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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410298571.8 (22)申请日 2014.06.27 C07D 213/82(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 233/15(2006.01) (73)专利权人 重庆工商大学 地址 400067 重庆市南岸区学府大道 19 号 专利权人 安阳市锐普农化有限责任公司 (72)发明人 孙斌 郭秦 (74)专利代理机构 重庆中流知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 50214 代理人 魏鹏 US 20110054183 A1,2011.03.03, CN 103073489 A,2013.05。
2、.01, CN 1751026 A,2006.03.22, 成红丽, 等 . 啶酰菌胺的合成工艺改进研 究. 武汉生物工程学院学报 .2014,第10卷(第 1 期 ), 第二部分实验 . (54) 发明名称 一种啶酰菌胺的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化合物制备领域, 特别涉及一种 新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。该方法在极 性非质子溶剂或高沸点溶剂中, 在碱与季铵盐存 在下, 钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的 Suzuki 反应得到中间产物 4 - 氯 -2- 乙酰氨基 联苯 ; 所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与 2- 氯烟酰氯缩合, 即得。本发明使用 Pd(OH)2/C 为催。
3、化剂, 进行 Suzuki 偶联反应, 并多次回收重 复使用, 相比较现有的技术, 大大节省了催化剂成 本, 方便催化剂回收利用, 且避免了使用高成本原 料邻碘苯胺。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙亮 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 104016915 B 2016.03.30 CN 104016915 B 1/1 页 2 1.一种啶酰菌胺的制备方法, 其特征在于, 在极性非质子溶剂中, 在碱与季铵盐存在 下, 钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的 Suzuki 反应得到中间产物 4 - 氯 -2- 乙酰。
4、氨 基联苯 ; 所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与 2- 氯烟酰氯缩合, 即得 ; 所述钯催化剂是 Pd(OH)2/C, 所述缩合具体为在二异丙基乙基胺存在下, 干燥的二氯甲 烷中, 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐与 2- 氯烟酰氯缩合。 2.根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述钯催化剂与邻乙酰氨基溴苯的 摩尔比为 0.5 1 : 100。 3.根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱选自碳酸钾或七水磷酸钾。 4.根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述季铵盐选自四丁基溴化铵或 十六烷基三甲基溴化铵。 5.根据权利要求 1 所述的制备方法,。
5、 其特征在于, 所述极性非质子溶剂选自 N, N- 二甲 基甲酰胺。 6.根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述脱保护为脱除乙酰基, 具体为在 36的盐酸存在下, 在四氢呋喃溶液中脱除乙酰基。 权 利 要 求 书 CN 104016915 B 2 1/7 页 3 一种啶酰菌胺的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物制备领域, 特别涉及一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。 背景技术 0002 啶酰菌胺 ( 通用名 : Boscalid) 的全称是 N-(4 - 氯 -2- 联苯基 )-2- 氯 -3- 吡啶 甲酰胺, 最先由德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂, 已。
6、取得欧洲、 美国等 50 多个国家用于 100 种作物防治 80 种病害的登记, 是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶 Q 还原酶抑 制剂, 其主要防治白粉病、 灰霉病、 菌核病、 褐腐病和根腐病等众多病害。可用于包括油菜、 葡萄、 果树、 番茄、 蔬菜和大田作物等作物相关病害的防治。 其作用机理剂独特, 与其它药物 无交互抗性, 对作物安全与有利的生态效果和毒理数据表明啶酰菌胺是一种重要的新型杀 菌剂。 0003 目前, 啶酰菌胺主要以邻碘苯胺和对氯苯硼酸为起始原料, 四 ( 三苯基磷 ) 钯 ( 或、 钯炭 ) 为催化剂、 无机碱与其它辅助试剂溶液回流反应, 一步制得 2-(4- 氯苯基 ) 苯 胺。
7、, 然后溶于二氯甲烷中, 在室温下滴加 2- 氯烟酰氯搅拌得到目标产物。虽然减少了一步 反应, 但存在 2 个问题, 其一是使用均相钯催化剂如四 ( 三苯基膦 ) 钯, 不仅回收困难, 而且 还会增加产物中残留重金属钯 ; 其二, 即使使用可回收的钯碳, 但邻碘苯胺价格高, 也都会 使得啶酰菌胺的生产成本高于其市场价格而不适于工业化。 0004 因此, 提供一种催化剂能够重复使用、 避免使用高成本原料邻碘苯胺的啶酰菌胺 的制备方法, 具有现实意义。 发明内容 0005 有鉴于此, 本发明提供一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。该方法使用 Pd(OH)2/C为催化剂, 进行Suzuki偶联反应, 。
8、并多次回收重复使用, 相比较现有的技术, 大大 节省了催化剂成本, 方便催化剂回收利用, 且避免了使用高成本原料邻碘苯胺。 0006 为了实现上述发明目的, 本发明提供以下技术方案 : 0007 本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法, 在极性非质子溶剂或高沸点溶剂中, 在 碱与季铵盐存在下, 钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的 Suzuki 反应得到中间产物 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯 ; 所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与 2- 氯烟酰氯缩合, 即 得。 0008 所述 Suzuki 反应是以 Pd(OH)2/C 为催化剂, 在碱与季铵盐存在下在, 在在 N, N- 二 甲基甲酰胺中。
9、进行。反应式如下 : 0009 说 明 书 CN 104016915 B 3 2/7 页 4 0010 在浓盐酸存在下, 脱除 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯中的乙酰基得到 4 - 氯 -2- 氨基 联苯盐酸盐, 其反应式如下 : 0011 0012 在二异丙基乙基胺 (DIEA) 存在下, 干燥的二氯甲烷中完成 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐 酸盐与 2- 氯烟酰氯的缩合, 其反应式如下 : 0013 0014 在本发明的一些实施例中, 所述钯催化剂 Pd(OH)2/C。 0015 在本发明的一些实施例中, 所述缩合具体为在二异丙基乙基胺 (DIEA) 存在下, 干 燥的二氯甲烷中, 4 。
10、- 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐与 2- 氯烟酰氯缩合。 0016 在本发明的一些实施例中, 所述钯催化剂与邻乙酰氨基溴苯的摩尔比为 0.5 1 : 100。 0017 在本发明的一些实施例中, 所述碱选自碳酸钾或七水磷酸钾。 0018 在本发明的一些实施例中, 所述季铵盐选自四丁基溴化铵 (TBAB) 或十六烷基三 甲基溴化铵 (CTAB)。 0019 在本发明的一些实施例中, 所述极性非质子溶剂选自 N, N- 二甲基甲酰胺。 0020 在本发明的一些实施例中, 所述脱保护为脱除乙酰基, 具体为在 36的盐酸存在 下, 在四氢呋喃溶液中脱除乙酰基。 0021 本发明还提供了上述的制备方法制得。
11、的啶酰菌胺。 0022 本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法, 在极性非质子溶剂或高沸点溶剂中, 在 碱与季铵盐存在下, 钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的 Suzuki 反应得到中间产物 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯 ; 所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与 2- 氯烟酰氯缩合, 即 得。 0023 在该方法中, 以 Pd(OH)2/C 为催化剂, 在 N, N- 二甲基甲酰胺中, 在碱与季铵盐存在 下, 催化对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的 Suzuki 反应得到关键中间产物 4 - 氯 -2- 乙酰氨 说 明 书 CN 104016915 B 4 3/7 页 5 基联苯。催化剂 Pd(O。
12、H)2/C 重复使用 6 次, 依然保持催化活性。4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯 在浓盐酸存在下脱掉乙酰基后与 2- 氯烟酰氯反应以 88的收率得到啶酰菌胺。该方法因 为将贵金属催化剂回收利用, 同时又不使用含碘原料, 大大降低了生产成本, 完全可以工业 化。 0024 本发明使用 Pd(OH)2/C 为催化剂, 进行 Suzuki 偶联反应, 并多次回收重复使用, 相 比较现有的技术, 大大节省了催化剂成本, 方便催化剂回收利用, 且避免了使用高成本原料 邻碘苯胺。 附图说明 0025 图 1 示实施例 1 中 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯的氢谱图 ; 0026 图 2 实施例 3 制。
13、备的产品 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯盐酸盐的氢谱 ; 0027 图 3 示实施例 4 制备的产品啶酰菌胺的氢谱。 具体实施方式 0028 本发明公开了一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法, 本领域技术人员可以借鉴本 文内容, 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是, 所有类似的替换和改动对本领域技术 人员来说是显而易见的, 它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳 实施例进行了描述, 相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方 法和应用进行改动或适当变更与组合, 来实现和应用本发明技术。 0029 本发明提供的新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法中所用原料及试剂。
14、均可由市场购 得。 0030 反应进程由薄层层析监控, 斑点用紫外灯或含有 Ce(NH4)2(NO3)6(0.5g) 和 (NH4)6Mo7O244H2O(24.0g) 在 6 H2SO4(500mL) 的 黄 色 溶 液 显 色。 反 应 产 物 的 核 磁 共振氢谱由 Varian mercury plus400MHz 核磁共振仪 (TMS 为内标 ) 测定, ESI 质谱 由 ESQUIRE Ion Trap LC/MS 液相色谱 / 质谱联用仪分析确定, 反应结束的混合物和 目标产物的纯度用 Agilent1260 型高效液相色谱仪分析 (Kromasil C18不锈钢柱, 250mm。
15、4.6mm,methanol-water mixture solvent,65:35V/V为流动相, 流速1.0mL/min,光 电二极管阵列检测器, 波长 236nm, 柱温, 35 )。 0031 下面结合实施例, 进一步阐述本发明 : 0032 实施例 1 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯的制备 0033 2- 乙 酰 氨 基 溴 苯 (21.4g,0.1mol)、 对 氯 苯 硼 酸 (18.7g,0.12mol)、 10 的 Pd(OH)2/C(0.14g,1mmol的Pd(OH)2)、 四丁基溴化铵(6g)(或其他相同当量的季铵盐)、 7水 磷酸钾 (64g)( 或者其他相同当量的。
16、无机碱 ) 与 DMF( 或其他溶剂 )(100mL) 在设定的温度 下搅拌, 待 TLC 监测反应完成后, 停止反应, 过滤, 将滤液用乙酸乙酯 (500mL) 稀释, 用 1M 的 NaOH 溶液 (300mL) 洗涤、 饱和食盐水 (3500mL) 洗涤, 用无水硫酸钠干燥后, 蒸去溶剂, 得 产物24.2g,收率99。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.20(d,J6.4Hz,1H),7.46(d,J6.4Hz ,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J 6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2. 04(s,3。
17、H)。ESI-MS,m/z,M+H+: 246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。 0034 按上述方法, 以对氯苯硼酸和邻乙酰氨基溴苯为原料, 在不同条件下的反应结果 说 明 书 CN 104016915 B 5 4/7 页 6 列于表 1 中, 其中邻乙酰氨基溴苯与 Pd(OH)2的摩尔比为 100:1。 0035 表 1 不同条件下 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯的收率 0036 0037 注:a:HPLC的分析结果,TBAB四丁基溴化铵 ; TBAI四丁基碘化铵 ; CTAB十六 烷基三甲基溴化铵 ; DMB二甲苯。 0038 表 1 的结果显示, 当反应温度为 80, 没有季铵盐存。
18、在时, 反应 48 小时, 都只检测 到痕量得产物, 升温至120, 反应48小时, 也只检测到5的邻乙酰氨基溴苯转化为产物, 这说明, 季铵盐在反应中也有相当重要的作用。当反应温度为 80时, 用 K2CO3为碱, 四丁 基溴化铵 (TBAB) 为助剂的反应速度较慢, 需要 48 小时, 反应才基本完成, 但当反应温度提 高到 125时, 在其他反应条件相同的情况下, 13 小时就反应完毕。我们也考察了其他碱和 季铵盐对反应的影响, 发现当其他条件不变时, 以 K3PO4 7H2O 为碱的反应最快, 11 小时就能 反应完毕, 而以 Na2CO3为碱的反应最慢。需要 21 小时才能完成反应。。
19、当其他条件不变时, 以四丁基碘化铵为助剂的反应最好, 用碳酸钾作碱时, 9 小时完成反应, 用 K3PO47H2O 作碱 时, 8 小时就能反应完全, 这可能是因为 I- 能与溴苯中的溴发生部分置换, 从而加速反应的 缘故。十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 虽然比四丁基溴化铵 (TBAB) 好一点, 但没有明显差 别, 但考虑到含碘试剂昂贵, 工业化时会增加成本, 工业上一般尽量避免使用。 0039 对于溶剂对反应的影响, 除了 DMF 外, 我们还考察了在二甲苯、 甲苯以及乙二醇中 的 Suzuki 反应, 其效果都不如 DMF 的好。根据以上的实验结果, 在选择合成啶酰菌胺中间 说 明 。
20、书 CN 104016915 B 6 5/7 页 7 体的反应条件时, 我们确定 K3PO47H2O 为碱, 四丁基溴化铵 (TBAB) 为助剂, 在 DMF 中催化 对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的反应。 0040 实施例 2 Pd(OH)2/C 的循环利用 0041 2- 乙酰氨基溴苯 (21.4g,0.1mol)、 含对氯苯硼酸 (21.4g,0.1mol)、 实施例 1 过滤 出的 Pd(OH)2/C, 四丁基溴化铵 (6g), K3PO47H2O(64g) 与 DMF(100mL), 在 125下反应到 TLC 监测 2- 乙酰氨基溴苯的点消失, 后处理同上, 结果见表 2。 0042 。
21、表 2 Pd(OH)2/C 的循环利用的结果 0043 0044 0045 表 2 的结果表明, 在前 2 次的循环中催化剂的活性基本没变, 即反应 11 小时, 就 能使 Suzuki 反应进行完全, 从第 3 次开始, 活性有所降低, 需要增加反应时间才能完成反 应。循环到第 6 次时, 需要 14 小时才能基本完成反应。但总体说来, Pd(OH)2/C 在合成 4-氯-2-乙酰氨基联苯时, 可以多次重复使用, 这将会大大降低催化剂的使用成本, 便于 工业化。 0046 实施例 3 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯脱乙酰基 0047 实施例 1 制得的 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯 (。
22、9.2g,3.7mmol), 浓盐酸 (20mL) 和四 氢呋喃 (20mL) 形成的混合物回流搅拌 24h, 当 TLC 监测反应完成后, 蒸掉四氢呋喃和一半 的水。冷却后加入异丙基醚 (10mL), 搅匀后在 4-6放置过夜。过滤, 滤饼用冷的异丙醚洗 涤一次, 真空烘干的产物 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (6.4g,72 ), 滤液浓缩一半后, 再在 4-6条件下放置过夜, 又有结晶析出, 过滤得产品 1.5g(16.9 ), 合计收率为 88.9。核 磁检测结果 : 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.60-7.50(dd,J 10.4Hz,J 12.4,8.8H。
23、z),7.5 1-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H)。经检测, 所得产品为 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯盐酸盐。 0048 实施例 4 啶酰菌胺的制备 0049 实施例 3 制得的 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (24g,0.1mol)、 干燥的二氯甲烷 (200mL) 与二异丙基乙基胺 (30mL) 形成的混合物在 0-5搅拌下, 滴加步骤 2- 氯烟酰 氯 (18.5g,0.105mol) 与二氯甲烷 (50mL) 形成的溶液。升到室温后再搅拌 3h。当 TLC 监测所有的 2-(4- 氯苯基 ) 苯胺盐酸盐的点消失后, 停止反应。向反应体系中再加入 二氯甲烷 。
24、(200mL), 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 2 次, 再用水洗涤 1 次。有机相用无水硫 说 明 书 CN 104016915 B 7 6/7 页 8 酸钠干燥后, 蒸掉二氯甲烷得粗产品 ( 收率 100 )。初产品用甲醇重结晶得产品 25g, 收率 72.9。滤液回收蒸干后, 再重结晶得产品 6g(17.5 ), 总计收率 90.4。熔点 141-143。纯度 (HPLC)99, 核磁检测结果 : 1H NMR(400MHz,CDCl3),:8.45(dd,J 4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J 8.4Hz),8.20-8.10(m,2H,containing 1 NH),7.50-。
25、7.42(m,3 H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m,2H),。 ESI-MS,m/z,M+H+:343.1。 经检测, 所得产品为 啶酰菌胺。 0050 实施例 5 啶酰菌胺的制备 0051 邻乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、 对氯苯硼酸(18.7g,0.12mol)、 10的Pd(OH)2/ C(0.14g,0.5mmol 的 Pd(OH)2)、 四丁基溴化铵 (6g)( 或其他相同当量的季铵盐 )、 7 水磷酸 钾 (64g)( 或者其他相同当量的无机碱 ) 与 DMF( 或其他溶剂 )(100mL) 在设定的温度下搅 拌, 待TLC监测反应完成后, 。
26、停止反应, 过滤, 将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释, 用1M的NaOH 溶液 (300mL) 洗涤、 饱和食盐水 (3500mL) 洗涤, 用无水硫酸钠干燥后, 蒸去溶剂, 得产物 24.5g, 收率 100。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.20(d,J 6.4Hz,1H),7.46(d,J 6.4Hz ,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J 6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2. 04(s,3H)。ESI-MS,m/z,M+H+: 246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。 0052 4 - 氯 -2。
27、- 乙酰氨基联苯 (9.2g,3.7mmol), 浓盐酸 (20mL) 和四氢呋喃 (20mL) 形 成的混合物回流搅拌 24h, 当 TLC 监测反应完成后, 蒸掉四氢呋喃和一半的水。冷却后加入 异丙基醚 (10mL), 搅匀后在 4-6放置过夜。过滤, 滤饼用冷的异丙醚洗涤一次, 真空烘干 的产物 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (6.5g,73.2 ), 滤液浓缩一半后, 再在 4-6条件下放 置过夜, 又有结晶析出, 过滤得产品1.45g(16.3), 合计收率为89.5。 核磁检测结果 : 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.60-7.50(dd,J 10.4Hz,J。
28、 12.4,8.8Hz),7.51-7.42(m,2H),7 .39-7.31(m,2H)。经检测, 所得产品为 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯盐酸盐。 0053 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (24g,0.1mol)、 干燥的二氯甲烷 (200mL) 与二异丙基 乙基胺 (30mL) 形成的混合物在 0-5搅拌下, 滴加步骤 2- 氯烟酰氯 (18.5g,0.105mol) 与 二氯甲烷 (50mL) 形成的溶液。升到室温后再搅拌 3h。当 TLC 监测所有的 2-(4- 氯苯基 ) 苯胺盐酸盐的点消失后, 停止反应。向反应体系中再加入二氯甲烷 (200mL), 用饱和碳酸氢 钠溶液。
29、洗涤 2 次, 再用水洗涤 1 次。有机相用无水硫酸钠干燥后, 蒸掉二氯甲烷得粗产品 ( 收率 100 )。初产品用甲醇重结晶得产品 25.8g, 收率 75.2。滤液回收蒸干后, 再重结 晶得产品 5.8g(16.9 ), 总计收率 92.1。熔点 141-143。纯度 (HPLC)98.4, 核磁检 测结果 : 1H NMR(400MHz,CDCl3),:8.45(dd,J 4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J 8.4Hz),8.2 0-8.10(m,2H,containing 1 NH),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m,2H。
30、)。 ESI-MS,m/z,M+H+:343.1。经检测, 所得产品为啶酰菌胺。 0054 实施例 6 啶酰菌胺的制备 0055 邻乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、 对氯苯硼酸(18.7g,0.12mol)、 10的Pd(OH)2/ C(0.14g,0.8mmol 的 Pd(OH)2)、 四丁基溴化铵 (6g)( 或其他相同当量的季铵盐 )、 7 水磷酸 钾 (64g)( 或者其他相同当量的无机碱 ) 与 DMF( 或其他溶剂 )(100mL) 在设定的温度下搅 拌, 待TLC监测反应完成后, 停止反应, 过滤, 将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释, 用1M的NaOH 溶液 (300。
31、mL) 洗涤、 饱和食盐水 (3500mL) 洗涤, 用无水硫酸钠干燥后, 蒸去溶剂, 得产物 24.4g, 收率 99.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(d,J 6.4Hz,1H),7.46(d,J 6.4Hz 说 明 书 CN 104016915 B 8 7/7 页 9 ,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J 6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2. 04(s,3H)。ESI-MS,m/z,M+H+: 246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。 0056 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯 (9.2g,。
32、3.7mmol), 浓盐酸 (20mL) 和四氢呋喃 (20mL) 形 成的混合物回流搅拌 24h, 当 TLC 监测反应完成后, 蒸掉四氢呋喃和一半的水。冷却后加入 异丙基醚 (10mL), 搅匀后在 4-6放置过夜。过滤, 滤饼用冷的异丙醚洗涤一次, 真空烘干 的产物 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (6.42g,72.3 ), 滤液浓缩一半后, 再在 4-6条件下 放置过夜, 又有结晶析出, 过滤得产品 1.5g(16.9 ), 合计收率为 89.2。核磁检测结果 : 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.60-7.50(dd,J 10.4Hz,J 12.4,8.8Hz)。
33、,7.51-7.42(m,2H ),7.39-7.31(m,2H)。经检测, 所得产品为 4 - 氯 -2- 乙酰氨基联苯盐酸盐。 0057 4 - 氯 -2- 氨基联苯盐酸盐 (24g,0.1mol)、 干燥的二氯甲烷 (200mL) 与二异丙基 乙基胺 (30mL) 形成的混合物在 0-5搅拌下, 滴加步骤 2- 氯烟酰氯 (18.5g,0.105mol) 与 二氯甲烷(50mL)形成的溶液。 升到室温后再搅拌3h。 当TLC监测所有的2-(4-氯苯基)苯 胺盐酸盐的点消失后, 停止反应。向反应体系中再加入二氯甲烷 (200mL), 用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤 2 次, 再用水洗涤 1 次。。
34、有机相用无水硫酸钠干燥后, 蒸掉二氯甲烷得粗产品 ( 收 率 100 )。初产品用甲醇重结晶得产品 25.3g, 收率 73.8。滤液回收蒸干后, 再重结晶 得产品 6.1g(17.7 ), 总计收率 91.5。熔点 141-143。纯度 (HPLC)98.7, 核磁检测 结果 : 1H NMR(400MHz,CDCl3),:8.45(dd,J 4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J 8.4Hz) ,8.20-8.10(m,2H,containing 1 NH),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m, 2H)。ESI-MS,m/z,M+H+:343.1。经检测, 所得产品为啶酰菌胺。 0058 以上所述仅是本发明的优选实施方式, 应当指出, 对于本技术领域的普通技术人 员来说, 在不脱离本发明原理的前提下, 还可以做出若干改进和润饰, 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 104016915 B 9 1/2 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104016915 B 10 2/2 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 104016915 B 11 。