经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体 本申请是申请日2003年11月13日，申请号200380101964.5，发明名称为“经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法”的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体极其有用的新的β-内酰胺化合物。
背景技术
1β-甲基碳青霉素烯化合物对于大范围的病原菌显示出优异的抗菌作用，并且在活体内的稳定性也优异，因此是最受关注的抗菌剂之一。因此，近年来经口给药用药剂的研究开发在集中精力进行。作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的制造方法，现在一般使用以下所示的方法。
例如，如特开平8-53453号公报、The Journal of Antibiotics第429-439页(1997年)记载的那样，有如下方法：使式(7)：
所示的化合物与各种硫醇化合物(R-SH)反应，合成式(8)：
(式中，R表示硫醇残基)所示的化合物，采用例如加氢分解反应、采用锌粉末的还原反应将作为保护基的对硝基苄基除去，变换为式(9)：
(式中，R表示硫醇残基)所示的化合物，进而通过将制备的化合物(9)的羧酸部位例如新戊酰氧甲基化，制造式(10)：
(式中，R表示硫醇残基，But表示叔丁基)所示的化合物。
作为上述式(10)所示的化合物，例如，在上述特开平8-53453号公报和特开平10-195076号公报中记载了式(11)：
所示的化合物，此外，在上述The Journal of Antibiotics第429-439页(1997年)和特开平10-130270号公报中记载了式(12)：
所示的化合物，此外，在特开平10-152491号公报中记载了式(13)：
所示的化合物，这些物质全是用上述方法合成的。
但是，为了用这些制造方法合成经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物，必须进行羧酸保护基的变换，需要经过多步反应，因此效率不高，而且在合成初期阶段使用成为最终物的硫醇残基的价格较高的硫醇化合物，因此在制造成本方面是不利的，成为了问题。
此外，在特开平8-59663号公报和特开2000-344774号公报中记载了如下方法：由式(14)：
(式中，R4表示羟基保护基，R5表示作为产物的1β-甲基碳青霉素烯化合物中含有的硫醇残基，R6表示有机基团)所示的化合物合成式(15)：
(式中，R4、R5、R6表示与上述相同的意思，R7、R8、R9全部为碳数1-4的低级烷氧基，或1个为碳数1-4的烷基、剩余2个为碳数1-4的低级烷氧基)所示的化合物，将其环化，制造式(16)：
(式中，R4、R5、R6表示与上述相同的意思)所示的化合物。
但是，该制造方法也与上述相同，在合成初期阶段使用成为最终物的硫醇残基的价格较高的硫醇化合物，在制造成本方面是不利的，成为问题。
在Journal of Organic Chemistry第61卷7889～7894页(1996年)和特开平5-279367号公报中记载了式(17)：
(式中，Me表示甲基，But表示与上述相同的意思)所示的化合物，认为可以通过与该化合物与各种硫醇化合物的反应和羟基的脱保护衍生成1β-甲基碳青霉素烯化合物。但是，在上述化合物(17)中，由于羟基的保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基，因此如Protective Groupsin Organic Synthesis(J Wiley&Sons，纽约)44-46页(1981年)所例示那样，在羟基部位的脱保护中必须使用对其他官能团产生影响的反应试剂，在收率等方面存在问题。本发明者们对脱保护的方法进行了各种研究，但容易且高效地进行脱保护是困难的。
鉴于上述状况，希望开发出能够在经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的高效且制造成本方面有利于制造的共同合成中间体。
【发明内容】
鉴于上述现状，本发明者们对于在经口给药用1β-甲基碳青霉素烯合成中能在最终阶段以一步导入硫醇化合物的新的β-内酰胺化合物及其制造方法的开发进行了锐意研究，其结果完成了本发明。
即，本发明涉及β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：通过保护通式(1)所示化合物的羟基，成为通式(2)所示化合物，在强碱的存在下使其环化，接着与氯磷酸二苯酯反应，成为通式(3)所示的化合物，
式中，R2表示芳基或杂芳基，R3表示碳数1-10的烷基或碳数3-10的环烷基，
式中，R1表示三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，R2、R3表示与上述相同的意思，
式中，R1、R3表示与上述相同的意思。
此外，本发明涉及通式(4)所示的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：对如上所述制造的化合物(3)的羟基部位进行脱保护，
式中，R3表示与上述相同的意思。
此外，本发明涉及通式(1)所示的化合物，
式中，R2、R3表示与上述相同的意思。
此外，本发明涉及通式(3)所示的化合物，
式中，R1、R3表示与上述相同的意思。
此外，本发明涉及通式(4)所示的化合物，
式中，R3表示与上述相同的意思。
【具体实施方式】
以下对本发明进行详细说明。
本发明涉及β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：通过保护通式(1)所示化合物的羟基，成为通式(2)所示化合物，在强碱的存在下使其环化，接着与氯磷酸二苯酯反应，成为通式(3)所示的化合物。
在本发明中，上述式(1)所示的化合物优选通过在碱存在下使通式(5)
所示化合物和通式(6)
所示化合物反应而制备。
采用本发明的β-内酰胺化合物的制造方法制造的上述式(3)所示的化合物可以进行羟基部位的脱保护，成为通式(4)：
所示的β-内酰胺化合物。
首先，对各化合物中的取代基进行说明。在上述式(2)和(3)中，羟基的保护基R1为三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，特别优选为三甲基甲硅烷基。这些取代基，在本发明的制造方法中使用的化合物(3)的保护基R1的脱保护反应时，可以在尽量不使化合物中的其他官能团部分分解的情况下，在温和的反应条件下除去，这是本发明者锐意研究的结果所发现的。
在上述式(1)、(2)和(5)中，作为硫醇残基的R2表示芳基或杂芳基，可以被氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；硝基、碳数1-3的烷基、碳数1-3的烷氧基等取代。
作为芳基，可以列举例如苯基，1-3个氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子取代的卤代苯基，对硝基苯基，邻硝基苯基，对甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基等。
作为杂芳基，可以列举例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-(4，6-二甲基)嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并唑基、2-噻吩基等。
作为R2，优选芳基，从获得的容易性、经济性、反应性等出发，更优选苯基、卤代苯基，作为卤代苯基，优选对氯苯基。
在上述式(1)、(2)、(3)、(4)和(6)中，取代基R3为最终能作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物开发的化合物中的羧酸酯残基的烷酰氧甲基部位所含有的基团，表示碳数1-10的烷基或碳数3-10的环烷基。
作为碳数1-10的烷基的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正辛基、正癸基等。
碳数3-10的环烷基可以具有取代基，作为取代基，可以列举甲基、乙基等碳数1-4的烷基等。作为碳数3-10的环烷基的例子，可以列举环丙基、环己基、1-甲基环己基、4-甲基环己基等。
作为取代基R3，特别优选作为经口给药用碳青霉素烯化合物的开发中经常使用的叔丁基。
在上述式(6)中，取代基X表示卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，但从化合物(6)的获得的容易性、反应性、稳定性等方面出发，特别优选氯原子。
以下对本发明的制造方法进行说明。
在本发明中优选使用的初始原料的上述式(5)所示的化合物，例如为可以采用Chemical and Pharmaceutical Bulletin、42卷、1381-1387页(1994年)记载的方法容易制造的、以作为1β-甲基碳青霉素烯化合物的合成原料优选的光学活性体的形式容易合成的化合物。
可以在碱的存在下使上述化合物(5)和上述式(6)所示的烷酰氧甲基卤化物反应，衍生成上述式(1)所示的β-内酰胺化合物。
该反应使用不使化合物(5)和化合物(6)分解的惰性溶剂进行。作为惰性溶剂，并无特别限定，可以列举四氢呋喃、二烷、二乙醚等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基亚砜、乙腈、丙酮、二氯甲烷和这些的混合溶剂等。从反应速度方面出发，特别优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
反应中使用的烷酰氧甲基卤化物(6)的量相对于化合物(5)，必须为1.0倍摩尔量以上，优选为1.1-3.0倍摩尔量。
此外，作为所使用的碱，一般可以使用在由羧酸和烷基卤化物形成酯的反应中使用的碱，可以列举例如有机胺类、碱金属盐等。
作为有机胺类，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、二环己胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吗啉等。其使用量相对于化合物(5)，必须为1.0倍摩尔量以上，优选为1.1-2.0倍摩尔量。
此外，作为碱金属盐，可以列举碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等。其使用量相对于化合物(5)，在使用碱金属碳酸盐时，必须为0.5倍摩尔量以上，在使用碱金属碳酸氢盐时，必须为1.0倍摩尔量以上，均优选1.1-2.0倍摩尔量。
此外，在上述反应中，作为反应促进剂可以根据需要加入添加物，作为添加物，可以列举碘化钠、溴化锂等碱金属卤化物，四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等季铵卤化物等。其使用量相对于化合物(6)，优选为1.0倍摩尔量以上，1.0-1.5倍摩尔量最合适。
上述反应通常在0-80℃下实施，从抑制反应物、生成物分解的理由出发，优选在10-40℃下进行。
此外，反应时间通常为1-50小时，但从上述理由出发，优选为2-30小时。
此外，不言而喻，可以采用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等分析手段获知该反应的经时变化。
从反应后的混合物中，可以经过通常在有机反应中经常使用的pH调节、萃取、分液、洗涤、浓缩、精制等操作将目的化合物(1)离析。
上述反应中制备的化合物(1)为新的化合物，是本发明者们确认作为制造在制造经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物时的共同合成中间体中有用的前体的用途的化合物。
上述反应制备的化合物(1)接着通过保护其羟基，转化为化合物(2)。
该反应是将甲硅烷基保护基导入羟基的反应，例如，可以采用Protective Groups in Organic Synthesis(J Wiley&Sons，纽约)39-50页(1981年)记载的一般的甲硅烷基保护基导入条件。在本发明中导入三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，可以在惰性溶剂中、胺等碱的共存下，使化合物(1)和氯化三甲基硅烷或氯化三乙基硅烷反应，衍生成化合物(2)。本方法是最一般的，在制造上述化合物(2)时是最合适的。
此时使用的氯化三甲基硅烷或氯化三乙基硅烷的量相对于化合物(1)，必须为1.0倍摩尔量以上，优选1.1-3.0倍摩尔量。
此外，作为碱使用的胺，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等。其量相对于化合物(1)，必须为1.0倍摩尔量以上，优选1.1-3.0倍摩尔量。
作为惰性溶剂，只要为不使上述氯化三烷基硅烷分解的惰性溶剂，则并无特别限定，可以列举四氢呋喃、二烷、二乙醚等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基亚砜、乙腈、丙酮、二氯甲烷和这些的混合溶剂等。
上述反应通常在0-100℃下实施，从抑制反应物、生成物分解的理由出发，优选在10-60℃下进行。
此外，反应时间通常为0.5-50小时，但从上述理由出发，优选为1-30小时。
反应的进行情况如上所述，可以使用分析手段追踪。
从反应后的混合物中，可以经过通常在有机反应中经常使用的pH调节、萃取、分液、洗涤、浓缩、精制等操作将化合物(2)离析。此时，如果为酸性条件，化合物(2)的羟基上的保护基被脱保护，返回原料化合物(1)，因此必须特别注意不要为酸性条件。
上述反应中制备的化合物(2)在强碱的存在下环化后，通过用氯磷酸二苯酯处理，转化为化合物(3)。
作为化合物(2)的环化反应中使用的合适的强碱，可以列举叔丁氧基钾、叔丁氧基钠等碱金属醇盐；二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾等氨基碱金属；氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物等。在本反应中由于在化合物(2)中存在硫代酯基、烷酰氧甲基，因此优选使这些官能团的分解最小化的碱，特别优选叔丁氧基钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氢化钠。
此外，其使用量优选为使环化反应充分进行的量，优选相对于化合物(2)为2-3倍摩尔量。
在本环化反应中，由于伴随着环化的进行副产金属硫醇盐，因此优选使用捕捉剂，该捕捉剂用于将该金属硫醇盐转化为在后续反应中不产生不良影响的形式的化合物。
作为捕捉剂，可以列举甲基碘、丙基碘、烯丙基溴、苄基溴、对甲苯磺酸甲酯等烷基化试剂；对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等磺酰化试剂；氯磷酸二苯酯等磷酸酯化剂等。其使用量优选与由化合物(2)副产的金属硫醇盐同量，优选相对于化合物(2)使用1.0-1.5倍摩尔量。
接着，通过化合物(2)环化的反应中间体和氯磷酸二苯酯的反应，生成化合物(3)。本反应与前面的环化反应通常在同一反应器内进行。
氯磷酸二苯酯的使用量必须为使反应充分进行的量，相对于化合物(2)，1.0-1.5倍摩尔量是合适的。氯磷酸二苯酯由于可以兼作上述副产的金属硫醇盐的捕捉剂，因此在这种情况下通过相对于化合物(2)加入2倍摩尔量以上，可以捕捉金属硫醇盐，并且还兼具磷酸酯化剂的功能。
上述的环化和磷酸酯化的反应在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，并无特别限定，作为合适的惰性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、二烷、二乙醚等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基亚砜、乙腈、丙酮、二氯甲烷和这些的混合溶剂等。从碱、化合物(2)的溶解性方面出发，最优选四氢呋喃，或者其和甲苯的混合溶剂，只要反应试剂溶解，其混合比率并无特别限制。
上述环化和磷酸酯化反应通常在-78～60℃下实施，从抑制反应物、生成物分解的理由出发，优选在-78～10℃下进行。
此外，环化反应时间通常为1分-20小时，优选为5分-5小时。
此外，磷酸酯化的反应时间通常为5分-30小时，优选为30分-10小时。
反应的进行情况如上所述，可以使用分析手段追踪。
从反应后的混合物中，可以经过通常在有机反应中经常使用的pH调节、萃取、分液、洗涤、浓缩、精制等操作将化合物(3)离析。
上述反应制备的化合物(3)为新化合物，是本发明者们确认作为制造在制造经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物时的共同合成中间体中有用的合成前体的用途的化合物。
然后，通过将作为羟基的保护基的R1脱保护，化合物(3)可以衍生为化合物(4)。
作为脱保护的方法，例如，可以采用Protective Groups inOrganic Synthesis(J Wiley&Sons，纽约)39-50页(1981年)记载的一般的甲硅烷基保护基的脱保护条件。
在脱保护反应时，作为能够在尽量不使化合物中其他的官能团部分分解的情况下在温和的条件下将保护基除去的方法，特别优选在对将化合物(2)环化和磷酸酯化反应后的混合物进行pH调节时，通过成为酸性条件进行羟基部位的脱保护的方法。但是，可以将化合物(3)取出后另外衍生成化合物(4)。
此时使用的酸性条件只要是pH为7以下的条件，则并无特别限制，优选为pH2～6，在该pH下该甲硅烷基保护基极易脱离。此外，为了成为该酸性条件，可以向混合物中添加例如磷酸、柠檬酸水溶液、盐酸等。
化合物(4)为新化合物，如下所述，是本发明者们初步确认作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体的有用用途的化合物。
如上所述制备的化合物(4)可以通过在碱的存在下与硫醇化合物(R’-SH)反应，用一步衍生为通式(20)：
(式中，R’表示硫醇残基，R3表示与上述相同的意思)所示的各种1β-甲基碳青霉素烯化合物。
此外，在碱的存在下可以使脱保护前的上述化合物(3)与硫醇化合物反应，得到通式(21)：
(式中，R’、R1、R3表示与上述相同的意思)所示的1β-甲基碳青霉素烯化合物后，进行羟基部位的脱保护，衍生为经口给药用的各种1β-甲基碳青霉素烯化合物，也可以不将化合物(3)和(4)离析，直接衍生为所需的1β-甲基碳青霉素烯化合物。
在这种情况下，首先，如上所述使化合物(2)环化，进行到采用氯磷酸二苯酯的磷酸酯化反应，成为化合物(3)。然后，在碱的存在下与硫醇化合物(R’-SH)反应。
这里，在与硫醇化合物的反应中使用的碱，可以与上述环化反应中使用的强碱相同，也可以不同。
作为在上述化合物(2)的环化时使用的强碱以外的其他碱，可以使用有机胺类、碱金属盐，作为有机胺类，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。作为碱金属盐，可以列举碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等。
此外，也可通过加入与环化反应时使用的溶剂不同的惰性溶剂，促进反应。
作为为了促进反应进而添加的惰性溶剂，优选列举乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
上述制备的1β-甲基碳青霉素烯化合物，可以采用进行上述羟基部位脱保护的一般的方法，优选尽量不使化合物中的其他官能团部分分解的、与上述相同条件的脱保护方法，转化为所需的经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物。
实施例
以下列举实施例和参考例更为详细地进行说明，但本发明并不受这些记载的任何限定。以下实施例和参考例中使用的缩略符号表示如下意义。
Me：甲基
But：叔丁基
TMS：三甲基甲硅烷基
TES：三乙基甲硅烷基
(实施例1)(3S，4S)-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮的制造
在室温(25℃)下将(3S，4S)-1-羧甲基-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-吖丁啶酮8.18g(22.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺18ml中，顺次添加新戊酰氧基甲基氯5.5ml(40.0mmol)、碘化钠5.75g(40.3mmol)，将二异丙基乙胺4.2ml(25.3mmol)滴入后，在同温度下搅拌20小时。用甲苯120ml将反应液稀释，用2.5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。在室温下将得到的油状残渣溶解于甲苯60ml中，添加己烷120ml，结晶析出。将其过滤分离，通过洗涤得到标题的白色结晶9.46g(收率92.7％)。
NMRδ(CDCl3)：1.19(9H，s)、1.32～1.34(6H，m)、3.11～3.18(2H，m)、3.87(1H，d，d，J＝18.1Hz)、4.15(1H，dd，J＝2.4，4.4Hz)、4.22～4.24(1H，m)、4.35(1H，d，J＝18.1Hz)、5.76(2H，s)、7.31(2H，d，J＝8.8Hz)、7.40(2H，d，J＝8.8Hz)
(实施例2)(3S，4S)-4-[(1R)-1-(苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氢基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮的制造
在室温(25℃)下将(3S，4S)-1-羧甲基-4-[(1R)-1-(苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-2吖丁啶酮1.35g(4.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺8ml中，顺次添加新戊酰氧基甲基氯1.20g(8.0mmol)、碘化钠1.20g(8.0mmol)，将二异丙基乙胺0.68g(5.3mmol)滴入后，在同温度下搅拌6小时。用醋酸乙酯40ml将反应液稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的醋酸
乙酯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物1.88g。
NMRδ(CDCl3)：1.19(9H，s)、1.32～1.34(6H，m)、3.12～3.19(2H，m)、3.89(1H，d，J＝18.3Hz)、4.15(1H，dd，J＝2.2，4.1Hz)、4.19～4.27(1H，m)、4.35(1H，d，J＝18.3Hz)、5.76(2H，s)、7.36～7.43(5H，m)
(实施例3)(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的制造
将与实施例1同样合成的(3S，4S)-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1 R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮0.49g(1.0mmol)溶解于甲苯5ml中，在室温下加入三乙胺0.17g(1.7mmol)，滴入氯化三甲基硅烷0.17g(1.5mmol)后，在同温度下搅拌14小时。用甲苯5ml将反应液稀释，用水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。
在得到的油状残渣中加入四氢呋喃8ml使其溶解，冷却到-25℃，添加氢化钠0.089g(2.1mmol)后，搅拌135分钟。然后在同温度下添加苄基溴0.18g(1.05mmol)，搅拌15分钟后，接着添加氯磷酸二苯酯0.30g(1.1mmol)，搅拌2.5小时。用甲苯50ml将反应液稀释，在冰冷下用2.5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物。
作为反应时追踪经时变化的手段，用高效液相色谱进行分析，将反应液和制备的标题化合物溶解于乙腈/水/磷酸＝700/300/1混合的溶离液中进行分析，检测出与后述实施例5中制备的产物同样的保留时间，确认作为羟基保护基团的三甲基甲硅烷基容易脱保护。
NMRδ(CDCl3)：0.11(9H，s)、1.19～1.29(15H，m)、3.24(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)、3.45～3.50(1H，m)、4.07～4.19(2H，m)、5.78(1H，d，J＝5.5Hz)、5.81(1H，d，J＝5.5Hz)、7.15～7.40(12H，m)
(实施例4)(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的制造
将与实施例1同样合成的(3S，4S)-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮1.997g(4.1mmol)溶解于甲苯20ml中，在室温下加入三乙胺0.88mL(6.4mmol)，滴入氯化三甲基硅烷0.78mL(6.2mmol)后，在同温度下搅拌15小时。用甲苯5ml将反应液稀释，用水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。
在得到的油状残渣2.63g中加入四氢呋喃22.5ml使其溶解，冷却到-70℃，添加叔丁氧基钾0.956g(8.5mmol)后，搅拌15分钟。然后在同温度下添加甲基碘0.26mL(4.2mmol)，边缓慢升温到-35℃边搅拌25分钟后，接着在-35℃下添加氯磷酸二苯酯1.0mL(4.9mmol)，边缓慢升温到-9℃边搅拌1.8小时。用甲苯20ml将反应液稀释，在冰冷下用2.5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物。
(实施例5)(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的制造
将与实施例1同样合成的(3S，4S)-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮0.97g(2.0mmol)溶解于甲苯5ml中，在室温下加入三乙胺0.50g(5.0mmol)，滴入氯化三甲基硅烷0.39g(3.6mmol)后，在同温度下搅拌15小时。用甲苯将反应液稀释，用水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。
在得到的油状残渣中加入四氢呋喃和甲苯的体积比为1∶2的混合溶剂15ml使其溶解，冷却到-25℃，添加叔丁氧基钾0.475g(4.2mmol)后，搅拌1小时。然后在同温度下添加甲基碘0.30g(2.1mmol)，搅拌20分钟后，接着添加氯磷酸二苯酯0.60g(2.2mmol)，搅拌2.5小时。
在冰冷下向反应液中添加醋酸乙酯和水，用1N盐酸使混合溶液的pH为3，用碳酸氢钠水溶液和水将分离的醋酸乙酯溶液洗涤数次，然后用芒硝进行干燥，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物。
NMRδ(CDCl3)：1.18～1.20(12H，m)、1.29(3H，d，J＝4.9Hz)、3.28(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)、3.45～3.51(1H，m)、4.17～4.21(2H，m)、5.77(1H，d，J＝5.5Hz)、5.81(1H，d，J＝5.5Hz)、7.21～7.40(12H，m)
(实施例6)(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-三乙基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的制造
将与实施例1同样合成的(3S，4S)-4-[(1R)-1-(对氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮0.493g(1.0mmol)溶解于甲苯10ml中，在室温下加入三乙胺0.17g(1.7mmol)，滴入氯化三乙基硅烷0.24g(1.6mmol)后，在同温度下搅拌22小时。用甲苯10ml将反应液稀释，用水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。
在得到的油状残渣中加入四氢呋喃6ml使其溶解，冷却到-25℃，添加叔丁氧基钾0.232g(2.1mmol)后，搅拌60分钟。然后在同温度下添加苄基溴0.19g(1.05mmol)，搅拌20分钟后，接着添加氯磷酸二苯酯0.30g(1.1mmol)，搅拌2小时。用甲苯50ml将反应液稀释，在冰冷下用2.5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物。
NMRδ(CDCl3)：0.59～0.62(6H，m)、0.94(9H，t，J＝8.1Hz)、1.19～1.28(15H，m)、3.23(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)、3.42～3.46(1H，m)、4.13(1H，dd，J＝2.9，10.3Hz)、4.18～4.23(1H，m)、5.78(1H，d，J＝5.5Hz)、5.81(1H，d，J＝5.5Hz)、7.15～7.43(12H，m)
(实施例7)(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的制造
将含有与实施例2同样合成的(3S，4S)-4-[(1R)-1-(苯基硫代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮的油状残渣0.94g溶解于甲苯10ml中，在室温下加入三乙胺0.51g(5.0mmol)，滴入氯化三甲基硅烷0.40g(3.6mmol)后，在同温度下搅拌19小时。用甲苯10ml将反应液稀释，用水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除。
在得到的油状残渣中加入四氢呋喃10ml使其溶解，冷却到-60℃，添加叔丁氧基钾0.45g(4.0mmol)后，搅拌2 0分钟。然后在-50℃下添加甲基碘0.28g(2.0mmol)，搅拌25分钟后，接着添加氯磷酸二苯酯0.56g(2.1mmol)，搅拌1.7小时。用甲苯20ml将反应液稀释，在冰冷下用2.5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤数次，用芒硝将得到的甲苯溶液干燥后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物。
(参考例1)新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的制造
将含有与实施例5同样合成、精制的(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的油状残渣0.32g溶解于乙腈1ml中，添加式(18)：
所示的化合物0.07g(0.33mmol)，在-10℃下滴入二异丙基乙胺0.09g(0.70mmol)，然后在同温度下搅拌3小时。反应结束后，添加醋酸乙酯20ml和水20ml，加入柠檬酸水溶液，萃取到水层，然后添加醋酸乙酯20ml和碳酸氢钾，再次萃取到醋酸乙酯层。用芒硝将该溶液干燥后，将溶剂蒸馏除去，通过NMR分析确认生成标题化合物。
NMR(CDCl3)：1.23(9H，s)、1.23(3H，d，J＝7.1Hz)、1.34(3H，d，J＝6.4Hz)、3.13～3.21(1H，m)、3.23(1H，dd，J＝2.7，6.8Hz)、3.37(2H，t，J＝7.6Hz)、3.94～4.03(4H，m)、4.10～4.26(3H，m)、4.36～4.42(2H，m)、5.84(1H，d，J＝5.5Hz)、5.97(1H，d，J＝5.5Hz)
(参考例2)新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-2-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的制造
将含有与实施例4同样合成的(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的油状残渣4.32g溶解于乙腈15ml中，添加式(19)：
所示的化合物0.57g(4.9mmol)，在5℃下滴入二异丙基乙胺0.79g(6.1mmol)，然后在同温度下搅拌70分钟。反应结束后，将乙腈蒸馏除去，溶解于醋酸乙酯40ml中，用碳酸氢钠水溶液洗涤数次，将副产的磷酸二苯酯除去。在得到的醋酸乙酯溶液中添加水后，加入1N的盐酸直至达到pH3。用碳酸氢钠水溶液、水将通过分液操作得到的醋酸乙酯溶液洗涤后，用芒硝将该溶液干燥，再将溶剂蒸馏除去，溶解到丙酮20mL中。向其添加甲苯30mL，慢慢地将丙酮溶剂蒸馏除去，确认成为白浊溶液。在0-5℃下对该白浊溶液搅拌1小时，过滤分离、洗涤，得到白色结晶。再次溶解到丙酮中，与上述同样地经过添加甲苯和溶剂蒸馏去除、搅拌、过滤分离、洗涤的操作，得到含有标题化合物的白色结晶0.70g。
NMRδ(CDCl3)：1.22(9 H，s)、1.27(3H，d，J＝7.1Hz)、1.32(3H，d，J＝6.3Hz)、2.39(1H，dd，J＝5.1，17.1Hz)、2.83(1H，dd，J＝8.1，17.1Hz)、3.26(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)、3.31～3.36(1H，m)、3.84(1H，dd，J＝8.1，10.7Hz)、4.01～4.06(1H，m)、4.22～4.28(2H，m)、5.82(1H，d，J＝5.5Hz)、5.96(1H，d，J＝5.5Hz)
本发明提供可以高效地合成近年来活跃地进行研究开发的各种经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的新的共同合成中间体(4)、其新的合成前体(1)和(3)的各化合物及它们的制造方法，本发明在工业上是有用的。