(0.71M)，于25℃搅拌过夜。此时用2N HCl将反应混合物酸化至pH=2并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水处理，干燥并浓缩得到粗制产物，得率为95％。
步骤3
在烘箱干燥的烧瓶中加入得自步骤2的粗制吲哚醇(1eq)，然后加入无水DMF(0.135M)。向其中加入咪唑(1.3eq)和TBSCl(1.2eq)，于25℃搅拌1小时。用乙酸乙酯/水处理后，经层析纯化得到所需产物，得率为70％。
步骤4
将得自步骤3的甲硅烷基保护的吲哚(1eq)溶于烘箱干燥的烧瓶中的无水DMF(0.13M)中。向其中加入NaH(60％矿物油中的分散体，1.2eq)并于25℃搅拌1小时，此后加入4-溴丁酸乙酯(1.2eq)和KI(1.2eq)。然后将反应混合物于60℃加热2小时。用乙酸乙酯/水处理，然后经层析纯化得到所需产物，得率为93％。
步骤5
将得自步骤4的烷基化吲哚(1eq)溶于THF(0.05M)中，于25℃向其中滴加TBAF(1.0M/THF,1.1eq)并搅拌1小时。用乙酸乙酯/水处理，然后经层析纯化定量得到所需产物。
步骤6
使得自步骤5的吲哚醇(1eq)溶于无水DMF(0.16M)中，然后于0℃滴加POCl3(10eq)。于80℃加热过夜。用乙酸乙酯/水处理，用1NNaOH、水、盐水洗涤有机层，然后浓缩并经层析纯化得到所需产物，得率为64％。
步骤7
将得自步骤6的氯代醛衍生物(1eq)、325目碳酸钾(2.4eq)、2-萘醇(1.2wq)和KI(1.2eq)的混合物悬浮于无水乙腈(0.2M)中并于70℃加热1.5小时。用乙酸乙酯/水处理，然后经层析纯化得到所需产物，得率为65％。
步骤8
将得自步骤7的萘氧基吲哚衍生物(1eq)溶于无水THF(0.023M)中，在氮气下向其中加入5％Pt/C(40％(重量))并用氢气罐氢化2.5小时。然后反应混合物通过C盐过滤并浓缩，得到所述粗制产物，得率为96％。
步骤9
将得自步骤8的氨基吲哚衍生物(1eq)溶于无水二氯甲烷(0.07M)中，然后于0℃滴加Et3N(1.4eq)和环戊碳酰氯(1.2eq)。于25℃搅拌0.5小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物并搅拌过夜。分离有机层并用盐水洗涤、干燥。从30％乙酸乙酯/己烷中再结晶后得到产物，得率为66％。
步骤10
将得自步骤9的吲哚(1eq)与磷酸二氢钠(12eq)、叔丁醇(0.13M)、水(0.13M)2-甲基-2-丁烯(46eq)一起称量加入烧瓶中，于25℃向该混合物中加入NaO2Cl(12eq)。然后将反应混合物于65℃加热过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后用二氯甲烷/己烷(4∶6)于0℃研磨1小时，得到所需产物，得率为63％。
步骤11
将得自步骤10的酸(1eq)称量加入烧瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、吡咯烷(1.2eq)，然后加入无水THF(0.018M)，然后将反应混合物回流18小时。用乙酸乙酯/水处理，然后用1N HCl、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层。从乙酸乙酯/己烷(3∶7)中再结晶得到所需产物，得率为89％。
步骤12
将得自步骤11的酰胺(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.025M)，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后从二氯甲烷/己烷(1∶1)中再结晶得到所需产物，得率为98％。实施例514-{5-[(环戊基羰基)氨基]-3-(吗啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
步骤1
按照实施例50的步骤11，用吗啉在再结晶后得到87％的所需产物。
步骤2
按照以上步骤12(实施例50)，用相应的吗啉代酰胺在再结晶后得到所需产物，得率为96％。实施例52N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
将实施例50的酸(1eq)称量加入烧瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、三氟甲磺酰胺(1.2eq)，然后加入无水THF(0.04M)，然后将反应混合物于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后用1N HCl、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层。于0℃用二氯甲烷/己烷(1∶2)研磨粗产物得到所需产物，得率为96％。实施例53N-[3-(吗啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
按照以上步骤1(实施例52)，用相应的实施例51的酸(步骤4，流程4)，得到所需产物，得率为96％。实施例53A4-{5-[(环戊基羰基)氨基]-3-甲酰基-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
将得自实施例50步骤9的吲哚(1eq)溶于THF/MeOH/H2O 3∶1∶1,0.025M)中，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃搅拌4小时。用乙酸乙酯/1N HCl处理，然后用二氯甲烷/己烷研磨得到所需产物，得率为74％。实施例53BN-[3-甲酰基-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
将得自实施例53A步骤1的酸(1eq)称量加入烧瓶中，向其中加入EDCI(1.35eq)、DMAF(1.1eq)、三氟甲磺酰胺(1.05eq)，然后加入无水THF(0.026M)，然后将反应混合物于25℃搅拌3小时。用乙酸乙酯/水处理，然后用0.05N HCl、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层。然后层析纯化得到所需产物，得率为94％。实施例545-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-(4-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丁基)-1H-吲哚-3-甲酸
将得自实施例53B步骤1的产物(1eq)与磷酸二氢钠(12eq)、叔丁醇(0.12M)、水(0.12M)、2-甲基-2-丁烯(50eq)一起称量加入烧瓶中，于25℃向该混合物中加入NaO2Cl(11.8eq)。然后将反应混合物于60℃加热3小时并于25℃静置过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后经层析纯化并用二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨，得到所需产物，得率为57％。实施例553-({4-[5-[(环戊基羰基)氨基]-2-[(2-萘氧基)甲基]-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-1-基]丁酰基}氨基)苯甲酸
步骤1
将实施例50的化合物(1eq)称量加入烧瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、3-氨基苯甲酸甲酯(1.2eq)，然后加入无水THF(0.04M)，然后将反应混合物于25℃搅拌2天。用乙酸乙酯/水处理，然后用1N HCl、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层。从乙酸乙酯/己烷中再结晶得到所需产物，得率为88％。
步骤2
将得自步骤1的酯(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.024M)，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃搅拌过夜，此时加入1.2eqLiOH·H2O并搅拌2小时。用乙酸乙酯/1N HCl处理，然后用二氯甲烷/己烷(1∶1)于0℃研磨1小时得到所需产物，得率为92％。实施例563-[(4-{5-[(环戊基羰基)氨基]-3-(吗啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基}氨基]苯甲酸
步骤1
按照实施例55的步骤1，用实施例51的产物(参见合成的流程4)在层析纯化后得到所需产物，得率为85％。
步骤2
按照实施例55的步骤2，用得自步骤1的相应吗啉代得到所需产物，得率为91％。实施例57N-[2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苯胺基]丁基}-3-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
步骤1
将实施例55的化合物(1eq)称量加入烧瓶中，向其中加入EDCI(3eq)、DMAF(1.2eq)、三氟甲磺酰胺(1.2eq)，然后加入无水THF(0.04M)，然后将反应混合物于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后用1N HCl、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤有机层。用二氯甲烷/己烷(8∶2)研磨得到所需产物，得率为84％。实施例58N-3-(吗啉代羰基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1-{4-氧代-4-[3-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苯胺基]丁基}-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺
按照实施例57的步骤1，用实施例56得到所需产物，得率为84％。实施例592-(4-{[5-(苄氧基)-3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸
步骤1：将MeMgBr的丁醚溶液(1M,1.2eq)冰冷却。加入4-苄氧基吲哚(1eq)的二氯甲烷溶液(0.5M)，并将反应混合物温至25℃。加入1-萘酰氯(1eq)的二氯甲烷溶液(1M)后，将反应物加热至回流3小时。用氯化铵水溶液猝灭并用氯仿萃取得到粗制酮，将其通过从己烷/氯仿/MeOH中再结晶纯化(53％得率)。
步骤2：将得自步骤1的酮(1eq)在DMF中的冰冷溶液(0.2M)用NaH(60％，在矿物油中，2.5eq)处理。15分钟后加入4-溴苯基乙酸(1.1eq)的DMF溶液(0.4M)并将所得的混合物于25℃搅拌过夜。反应物用1N HCl猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥并浓缩。经层析纯化并从己烷/EtOAc中再结晶后得到所需产物，得率为68％。实施例602-(4-{[5-(苄氧基)-3-(2-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}苯基)乙酸
步骤1：按照实施例59的步骤1，用合适的酰氯在从己烷/氯仿中再结晶后得到42％的所需酮。
步骤2：实施例59步骤2的类似方法在层析纯化和从丙酮/戊烷中再结晶后得到35％的标题化合物。实施例612-[4-({5-(苄氧基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]乙酸
步骤1：按照实施例59的步骤1，用合适的酰氯在从己烷/二氯甲烷/EtOAc中再结晶后得到30％的所需酮。
步骤2：实施例59步骤2的类似方法在层析纯化和从氯仿/MeOH中再结晶后得到73％的标题化合物。实施例624-({3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1 在氮气下于0℃，将原料5-苄氧基吲哚-2-甲酸乙酯(流程21，步骤1)用LAH(1.3eq)的THF溶液(0.27M)处理1小时。用NaOH和水处理后浓缩，得到粗制产物(100％)。
步骤2 将得自步骤1的粗制醇溶于DMF(0.38M)中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.16eq)和咪唑(1.26eq)于25℃处理1小时。后处理和层析纯化得到所述纯产物(93％)。
步骤3 将得自步骤2的甲硅烷基醚溶于二氯甲烷(0.26M)中，于25℃用BOC酐(1.24eq)、三乙胺(1.53eq)和DMAF(0.21eq)处理3夭。后处理和层析纯化得到所述纯产物(99％)。
步骤4 得自步骤3的N-BOC甲硅烷基醚用乙酸/水/THF(3∶1∶1)(0.04M)于25℃处理1天。后处理和层析纯化得到所需纯产物(100％)。
步骤5 将得自步骤4的醇溶于二氯甲烷(0.2M)中，在氮气下于-40℃用三乙胺(1.33eq)和甲磺酰氯(1.23eq)处理1小时。在单独的干燥烧瓶中称量萘-2-硫酚(1.31eq)，加入THF(1M)，然后加入六甲基二硅氮化物(silazide)(1N的THF溶液，1eq)，将该混合物于25℃搅拌30分钟。然后在30分钟内于-40℃将所得的溶液滴加至上述甲磺酸酯溶液中。让反应混合物温至25℃并搅拌4.5小时。后处理和层析纯化得到BOC硫醚。
步骤6 将得自步骤5的纯化BOC硫醚在氮气下于160-170℃加热1.25小时，从乙酸乙酯和己烷中再结晶得到游离的吲哚硫醚，得率为64％。
步骤7 将步骤6产物(1eq)的二氯甲烷溶液(0.125M)冰冷却。加入MeMgBr(1.2eq)的丁醚溶液(1M)并将所得混合物搅拌30分钟，温至25℃后滴加苯甲酰氯。将反应混合物加热至回流3小时，然后于25℃搅拌过夜。用氯化铵猝灭后，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。在层析纯化后得到所需酮。得率为55％。
步骤8 步骤1产物(1eq)在干燥DMF(0.1M)中的溶液用NaH(60％，在矿物油中，1.05eq)处理。于25℃ 1小时后加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.2eq)并将所得的混合物搅拌过夜。EtOAc/水处理产生所需粗制物质，将其经层析纯化(得率为56％)。
步骤9 通过THF/MeOH/水(3/1/1,0.07M)中的LiOH·H2O(1.2eq)的作用水解得自步骤2的物质(1eq)。于25℃搅拌过夜后，反应混合物用AcOH猝灭，蒸发溶剂。EtOAc/水经后处理和层析纯化得到标题化合物，得率为78％。实施例634-({5-(苄氧基)-3-异丁酰基-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例62的步骤7，采用异丙基氯在层析后得到所需酮。
步骤2：实施例62步骤8的类似方法在层析纯化后得到50％N-烷基化物质。
步骤3：按照实施例62的步骤9，水解所述甲酯，在层析后得到标题化合物，得率为67％。实施例642-{3-乙酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸
步骤2：按照实施例62步骤8的类似方法，用溴乙酸甲酯将实施例80步骤1的产物烷基化，在从EtOAc中再结晶后得到所需化合物，得率为65％。
步骤3：按照实施例62的步骤9，将以上甲酯水解，在层析后得到标题化合物，得率为84％。实施例652-{5-(苄氧基)-3-异丁酰基-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸
步骤2：实施例63步骤2的类似方法从溴乙酸甲酯和实施例63步骤1中描述的异丙基酮(步骤1，参见上文)开始。该反应在层析纯化后得到66％的N-烷基化物质。
步骤3：按照实施例63的步骤3，将所述甲酯水解，在层析后得到标题化合物，得率为50％。实施例664-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
步骤1：将EtMgBr的乙醚(3N,2.17eq)溶液冷却至-70℃。加入实施例62步骤2产物(1eq)的乙醚溶液(0.55M)，将反应混合物于-70℃搅拌2小时。加入苯甲酰氯(3eq)的乙醚溶液(1.5M)后，将反应物于-40℃搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠于-40℃猝灭，让其温至25℃。EtOAc/水处理和从己烷/EtOAc从结晶得到所需酮，得率为89％。
步骤2：得自步骤1的物质(1eq)的二氯甲烷溶液(0.25M)用NEt3(2eq)处理，然后用BOC酐(1.24eq)和DMAP(0.21eq)处理。于25℃搅拌20分钟后，反应混合物用二氯甲烷和水处理。通过用己烷研磨得到纯的所需物质，得率为97％。
步骤3：将以上物质(1eq)的THF溶液(0.3M)与吡啶(过量)和HF吡啶(过量)于0℃混合。将反应物于25℃搅拌1.5小时。EtOAc/水处理然后层析纯化得到所需醇，得率为86％。
步骤4：得自步骤3的醇(1eq)的二氯甲烷溶液(0.4M)用2,6-二甲基吡啶(2.5eq)处理，然后用SOCl2(1.2eq)处理。于25℃30分钟后，用EtOAc和水处理反应物。粗产物经层析分离并用己烷研磨而纯化，得到相应氯化物，得率为75％。
步骤5：将以上物质(1eq)、325目碳酸钾(2.4eq)、b-萘醇(1.2eq)和KI(1.2eq)在CH3CN中的混合物加热至回流2小时。EtOAc/水处理后在己烷/EtOAc中研磨并层析分离母液得到70％预期的醚。
步骤6：通过将Na(3eq)溶于MeOH(0.2M)中制备NaOMe在MeOH中的溶液。加入步骤5产物(1eq)的THF溶液(0.04M)并将反应混合物于25℃搅拌3小时。EtOAc/水处理后用己烷/EtOAc研磨得到吲哚化合物，得率为93％。
步骤7：步骤6产物(1eq)在干燥DMF中的溶液(0.1M)用NaH(60％，在矿物油中，1.1eq)处理。1小时后加入4-溴丁酸甲酯(1.2eq)和KI(1.2eq)，使反应混合物于75℃搅拌3小时。EtOAc/水处理后层析纯化得到96％的所需酯。
步骤8：通过LiOH·H2O(1.2eq)的THF/MeOH/水(3/1/1,0.2M)溶液的作用水解得自步骤7的物质(1eq)。于25℃搅拌2小时后，反应混合物用1N HCl猝灭，用EtOAc和二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，洗涤，干燥并浓缩。粗制产物通过在己烷/EtOAc中研磨纯化得到标题化合物，得率为86％。实施例673-[(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：使实施例66的产物(1eq)与EDCI(1.37eq)和3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)的DMF溶液(0.09M)溶液在DMAP(0.2eq)存在下反应。于25℃搅拌反应物1小时。EtOAc/水处理然后进行快速层析产生所需酰胺，得率为81％。
步骤2：实施例66步骤2的类似方法在通过在己烷/EtOAc中研磨纯化后，得到98％的标题化合物。实施例684-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]丁酰胺
步骤1：按照实施例67的步骤1，采用实施例67的酸和合适的磺酰胺，在过夜反应和类似处理后得到所需产物。用己烷/EtOAc研磨得到100％标题化合物。实施例694-[(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：按照实施例67的步骤1，采用实施例66的酸和合适的苯胺，得到76％的预期的酰胺。
步骤2：实施例67步骤2的类似步骤在通过在己烷/EtOAc中研磨纯化后得到78％的标题化合物。实施例70
2-[(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：按照实施例67的步骤1，采用实施例66的酸和合适的苯胺，在层析后得到36％的预期的酰胺。
步骤2：实施例67步骤2的类似步骤在通过在己烷/EtOAc中研磨纯化后得到67％的标题化合物。实施例713-[(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]丙酸
步骤1：按照实施例67的步骤1，采用实施例66的酸和合适的苯胺，在层析后得到96％的预期的酰胺。
步骤2：实施例67步骤2的类似步骤在通过在己烷/EtOAc中研磨纯化后得到90％的标题化合物。实施例723-[(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)氨基]丙酸
按照实施例67的步骤1，采用实施例66的酸和合适的磺酰胺，得到100％的标题化合物。实施例73
N-(4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰基)-2-甲基苯磺酰胺
按照实施例67的步骤1，采用实施例66的酸和合适的磺酰胺，在层析后得到80％的标题化合物。实施例745-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊酸
步骤1：用NaH(60％，在矿物油中，1.1eq)处理实施例66步骤6的产物(1eq)在干燥DMF中的溶液(0.1M)。1小时后加入4-溴戊酸乙酯(1.2eq)和KI(1.2eq)，将反应混合物于75℃搅拌2小时。EtOAc/水处理后层析纯化得到92％的所需酯。
步骤2：通过LiOH·H2O(1.3eq)的THF/MeOH/水(3/1/1,0.2M)溶液的作用水解得自步骤1的物质(1eq)。于25℃搅拌3小时后，反应混合物用1N HCl猝灭，用EtOAc和二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过在己烷/EtOAc中研磨纯化得到标题化合物，得率为95％。实施例753-[(5-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}戊酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：使实施例74的酸(1eq)与EDCI(1.37eq)和3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)的DMF溶液(0.09M)溶液在DMAP(0.2eq)存在下反应。于25℃搅拌反应物2.5小时。EtOAc/水处理后进行快速层析产生所需酰胺，得率为78％。
步骤2：实施例74步骤2的类似方法在通过在己烷/EtOAc中研磨纯化后，得到83％的标题化合物。实施例765-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-[3-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]戊酰胺
步骤1：按照实施例68的步骤1，采用实施例75的酸和合适的磺酰胺，在过夜反应和类似处理后得到83％的标题化合物。实施例772-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸
步骤1：按照实施例74的步骤1，采用合适的溴化物在层析后得到80％预期的酰胺。
步骤2：实施例74步骤2的类似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到90％的标题化合物。实施例78(E)-4-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-丁酸
步骤1：按照实施例74的步骤1，采用合适的溴化物在层析后得到33％预期的酰胺。
步骤2：实施例74步骤2的类似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到70％的标题化合物。实施例793-({3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酸
步骤1：按照实施例74的步骤1，采用合适的溴化物在层析后得到75％预期的酰胺。
步骤2：实施例74步骤2的类似方法在于己烷/EtOAc中研磨后得到92％的标题化合物。实施例801-{1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮
步骤1：将得自实施例62步骤6的硫醚溶于二氯甲烷(0.12M)中，在氮气下于0℃用溴化甲基镁(1.1eq)处理并于0-25℃搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并加入乙酰氯(1.17eq)。于0℃1小时后，反应混合物通过加入半饱和氯化铵溶液猝灭，用二氯甲烷处理。层析纯化得到所述纯产物(37％)。
步骤2：按照实施例81步骤1的方法，用对甲苯甲酰氯得到相应的对酰胺。
步骤3：按照实施例81步骤2的方法，采用以上步骤1的产物获得所需产物。
步骤4：按照实施例81步骤3的方法，采用得自步骤3的物质得到所需苄基溴。
步骤5：按照实施例81步骤4的方法，将得自步骤4的物质偶合至得自步骤1的物质，得到标题化合物。实施例811-{1-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄基硫烷基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-1-乙酮
步骤1：在20分钟内，于0℃将间甲苯甲酰氯(0.8M)加至溶于二氯甲烷中的三乙胺(2.44eq)和甲氧基甲基胺盐酸盐(1.1eq)中。让反应物温至25℃。于25℃搅拌1天后，用二氯甲烷和水处理得到粗产物，得率约100％。
步骤2：在无水条件下将苯并噻唑溶于THF(0.35M)中。于-78℃加入BuLi(1.1eq)。于-78℃1小时后，在15分钟内加入得自步骤1的酰胺。让反应物温至25℃。于25℃搅拌1天后，用乙酸乙酯和水处理和层析得到纯的甲苯基酮产物(52％)。
步骤3：将得自步骤2的甲苯基酮溶于四氯化碳(0.19M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.11eq)。于60℃ 1天后，出现约1∶1的原料和产物。在同样的条件下再处理(resubmission)，接着过滤，从乙酸乙酯中重结晶得到纯的溴代苄基酮产物(28％)。
步骤4：将得自实施例80步骤1的吲哚溶于无水DMF(0.04M)中，接着加入氢化钠(1.25eq)。于25℃45分钟后，加入得自步骤3的溴代苄基酮(1.25eq)，于25℃搅拌1小时。经过后处理、层析，及从从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到纯的标题化合物(45％)。实施例822-[3-({3-乙酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酰基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酸
步骤1：将4-氨基苯甲酸乙酯溶于95％v/v HOAc/水(0.4M)中，于25℃用硫氰酸钠(4.1eq)处理并于25℃搅拌20分钟。将混合物冷却至5℃并加入95％v/v HOAc/水中的溴(1.17eq)。于0℃ 1小时后，反应混合物通过加入水猝灭并将其过滤。处理(乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液)得到81％的纯硫氰酸酯产物。
步骤2：得自步骤1的硫氰酸芳基酯用溶于水中的无水硫化钠(1.2eq,1.3M)处理，并回流加热45分钟。将冷却的混合物过滤，并用HOAc酸化至pH=6，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到硫酚产物(91％)。
步骤3：将得自步骤2的硫酚溶于90％v/v HCCOH/水(3.3M)中并加入锌粉(催化量)。回流3小时后用乙酸乙酯和碱处理得到纯的苯并噻唑酯(60％)。
步骤4：将苯并噻唑酯(步骤3)溶于THF/甲醇/水(8∶3∶3)(0.34M)中，加入氢氧化锂(2eq)，将混合物于25℃搅拌2小时，处理(乙酸乙酯/酸水溶液)得到纯的苯并噻唑酸(100％)。
步骤5：在无水条件下将苯并噻唑酸(步骤4)溶于THF(0.052M)中。于-78℃加入BuLi(2.2eq)。于-78℃至0℃ 1小时后，在5分钟内加入得自实施例81步骤1的酰胺(1.28eq)的THF溶液。于-78℃0.5小时后，让反应物温至25℃。于25℃搅拌2小时后，用乙酸乙酯和水处理并层析得到纯的甲苯基酮酸产物(64％)。
步骤6：将得自步骤5的甲苯基酮酸悬浮于(1∶1)THF/乙醇(0.075M)中并加入浓硫酸(过量)。回流1天后，处理(乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液)和层析纯化得到纯的甲苯基酮酯产物(69％)。
步骤7：将得自步骤6的甲苯基酮酯溶于四氯化碳(0.05M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.15eq)。回流1.25小时后，加入另一份NBS(0.3eq)和AIBN(0.07eq)。过滤和从乙酸乙酯中再结晶得到纯的溴苄基酮产物(22％)。
步骤8：将实施例80步骤1的吲哚溶于干燥DMF(0.06M)中，然后加入NaH(1.11eq)。于25℃45分钟后，加入得自以上步骤7的溴苄基酮(1.25eq)，并于25℃搅拌1小时。处理得到粗制酯，将其用于下一步。
步骤9：将得自步骤8的粗制酯溶于THF/甲醇/水(8∶2∶2)(0.013M)中，分次加入氢氧化锂(4.3eq)，同时将混合物于25℃搅拌总共3-4天。处理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和层析纯化得到纯的苯并噻唑酸(31％)。实施例835-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊酸
步骤1：将得自实施例66步骤6的吲哚溶于干燥DMF(0.17M)中，然后加入NaH(1.2eq)。于25℃1.5小时后，加入3-碘-1-氯丙烷并于25℃搅拌4小时。处理(乙酸乙酯/碳酸氢盐溶液)和研磨(乙酸乙酯/己烷)得到所述产物，得率为89％。
步骤2：将得自步骤1的烷基氯溶于甲基·乙基酮(0.036M)中，然后加入NaI(1.6eq)。在黑暗中回流搅拌1天后，处理(乙酸乙酯/水)得到所述产物碘化物，得率为97％。
步骤3：将NaH(1.0eq)在氮气下称量加入干燥的烧瓶中，加入干燥的苯(0.14M)。于0℃向单独的干燥烧瓶中加入干燥的DMF(0.4M)、2-羧基-1,3-二噻烷(1.0eq)和得自步骤2的碘化物(1.0eq)。然后于0℃将该DMF溶液加至苯悬浮液中，让混合物温至25℃并于25℃搅拌3小时。处理(乙酸乙酯/水)和层析得到产物二噻烷基酯，得率为54％。
步骤4：将硝酸银(4.5eq)和NCS(4.0eq)溶于4∶1 v/v 乙腈/水(约0.04M)中，于25℃加入得自步骤3的二噻烷基酯(1eq)的乙腈溶液(0.03M)。于25℃搅拌5分钟后，加入亚硫酸钠溶液，然后在1分钟内加入碳酸钠溶液。处理(乙酸乙酯/水)和层析得到所述产物酮酯，得率为17％。
步骤5：将得自步骤4的酮酯溶于THF/水(8∶1)(0.03M)中。加入氢氧化锂(1.5eq)并将混合物于25℃搅拌2小时。处理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和层析纯化得到纯的酮酸(64％)。实施例843-[(5-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：将得自实施例83步骤3的二噻烷基酯溶于THF/乙醇/水(5∶2∶2)(0.008M)中，加入氢氧化锂(11eq)并将混合物于50℃搅拌1天。处理(乙酸乙酯/HCl水溶液)和层析得到纯的二噻烷酸(90％)。
步骤2：将得自步骤1的二噻烷基酸溶于干燥的二氯甲烷(0.08M)和DMF(催化量)中。加入草酰氯(1.2eq)并将反应物于25℃搅拌0.5小时。浓缩后再溶于干燥的二氯甲烷中并于0℃加入3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)和三乙胺(1.0eq)。将反应物温至25℃并搅拌3小时。处理(乙酸乙酯/酸水溶液)和层析纯化得到产物二噻烷基酯，得率为89％。
步骤3：将得自步骤2的二噻烷基酯溶于THF/甲醇/水(6∶4∶3)(0.02M)中，加入氢氧化锂(4.3eq)并将混合物于25℃搅拌3小时。处理(乙酸乙酯/HCl水溶液)得到二噻烷酸(R=3-COOH)(91％)。
步骤4：将硝酸银(4.6eq)和NCS(4.0eq)溶于4∶1 v/v 乙腈/水(约0.03M)中，于25℃加入得自步骤3的二噻烷基酸(1eq)的乙腈溶液(0.009M)。于25℃搅拌10分钟后，加入亚硫酸钠溶液，然后在1分钟内加入碳酸钠溶液。处理(乙酸乙酯/酸水溶液)和层析得到所述标题化合物，得率为82％。实施例854-[(5-{3-苯甲酰基-5-(苄氧基)-2-[(2-萘氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-2-氧代戊酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：如以上实施例84步骤2所述处理得自实施例84步骤1的二噻烷基酸，只是取代4-氨基苯甲酸乙酯。层析纯化得到产物二噻烷基酯(R=4-COOC2H5)，得率为30％。
步骤2：如以上实施例84步骤3所述处理得自步骤1的二噻烷基酯。层析纯化得到产物二噻烷基酸(R=4-COOH)，得率为89％。
步骤3：如以上实施例84步骤4所述处理得自步骤6的二噻烷基。重复层析纯化然后在戊烷中研磨得到标题化合物，得率为30％。实施例86
表Ⅰ报道了以上实施例中所述的化合物在cPLA2抑制测定(以下描述的)中的数据。在表中各栏的数据中，测定结果以“IC50”值报道，该值是化合物在这种测定中抑制50％磷脂酶酶活性的浓度。当没有出现IC50值时，“NA”表示在相应的测定中由这种化合物没有检测到抑制活性，空白框表示在本申请提交时在这种测定中没有测试该化合物。活性测定
(a)囊泡测定
将1-棕榈酰-2-[14C]花生四烯酰磷脂酰胆碱(58mCi/mmol)(终浓度为6M)和1,2-二油酰甘油(终浓度为3M)混合并在氮气流下干燥。向所述脂质中加入50mM Hepes pH7.5(2×终浓度脂质)，将悬浮液于4℃超声处理3分钟。向该悬浮液中加入50mM Hepes pH7.5、300mM NaCl、2mM DTT、2mM CaCl2和2mg/ml牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A7511)(1.2×终浓度的脂质)。典型的测定包括脂质混合物(851)，向其中连续加入所述抑制剂(51的DMSO溶液)和cPLA2，在101BSA缓冲液中对于自动系统加入10ng cPLA2，而对于人工测定加入1ng cPLA2。该测定通过以下描述的或者人工测定或者自动测定方案进行。
(b)可溶性底物测定(LysoPC)
在氮气流下干燥1-[14C]-棕榈酰-2-羟基磷脂酰胆碱(57mCi/mmol)(终浓度为4.4M)。通过涡旋混合将脂质再悬浮于80mM Hepes pH7.5、1mM EDTA(1.2×终浓度)中。典型的测定包括脂质悬浮液(851)，向其中连续加入所述抑制剂(51的DMSO溶液)以及80mM HepespH7.5、2mM DTT和1M EDTA中的200ng cPLA2。该测定通过以下描述的或者人工测定或者自动测定方案进行。
(c)自动测定
将脂质悬浮液和抑制剂于37℃预温育7分钟。加入酶并再继续温育30分钟。然后通过加入癸烷∶异丙醇∶三氟乙酸(192∶8∶1 w/v,1501)猝灭反应。使一份猝灭层(501)通过Rainin Spheric-5硅胶柱(5,30×2.1mm)，用庚烷∶甲醇∶TFA(97∶3∶0.1 v/v)洗脱。用联机Radiomatic Flo-One/Beta计数器(Packard)分析[14C]-花生四烯酸的水平。
(d)人工测定
将脂质、抑制剂和酶的混合物于37℃温育30分钟。通过加入庚烷∶异丙醇∶0.5M硫酸(105∶20∶1 v/v,2001)猝灭反应。将一半猝灭层上样至在位于闪烁小瓶上的真空歧管中的一次性硅胶柱(Whatman SIL,1ml)上。通过加入乙醚(1ml)洗脱游离的[14C]-花生四烯酸。通过液闪计数器测定放射性水平。
(e)PMN测定
按照生产商的说明，用Ficoll-Hypaque分离PMN。通过低渗裂解去除污染PMN的红细胞，将PMN沉淀洗涤1次，并再悬浮于Hanks缓冲盐水中，浓度为2×106细胞/ml。将细胞与抑制剂一起于37℃预温育，然后用2uM A23187刺激。当测定cPLA2抑制来监测LTB4产生时，用等体积冰冷的磷酸缓中盐水猝灭反应。离心去除细胞，用Amersham提供的LTB4闪烁近似测定，按照生产商的说明，测定细胞上清液中存在的LTB4。在以上表中报道的测定中，测定了LTB4。当监测花生四烯酸产生时，用含有D8-花生四烯酸作为内标的甲醇猝灭反应。用Bligh等的方法((1959)Can.J.Biochem.Physiol.,37,911-917)萃取脂质，并将所述脂肪酸转化为五氟苄酯，并通过GC-MS以类似于Ramesha和Taylor报道的方法((1991)Anal.Biochem.192,173-180)分析。
(f)RBL测定
于37℃，在5％CO2氛围中，在含有非必需氨基酸和12％胎牛血清的基本必需培养基中常规培养RBL-2H3细胞。在实验前一天，将细胞以3×105细胞/ml接种到旋动烧瓶中，并加入100ng/ml DNP特异性IgE。20小时后，通过离心收获细胞并在无血清基本必需培养基中洗涤1次，再悬浮于无血清培养基中至2×106细胞/ml。然后将细胞与或者抑制剂的DMSO溶液(1％v/v)或DMSO溶液(1％v/v)于37℃预温育15分钟，然后用DNP-BSA(300ng/ml)刺激。6分钟后，离心去除细胞，按照已知方法分析上清液的PGD2含量。
(g)香豆素(Coumarine)测定
如先前报道的(Huang,Z等，1994,Nalytical Biochemistry 222,110-115)，将6-庚酸7-羟基香豆素酯用作cPLA2的单体底物。将抑制剂与含有60μM 6-庚酸7-羟基香豆素酯的200μl测定缓中液(80mMHepes,pH7.5,1mM EDTA)混合。通过加入50μl测定缓冲液中的4μgcPLA2诱发反应。在荧光计中，通过于360nm激发并于460nm监测发射而监测6-庚酸7-香豆素酯的水解。酶活性与每分钟460nm发射的增加成比例。在cPLA2抑制剂存在下，增加的速率较小。实施例87
也在大鼠爪垫水肿实验中，按照以下描述的方法，测试本发明化合物的体内活性。结果报道于表Ⅱ中。大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验
将每种化合物悬浮于0.3ml无水乙醇、0.1ml吐温-80和2.0mlDulbecco的PBS(无钙或镁)中。向该混合物中加入0.1ml 1N NaOH。溶解完成后，加入额外量的PBS，将浓度调至1mg/ml。所有化合物均保持在溶液中。以5ml/kg的体积将化合物静脉内给予雄性SpragueDawley大鼠，同时通过将0.05ml 1％Ⅳ型角叉藻聚糖注射入后爪垫中诱导水肿。在给予所述化合物之前和给予角叉藻聚糖后3小时测量爪垫体积。
本文引用的所有专利和参考文献均如同本文提出的一样结合到本文中。