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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310467843.8 (22)申请日 2013.09.30 C07C 215/12(2006.01) C07C 213/04(2006.01) C07C 33/22(2006.01) C07C 29/40(2006.01) C07C 39/11(2006.01) C07C 37/20(2006.01) C07C 43/23(2006.01) C07C 41/30(2006.01) C07C 33/30(2006.01) C07D 213/30(2006.01) C07C 33/46(2006.01) C07C 33/18(2006。
2、.01) C07C 33/24(2006.01) C07C 215/68(2006.01) C07C 213/00(2006.01) C07D 307/42(2006.01) C07C 31/135(2006.01) C07C 31/125(2006.01) B01J 31/02(2006.01) C07B 53/00(2006.01) (73)专利权人 湘潭大学 地址 411105 湖南省湘潭市雨湖区羊牯塘 27 号 (72)发明人 阳年发 张安林 杨利文 陈叶辉 US 4275236 A,1981.06.23, 全文 . JP 3800286 B2,2006.05.12, 全文 . Sve。
3、n Hernestam, Gillis Stenvall. Reaction of N-Benzyl-1,1 -iminobis-2-bu tanols with 70% w/w Sulfuric Acid.J. Heterocyclic Chem. .1984, 第 21 卷第 647-651 页 . G.Manickam,G.Sundararajan.A new C2-symmetric heterobimetallic complex as a promoter for asymmetric Michael addition reactions.Tetrahedron: Asymmetr。
4、y .1997, 第 8 卷 ( 第 13 期 ), 第 2271-2278 页 . Kouji Ohno 等 .Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl Ketones Catalyzed by Salt-Free Two Samarium Centers Supported by a Chiral Multidentate Alkoxy Ligand. ORGANIC LETTERS .2004, 第 6 卷 ( 第 25 期 ), 第 4695-4697 页 . (54) 发明名称 一种带有三个大位阻取代基C2对称旋光氨基 二醇及制备方法和用途 。
5、(57) 摘要 本发明公开了一种带有三个大位阻取代基 C2 对称旋光氨基二醇及制备方法和用途, 所述的带 有三个大位阻取代基的C2对称的旋光氨基二醇是 手性碳为R构型或手性碳为S构型的结构, 可以对 映选择性诱导烃基金属有机化合物对醛基的加成 反应 ; 通过调节成过程中所使用的非手性试剂中 的 R1和 R 2的空间位阻大小来调节加成反应产物 e.e.值 ; 在适当的R1和R 2的组合下对映选择性诱 导的醛基的加成反应产物的 e.e. 值高达 98以 上。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴姗姗 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书11。
6、页 CN 103524359 B 2016.06.08 CN 103524359 B 1.一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇, 其特征在于: 所述的带有三 个大位阻取代基的C2对称的旋光氨基二醇是手性碳为R构型(I式)或手性碳为S构型(II式) 的结构, 其通式为: 所述带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇选自如下化合物: 权利要求书 1/3 页 2 CN 103524359 B 2 。 2.根据权利要求1所述的一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的合 成方法, 其特征在于: 使用旋光的环氧氯丙烷作为手性源, 先将其与非手性大位阻的金属有 机化合物反应,。
7、 然后和非手性大位阻胺反应, 得到带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光 的氨基二醇; 旋光的环氧氯丙烷为(R)-环氧氯丙烷、 (S)-环氧氯丙烷; 合成手性碳为R构型 的带有三个大位阻取代基的C2对称的手性氨基二醇, 使用(R)-环氧氯丙烷做手性源; 合成 手性碳为S构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的手性氨基二醇, 使用(S)-环氧氯丙烷 做手性源; 其具体步骤如下: (1)(R)-环氧氯丙烷与非手性大位阻金属有机化合物反应生成(R)-大位阻基团取代的 环氧丙烷, 然后(R)-大位阻基团取代的环氧丙烷再与非手性大位阻伯胺在溶剂中反应, 生 成手性碳为R构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的。
8、旋光的氨基二醇Ia; (2)(S)-环氧氯丙烷与非手性大位阻金属有机化合物反应, 生成(S)-大位阻基团取代 的环氧丙烷, 然后(S)-大位阻基团取代的旋光环氧丙烷再与大位阻伯胺在溶剂中反应, 生 成手性碳为S构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇IIa、 IIb、 IIc、 IId、 IIe、 IIf和IIg; 其中, 非手性大位阻金属有机化合物的通式为: R1-Li; 权利要求书 2/3 页 3 CN 103524359 B 3 (R)-大位阻基团取代的环氧丙烷的通式为: (S)-大位阻基团取代的环氧丙烷的通式为: 非手性大位阻伯胺的通式为: R2-NH2; R1、 R2的具。
9、体限定为权利要求1所述化合物对应的取代基团。 3.根据权利要求2所述的一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的合 成方法, 其特征在于: 非手性大位阻金属有机化合物与(R)-环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷 反应时, 反应分两个温度段进行, 第一个温度段为-800的低温段, 在低温段下将(R)- 环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷滴加至非手性大位阻金属有机化合物溶液中, 然后再在低温 段下搅拌0.51小时; 第二个温度段为060高温段, 在高温段搅拌反应15小时。 4.根据权利要求2所述的一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的合 成方法, 其特征在于: (R)-大位阻基团取。
10、代的环氧丙烷或(S)-大位阻基团取代的环氧丙烷 与非手性大位阻伯胺的反应溶剂为极性溶剂, 所述的极性溶剂为: 甲醇, 乙醇, 酯类, 醚类; 反应温度为两阶段, 第一阶段温度为-8020的低温段, 搅拌0.110小时, 第二阶段温度 为090的高温段, 高温段的搅拌反应时间为410小时。 5.根据权利要求1所述的一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的用 途, 其特征在于: 在醛基的不对称加成反应中用权利要求1所述的带有三个大位阻取代基 的C2对称的旋光的氨基二醇做手性诱导剂, 合成加成反应产物, 其中醛基化合物为苯甲醛、 2-羟基苯甲醛、 4-甲氧基苯甲醛、 4-甲氧基苯甲醛、 。
11、2-吡啶甲醛、 4-氯苯基甲醛、 2-萘甲醛、 1-萘甲醛、 2-呋喃甲醛、 4-二甲氨基苯基甲醛3-苯基丙醛、 2, 2, 2-三苯基乙醛、 环己基甲醛、 正戊醛、 正丁醛和正己醛。 6.根据权利要求5所述的一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的用 途, 其特征在于: 通过调整带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇中的R1和R3的 位阻大小来控制不对称加成反应的对映选择性, R1、 R3的具体限定为权利要求1所述化合物 对应的取代基团。 权利要求书 3/3 页 4 CN 103524359 B 4 一种带有三个大位阻取代基C2对称旋光氨基二醇及制备方法 和用途 技术领域。
12、 0001 本发明涉及带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光氨基二醇及其制备方法和用 这种C2对称的手性(旋光的)氨基二醇作为不对称加成反应的手性催化剂或手性配体。 背景技术 0002 手性氨基醇具有对映选择性反映的能力, 被广泛地用作许多不对称反应的手性配 体和催化剂, 因而引起众多化学工作者对它们的研究(Tetrahedron: Asymmetry2010, 21, 549; J.Am.Chem.Soc.2010, 132, 3666; TetrahedronLett.2009, 50, 7388; Org.Lett.2004, 4695)。 0003 合成手性氨基醇有两种主要的方法: 一种。
13、是天然氨基酸的还原, 另一种是拆分人 工合成的外消旋氨基醇。 前者所得氨基醇的结构受天然氨基酸的结构限制, 后者要消耗昂 贵的手性拆分试剂。 0004 为了使得手性氨基醇结构多样化, 近些年来人们用胺与手性(旋光的)环氧化合物 反应来合成C2对称的手性(旋光的)氨基醇。 如G.Manickam和G.Sundararajan用旋光的氧化 苯乙烯与苄胺反应得到C2对称的手性氨基醇三齿配体(Tetrahedron: Asymmetry1997, 2271)。 手性氨基醇三齿配体能作为许多不对称反应的手性诱导剂或催化剂(Tetrahedron 1999, 55, 2721; J.Am.Chem.Soc。
14、.1992, 114, 2768)。 这种手性氨基醇三齿配体的合成遇到的 问题是手性环氧化合物的来源。 合成手性环氧化合物主要有两种方法: 一种是动力学拆分 外消旋环氧化合物(J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 6237), 另一种是烯烃的不对称环氧化 (Chem.Rev.2008, 108, 3958)。 这两种用手性环氧化合物合方法都存在一些问题。 成前者, 对 于不同结构的环氧化合物, 没有完全通用的拆分方法和通用的拆分条件; 用后者, 要用到昂 贵的手性催化剂, 且对于不同结构的烯烃, 也没有通用的环氧化方法。 0005 最近, 环氧氯丙烷的动力学拆分技术已十分成熟, 且。
15、动力学拆分所产生水解产物 能回收循环利用, 外消旋的环氧氯丙烷在拆分过程中没有损失, 所以环氧氯丙烷的动力学 拆分在我国已工业化, 这使得(R)-环氧氯丙烷和(S)-环氧氯丙烷都变得十分便宜。 在本发 明中我们使用廉价易得的手性环氧氯丙烷作为手性源, 合成了一类对映选择性很高的C2对 称的手性氨基二醇三齿配体催化剂和手性配体。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一类对映选择性很高的C2对称的手性氨基二醇配体和催化 剂和这种类C2对称的手性氨基二醇的合成方法以及用这种类C2对称的手性氨基醇催化醛 的对映选择性加成反应。 0007 本发明的目的是通过如下方式实现的: 一种带有三个大位阻取代基的。
16、C2对称的旋 光的氨基二醇, 所述的带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光氨基二醇是手性碳为R构型 (I式)或手性碳为S构型(II式)的结构, 其通式为: 说明书 1/11 页 5 CN 103524359 B 5 0008 0009 式中: R1、 R2是具有大位阻的烃基。 0010 R1和R2的结构式为: 0011 0012 式中: R3是烃基, R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20是氢 原子或烃基。 0013 一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的合成方法: 。
17、0014 使用旋光的环氧氯丙烷作为手性源, 先将其与非手性大位阻的金属有机化合物反 应, 然后和非手性大位阻胺反应, 得到带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇。 0015 旋光的环氧氯丙烷包括(R)-环氧氯丙烷、 (S)-环氧氯丙烷; 合成手性碳为R构型的 带有三个大位阻取代基的C2对称的手性氨基二醇, 使用(R)-环氧氯丙烷做手性源; 合成手 性碳为S构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的手性氨基二醇, 使用(S)-环氧氯丙烷做 手性源。 0016 (R)-环氧氯丙烷与非手性大位阻金属有机化合物R1-M(III)反应, 生成(R)-大位 阻基团取代的环氧丙烷(R)-V), 然后(R。
18、)-V再与非手性大位阻伯胺R2-NH2在溶剂中反应, 生 成手性碳为R构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇(I式), 反应通式如 下: 0017 0018 (S)-环氧氯丙烷与非手性大位阻金属有机化合物R1-M(III)反应, 生成(S)-大位 阻基团取代的环氧丙烷(S)-V), 然后(S)-V再与非手性大位阻伯胺R2-NH2在溶剂中反应, 生 说明书 2/11 页 6 CN 103524359 B 6 成手性碳为S构型的带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇(II式), 反应通式 如下: 0019 0020 非手性大位阻金属有机化合物的通式为: R1-M; 式中: M。
19、为金属原子 0021 非手性大位阻伯胺的通式为: R2-NH2。 0022 非手性大位阻金属有机化合物与(R)-环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷反应时, 反应 分两个温度段进行, 第一个温度段为-800以下的低温段, 在低温下将(R)-环氧氯丙 烷或(S)-环氧氯丙烷滴加至大位阻金属有机化合物溶液中, 然后再在低温下搅拌0.51小 时; 第二个温度段为060高温段, 在高温段搅拌反应15小时。 0023 (R)-大位阻基团取代的环氧丙烷或(S)-大位阻基团取代的环氧丙烷与非手性大 位阻伯胺的反应溶剂为极性溶剂, 极性溶剂包括: 甲醇, 乙醇, 酯类, 醚类; 反应温度为两阶 段, 第一阶段温度为。
20、-8020, 最好是-55在此温度搅拌0.11小时, 第二阶段温度为 090, 最好是回流温度, 在此温度下反应410小时。 0024 一种带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇的用途: 在醛基的不对称 反应中做手性诱导剂, 合成高e.e.值的加成反应产物。 0025 通过调整带有三个大位阻取代基的C2对称的旋光的氨基二醇中的R1和R2的位阻大 小来控制不对称加成反应的对映选择性。 0026 本发明具有如下的技术效果: 手性碳为R构型(I式)或手性碳为S构型(II式)的带 有三个大位阻取代基的C2对称的旋光氨基二醇可以对映选择性诱导烃基金属有机化合物 对醛基的加成反应; 通过调节成过程。
21、中所使用的非手性试剂中的R1和R2的空间位阻大小来 调节加成反应产物e.e.值; 在适当的R1和R2的组合下对映选择性诱导的醛基的加成反应产 物的e.e.值高达98以上。 具体实施方式 0027 下列结合实例是对本发明的进一步说明。 0028 实例1: (S)-3-(9-乙基-9-芴基)-1, 2-环氧丙烷(S)-Va的合成。 0029 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加入9.7克9-乙基芴基, 40毫升四氢 呋喃。 搅拌溶解后, 在搅拌和室温下往溶液中滴加20毫升浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正 己烷溶液。 滴加完后在室温继续搅拌1小时。 将反应混合物温度降到-70, 在搅拌和-7。
22、0 下滴加3.5g(S)-(+)-环氧氯丙烷, 滴加完毕在-70继续搅拌1小时。 然后在室温下搅拌2小 时。 蒸馏回收溶剂, 蒸馏剩余物溶入乙酸乙酯中。 所得乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤, 用 无水氯化钙干燥后, 蒸馏回收乙酸乙酯后得到粗产品。 该粗产品重结晶后得9.1克(S)-Va, 熔点74-75。(c8.0mg/ml, THF).e.e.: 98.8。 (S)-Va的合成路线如下: 说明书 3/11 页 7 CN 103524359 B 7 0030 0031 实例2: (R)-3-(9-乙基-9-芴基)-1, 2-环氧丙烷(R)-Va的合成。 0032 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反。
23、应瓶中加入9.7克9-乙基芴基, 40毫升四氢 呋喃。 搅拌溶解后, 在搅拌和室温下往溶液中滴加20毫升浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正 己烷溶液。 滴加完后在室温继续搅拌1小时。 将反应混合物温度降到-70, 在搅拌和-70 下滴加3.5g(R)-(-)-环氧氯丙烷, 滴加完毕在-70继续搅拌1小时。 然后在室温下搅拌2小 时。 蒸馏回收溶剂, 蒸馏剩余物溶入乙酸乙酯中。 所得乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤, 用 无水氯化钙干燥后, 蒸馏回收乙酸乙酯后得到粗产品。 该粗产品重结晶后得9.2克(R)-Va, 熔点74-75。(c8.0mg/ml, THF).e.e.: 98.9。 (R)-V。
24、a的结构式如下: 0033 0034 实例3: (S)-4, 4, 4-三苯基-1, 2-环氧丁烷(S)-Vb的合成。 0035 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加入12.2克三苯甲烷, 40毫升四氢呋 喃。 搅拌溶解后, 在搅拌和室温下往溶液中滴加20毫升浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己 烷溶液。 滴加完后在室温继续搅拌1小时。 将反应混合物温度降到-70, 在搅拌和-70下 滴加3.5g(S)-(+)-环氧氯丙烷, 滴加完毕在-70继续搅拌1小时。 然后在室温下搅拌2小 时。 蒸馏回收溶剂, 蒸馏剩余物溶入乙酸乙酯中。 所得乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤, 用 无水氯化钙干燥后,。
25、 蒸馏回收乙酸乙酯后得到粗产品。 该粗产品重结晶后得9.7克(S)-Vb, 熔点100-102。e.e.: 98.5。 (S)-Vb的合成路线如下: 0036 0037 实例4: (R)-4, 4, 4-三苯基-1, 2-环氧丁烷(R)-Vb的合成。 0038 用(R)-(-)-环氧氯丙烷替代(S)-(+)-环氧氯丙烷, 重复实例3即得到(R)-Vb。 熔点 100-102。e.e.: 98.5。 (R)-Vb的结构式如下: 0039 0040 实例5: (S)-3-(5-戊基-5-二苯并a, e环庚基)-1, 2-环氧丙烷(S)-Vc的合成 0041 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加。
26、入10.3克5-亚甲基二苯并a, e环 说明书 4/11 页 8 CN 103524359 B 8 庚烷, 40毫升四氢呋喃。 搅拌溶解后, 在搅拌和室温下往溶液中滴加20毫升浓度为2.5mol/L 的正丁基锂的正己烷溶液。 滴加完后在室温继续搅拌1小时。 将反应混合物温度降到-70, 在搅拌和-70下滴加3.5g(S)-(+)-环氧氯丙烷, 滴加完毕在-70继续搅拌1小时。 然后 在室温下搅拌2小时。 蒸馏回收溶剂, 蒸馏剩余物溶入乙酸乙酯中。 所得乙酸乙酯溶液用饱 和食盐水洗涤, 用无水氯化钙干燥后, 蒸馏回收乙酸乙酯后得到粗产品。 该粗产品经硅胶柱 色谱纯化得7.1克(S)-Vc,e.e。
27、.: 98.4。 (S)-Vc的合成路线如下: 0042 0043 实例6: (R)-3-(5-戊基-5-二苯并a, e环庚基)-1, 2-环氧丙烷(R)-Vc的合成用 (R)-(-)-环氧氯丙烷替代(S)-(+)-环氧氯丙烷, 重复实例5即得到(R)-Vc。 e.e.: 98.4。 (R)-Vc的结构式如下: 0044 0045 实例7: 苄基双(R)-3-(9-乙基-9-芴基)-2-羟基丙基胺(Ia)的合成 0046 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加入4毫摩尔苄胺, 8毫摩尔(R)-Va和 10毫升乙醇。 反应混合物先在0搅拌1小时, 再回流10小时。 在减压下蒸馏回收乙醇后得到 。
28、粗产物, 粗产物提纯后得到1.4克Ia。(c10mg/ml, THF)。 元素分析, 按 C43H45NO2计算值: C, 84.79; H, 7.46; N, 2.30.实测值: C, 84.32; H, 7.40; N, 2.24.1HNMR (CDCl3, 400MHz) (ppm): 7.69(t, J7.1Hz, 5H, Ar-H), 7.27-7.47(m, 8H, Ar-H), 7.01-7.27 (m, 8H, Ar-H), 3.00-3.04(d, J7.4Hz, 2H, OH), 2.83-2.86(dd, J14.2, 6.1Hz, 2H, CH), 1.98-2.00(。
29、m, 2H, CH2), 1.94-1.96(m, 4H, CH2), 1.87-1.88(m, 1H, CH2), 1.53-1.76(dd, J 15.0, 7.3Hz, 1H, CH2), 1.28-1.43(m, 2H, CH2), 1.24-1.26(t, J7.1Hz, 2H, CH2), 0.66(t, J 8.8Hz, 6H, CH3); 0047 13CNMR(CDCl3) (ppm): 149.71, 149.15, 141.09, 140.94, 128.98, 128.12, 127.29, 127.23, 127.12, 127.08, 126.91, 123.62,。
30、 123.07, 119.93, 119.87, 65.40, 60.89, 58.41, 53.95, 44.85, 33.58, 7.96。 Ia的结构如下: 0048 说明书 5/11 页 9 CN 103524359 B 9 0049 实例8: 苄基双(S)-3-(9-乙基-9-芴基)-2-羟基丙基胺(IIa)的合成 0050用(S)-Va替代(R)-Va重复实例7, 得IIa。(c10mg/ml, THF)。 IIa 的的结构如下: 0051 0052 实例9: 苄基双(S)-4, 4, 4-三苯基-2-羟基丁基胺(IIb)的合成 0053用(S)-Vb替代实例7的(R)-Va, 重。
31、复实例7, 得到2.8克IIb。(forR isomer), -78.0(forSisomer)(c10mg/ml, THF); 元素分析, 按C51H49NO2计算值: C, 86.53; H, 6.98; N, 1.98.实测值: C, 86.32; H, 6.67; N, 1.76.1HNMR(CDCl3) (ppm): 7.04-7.52(m, 35H, Ar-H), 3.61(dd, J13.8, 9.3Hz, 2H, OH), 3.54-3.58(m, 2H, CH), 2.69-3.01(m, 2H, CH2), 2.58-2.63(dd, J14.8, 4.2Hz, 4H, C。
32、H2), 2.31-2.37(dd, J14.7, 5.0Hz, 2H, CH2), 2.05-2.07(d, J9.4Hz, 2H, CH2); 13CNMR(CDCl3) (ppm): 147.23, 147.15, 140.15, 129.25, 128.86, 128.38, 128.00, 127.98, 126.96, 126.10, 126.05, 67.57, 56.27, 55.52, 53.35, 46.13。 IIb结构如下: 0054 0055 实例10: 苄基双(S)-3-(1-戊基-1-二苯并a, e环庚-2-羟基丙基)胺(IIc)的合 成 0056用(S)-Vc替。
33、代实例7的(R)-Va, 重复实例7, 得到3.7克IIc。(c 10mg/ml, CH2Cl2); 元素分析, 按C53H65NO2计算值: C, 85.09; H, 8.76; N, 1.87.实测值: C, 84.96; H, 8.60; N, 1.82. 1HNMR(CDCl3) (ppm): 7.61(d, J8.1Hz, 2H, Ar-H), 7.30-7.54(m, 1H, Ar-H), 6.97-7.30(m, 18H, Ar-H), 3.25(s, 2H, OH), 3.18(d, J13.3Hz, 2H, CH), 2.95(m, 8H, CH2), 2.61-2.66(m。
34、, 2H, CH2), 2.04(dd, J4.0, 10.7Hz, 2H, CH2), 1.89-1.91(m, 2H, CH2), 1.82-1.85(m, 2H, CH2), 1.43(m, 2H, CH2), 1.26(m, 4H, CH2), 0.95(d, J7.25Hz, 8H, CH2), 0.86(s, 4H, CH2), 0.67-0.70(t, J6.6Hz, 6H, CH3); 13CNMR(CDCl3) (ppm): 144.55, 144.39, 143.91, 143.39, 130.87, 130.19, 129.89, 129.78, 129.70, 129.。
35、12, 128.88, 128.16, 126.96, 126.32, 126.25, 125.84, 125.62, 125.52, 66.31, 61.04, 58.62, 54.57, 53.59, 48.32, 38.40, 30.66, 29.71, 23.69, 22.26, 13.89。 IIc的结构如下: 说明书 6/11 页 10 CN 103524359 B 10 0057 0058 实例11: 正丁基双(S)-4, 4, 4-三苯基-2-羟基丁基胺(IId)的合成。 0059 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加入4毫摩尔正丁胺, 8毫摩尔(S)-Vb 和10毫升乙醇。
36、。 反应混合物先在0搅拌1小时, 再回流10小时。 在减压下蒸馏回收乙醇后 得到粗产物, 粗产物提纯后得到3.9克IId。(c10mg/ml, THF); 元素分析, 按C48H51NO2计算值: C, 85.55; H, 7.63; N, 2.08.实测值: C, 85.32; H, 7.81; N, 2.02.1HNMR (CDCl3) (ppm): 7.36(d, J7.2Hz, 10H, Ar-H), 7.28(d, J11.3Hz, 18H, Ar-H), 7.20(d, J 7.0Hz, 2H, Ar-H), 3.58(s, 2H, OH), 3.04(d, J14.7Hz, 2H。
37、, CH), 2.57(d, J14.5Hz, 2H, CH2), 2.20-2.41(m, 4H, CH2), 1.93(d, J11.9Hz, 4H, CH2), 1.32(d, J19.5Hz, 4H, CH2), 0.87(d, J6.9Hz, 3H, CH3); 13CNMR(CDCl3) (ppm): 147.24, 129.27, 128.00, 126.08, 67.31, 55.85, 48.86, 46.17, 32.04, 20.27, 13.91。 IId的结构如下: 0060 0061 实例12: 环己基双(S)-4, 4, 4-三苯基-2-羟基丁基胺(IIe)的合成。
38、。 0062用环己胺替代正己胺, 重复实例11, 得到3.9克IIe。(c10mg/ ml, THF); 元素分析, 按C50H53NO2计算值: C, 85.80; H, 7.63; N,2.00.foundC, 85.55; H, 7.62; N, 1.95.1HNMR(CDCl3) (ppm): 7.04-7.44(m, 15H, Ar-H), 3.52(s, 2H, OH), 3.06(d, J 14.6Hz, 2H, CH), 2.53(d, J14.5Hz, 2H, CH2), 1.93-2.26(m, 8H, CH2), 1.61(d, J11.5Hz, 2H, CH2), 1.。
39、12(s, 4H, CH2), 0.99(d, J6.4Hz, 2H, CH2), 0.88(d, J10.6Hz, 2H, CH2); 13C NMR(CDCl3) (ppm): 147.27, 129.29, 127.99, 126.06, 67.76, 56.02, 51.76, 46.90, 33.95, 33.41, 26.06, 24.99。 IIe的结构如下: 0063 0064 实例13: 二苯甲基双(S)-4, 4, 4-三苯基-2-羟基丁基胺(IIf)的合成 0065用二苯甲胺替代正己胺, 重复实例11, 得到4 .4gIIf。(c 说明书 7/11 页 11 CN 103。
40、524359 B 11 10mg/ml, THF); 元素分析, 按C57H53NO2计算值: C, 87.43; H, 6.69; N, 1.79.实测值: C, 88.12; H, 6.07; N, 1.72.1HNMR(CDCl3) (ppm): 1HNMR(400MHz, CDCl3) 6.99-7.34(m, 40H, Ar-H), 4.54(s, 1H, CH), 3.58(s, 2H, OH), 2.76(dd, J14.9, 4.9Hz, 2H, CH), 2.52-2.65(m, 2H, CH2), 2.20-2.34(m, 4H, CH2), 2.02-2.14(m, 2H。
41、, CH2); 13CNMR(400MHz, CDCl3) (ppm): 147.17, 129.19, 128.46, 127.99, 127.14, 126.10, 68.22, 66.94, 54.45, 46.26。 IIf的结构如下: 0066 0067 实例14: 叔丁基双(S)-4, 4, 4-三苯基-2-羟基丁基胺(IIg)的合成 0068用叔丁胺代正己胺, 重复实例11, 得到4.7克IIg。(c10mg/ml, THF); 元素分析, 按C48H51NO2计算值: C, 85.55; H, 7.63; N, 2.08.实测值: C, 85.62, H, 7.77; N, 2。
42、.10. 1HNMR(CDCl3) (ppm): 7.35-7.37(m, 9H, Ar-H), 7.25-7.29(m, 14H, Ar-H), 7.16-7.20 (t, J16.0Hz, 7H, Ar-H), 3.48-3.49(d, J4.0Hz, 2H, OH), 3.05-3.09(dd, J4.0, 3.6Hz, 2H, CH), 2.53-2.57(dd, J4.0, 3.6Hz, 2H, CH2), 2.10-2.15(t, J20.0Hz, 4H, CH2), 1.87- 1.91(dd, J2.8, 2.2Hz, 2H, CH2), 0.93(s, 9H, CH3); 1。
43、3CNMR(CDCl3) (ppm): 147.29, 129.29, 127.95, 126.03, 68.34, 56.25, 50.31, 48.93, 46.50, 28.96。 IIg的结构如下: 0069 0070 实例15-19: 用IIa-c和Ib诱导二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应 0071 在一个用氮气冲洗的装有搅拌器的反应瓶中加入10毫升甲苯, 手性(旋光的)氨基 二醇Ib, IIa, IIb或IIc, 异丙醇钛, 混合物在室温搅拌1小时。 然后滴加二乙基锌的正己烷溶 液, 滴加完毕继续搅拌1小时。 将反应混合物降至0, 加入1毫摩尔苯甲醛。 加毕在0搅拌 数小时。 用稀。
44、盐酸将反应终止, 分出有机层, 水层用甲苯萃取2次。 合并的有机相用无水硫酸 钠干燥后, 浓缩, 浓缩物用柱层析纯化后, 用装有手性色谱柱高效液相色谱仪上测定其e, e. 值。 结果列于表1。 0072 表1.IIa-c和Ib诱导二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应a 0073 说明书 8/11 页 12 CN 103524359 B 12 0074 0075 a反应条件: 甲苯, 13毫升; 苯甲醛, 1毫摩尔; 反应时同, 24小时; 反应温度, 0; n (PhCHO)/n(Et2Zn)/n(Ti(O-i-Pr)4)/n(II)1/3/1.8/0.1。 0076 b分离产率。 0077 实例。
45、20-40: 用IId-g诱导二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应 0078 用氨基二醇IId-g替代实例15中的氨基二醇, 重复实例15, 结果列于表2。 0079 表2.IId-g诱导二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应a 0080 0081 0082 a反应条件: 甲苯, 13毫升; 苯甲醛, 1毫摩尔; 反应时间, 24小时; 反应温度, 0; n (PhCHO)/n(Et2Zn)/n(Ti(O-i-Pr)4)/n(II)1/3/1.8/0.1。 0083 b分离产率。 0084 实例24-: 用IIg诱导二乙基锌对其它醛的不对称加成反应a 说明书 9/11 页 13 CN 103524359 B 13 0085 0086 0087 0088 a反应条件: 甲苯, 13毫升; 苯甲醛, 1毫摩尔; 反应时间, 24小时; 反应温度, 0; n 说明书 10/11 页 14 CN 103524359 B 14 (PhCHO)/n(Et2Zn)/n(Ti(O-i-Pr)4)1/3/1.8。 0089 b分离产率。 0090 本发明得到中国国家自然科学基金资助(资助号: 21172186)。 说明书 11/11 页 15 CN 103524359 B 15 。