双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 【发明领域】
本发明涉及新的抗肥胖和降低胆固醇血的化合物，及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。更具体地说，本发明涉及新的以下通式(Ⅰ)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。
本发明也涉及一种制备上述新化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物、新的中间体和包含它们的药物组合物的方法。
本发明的化合物可降低总胆固醇(TC)；增加高密度脂蛋白(HDL)和减少低密度脂蛋白(LDL)，对于冠心病和动脉粥样硬化具有有益的效果。
通式(Ⅰ)的化合物可用于减轻体重、治疗和/或预防下述疾病：高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关的疾病。这些化合物可用于治疗家族性高胆固醇血、高甘油三酯血症，降低致动脉粥样化的脂蛋白、VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的化合物可用于治疗某些肾病，包括：肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、视网膜病和肾病。通式(Ⅰ)的化合物也可用于治疗和/或预防胰岛素抗性(Ⅱ型糖尿病)、莱普亭(leptin)抗性、葡萄糖耐受性减小、血脂异常，与X综合征相关的疾病，如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病和其它心血管疾病。这些化合物也可用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知机能，治疗糖尿病并发症，与内皮细胞活化相关的疾病，牛皮癣，多囊性卵巢综合征(PCOS)，炎性肠疾病，骨质疏松症，肌强直性营养不良，胰腺炎，动脉硬化，黄瘤及用于治疗癌症。本发明的化合物与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂和/或降血脂药剂/降血脂蛋白药剂如神经纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚联合/共同用于治疗和/或预防上述疾病。发明背景
动脉粥样硬化和其它外周血管疾病是影响亿万人民生命质量地主要原因。因而，人们对于了解高胆固醇血和高脂血的病因学及开发有效的治疗策略给予了足够的关注。
高胆固醇血现已定义为血浆中胆固醇含量超过了称为“正常”水平的任意定义的值。近年来，能够接受的胆固醇“理想”血浆水平远低于在一般人群中胆固醇的“正常，，水平，随着胆固醇水平升至高于“最佳”(或“理想”)值，患冠状动脉疾病(CAD)的危险也会增强。在高胆固醇血和CAD间存在着明确的因果关系，特别是对具有多种危险因素的个体更是如此。大多数的胆固醇是以与各种脂蛋白酯化的形式存在，如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)以及部分极低密度脂蛋白(VLDL)。研究结果清楚地表明，在CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度间存在反比关系(Stampfer等，新英格兰医学杂志，325(1991)，373-381)，随着LDL和VLDL水平增加，CAD的危险也增加。
在CAD中，在颈动脉、冠状动脉和脑动脉中通常可以发现“脂条”，它们主要是游离和酯化的胆固醇。Miller等(英国医学杂志，282(1981)，1741-1744)表明，HDL-粒子的增加可降低在人体冠状动脉中狭窄位点的数量，高水平的HDL-胆固醇可防止动脉粥样硬化的发生。Picardo等(动脉粥样硬化，6(1986)434-441)通过体外实验证实了HDL能从细胞中除去胆固醇。他们提出，HDL可减少组织中过量的游离胆固醇并将它们转移至肝中(Macikinnon等，生物化学杂志，261(1986)，2548-2552)。因而，能够增加HDL胆固醇的试剂将对治疗高胆固醇血和冠心病(CHD)具有治疗意义。
肥胖是在富裕社会及发展中国家中非常常见的一种疾病，其是发病和死亡的主要原因。肥胖是身体脂肪过度积聚的结果。肥胖的原因并不清楚。据信，肥胖的原因来自遗传，或者是由遗传型和环境间的相互作用促成的。与成因无关的是，由于能量摄取与能量支出间不平衡而导致脂肪沉积。治疗肥胖的部分方法是节食、运动和抑制食欲。由于肥胖可能导致冠心病、糖尿病、中风、高脂血、痛风、骨关节炎、生育能力降低和许多其它心理学和社会问题，因此，需要对这种疾病有效的治疗手段。
糖尿病和胰岛素抗性是另一种严重影响世界上大多数人群生活质量的疾病。胰岛素抗性是指胰岛素在宽范围浓度下发挥其生物学作用的能力降低。对于胰岛素抗性，身体会异常分泌大量的胰岛素以补偿这一缺陷；如果不这样，血浆葡萄糖浓度不可避免地升高并引发糖尿病。在发达国家，糖尿病是一种普遍性问题，其与包括肥胖、高血压和高脂血在内的多种异常有关(临床研究杂志，(1985)75：809-817；新英格兰医学杂志(1987)317：350-357；临床内泌学和代谢杂志，(1988)66：580-583；临床研究杂志，(1975)68：957-969)，并与其它肾并发症有关(参见专利申请WO 95/21608)。目前，人们日益认识到胰岛素抗性和相关的血胰岛素过多对肥胖、高血压、动脉粥样硬化和Ⅱ型糖尿病负有主要责任。胰岛素抗性与肥胖、高血压和心绞痛的关联性被描述为具有胰岛素抗性作为中心致病键(link)的综合征-X综合征。
高血脂是心血管疾病(CVD)和其它外周血管疾病的主要原因。CVD的高危险性与高脂血中所见的高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关。除高脂血外还有葡萄糖不耐性/胰岛素抗性的患者，CVD的危险性更高。以前的大量研究表明，降低血浆中的甘油三酯及总胆固醇，特别是LDL和VLDL，并增加HDL胆固醇将有助于防止心血管疾病。
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPAR)为核受体超家族中的成员。已发现PPAR的γ同工型(PPARγ)调节脂肪细胞的分化(内分泌学，(1994)135：798-800)和能量的体内平衡(细胞，(1995)83：803-812)，而PPAR的α同工型(PPARα)调节脂肪酸氧化(Trend.Endocrin。Metab.，(1993)4：291-296)，从而导致血浆中游离脂肪酸循环的减少(Current Biol。(1995)5：618-621)。业已发现，PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO 97/36579)。近年来还发现，同时为PPARα和PPARγ激动剂的分子存在协同作用，并显示出可用于治疗X综合征(WO97/25042)。还在胰岛素致敏物(PPARγ激动剂)与HMG CoA还原酶抑制剂间观察到类似的协同作用，其可用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤(EP O753298)。
已知PPARγ在脂肪细胞的分化中起着重要作用(细胞，(1996)87，377-389)。PPAR的配体激活将足以引起完全的末端分化(细胞，(1994)79，1147-1156)，包括细胞周期的退缩。PPARγ在某些细胞中一致性表达，用PPARγ激动剂对这种核受体的活化将会刺激脂肪细胞前体的末端分化，并引起更加分化且更少恶性状态的形态学和分子变化特性(Molecular Cell(1998)，465-470； 致癌作用(Carcinogenesis)，(1998)，1949-53；美国国家科学院院报，(1997)94，237-241)和前列腺癌组织表达抑制(癌研究(1998)58：3344-3352)。其将用来治疗某些类型的表达PPARγ的癌症，并能提供完全无毒的化学疗法。
莱普亭抗性是一种因靶细胞不能对莱普亭信号应答的疾病。这将会由于过度食物摄取及能量支出减少而造成肥胖，并引起葡萄糖耐受性减小、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和其它相关的并发症。Kallen等(美国国家科学院院报(1996)93，5793-5796)已报导了可能由于PRAR激动剂表达的胰岛素敏化剂，因而可降低血浆中的莱普亭浓度。但是，近来已发现，具有胰岛素敏化性的化合物也具有莱普亭敏化活性。它们可通过改善对莱普亭的靶细胞应答来降低循环血浆莱普亭浓度(WO/98/02159)。
据报导，一些-芳基-羟基丙酸和其衍生物及类似物可用来治疗高血糖和高胆固醇血。在现有技术中描述的一些这类化合物列于下面：
ⅰ)U.S.5，306，726、WO 91/19702描述了几种3-芳基-2-羟基丙酸衍生物，其通式为(Ⅱa)和(Ⅱb)，它们可作为降血脂和降血糖药剂。这些化合物的实例示于下式(Ⅱc)和(Ⅱd)中
ⅱ)国际专利申请WO 95/03038和WO 96/04260描述了通式(Ⅱe)的化合物，其中，Ra代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3，CH2OCH3或CH3。其典型实例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(Ⅱf)。
ⅲ)国际专利申请WO 94/13650、WO 94/01420和WO 95/17394描述了通式(Ⅱg)的化合物其中A1代表芳族杂环，A2代表取代的苯环，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)，其中R1代表烷基，m为整数；X代表取代或未取代的N；Y代表C=O或C=S；R2代表OR3，其中R3可为烷基、芳烷基或芳基；n代表2-6的整数。这些化合物的实例示于下式(Ⅱh)。发明概述
本发明的目的是开发新的降低胆固醇和减少体重的化合物，并在治疗和/或预防下述疾病方法具有有益效果：与脂质水平增加有关的疾病、动脉粥样硬化、冠心病、X-综合征、葡萄糖耐受性减小、胰岛素抗性，导致Ⅱ型糖尿病和糖尿病并发症的胰岛素抗性，用于治疗其中胰岛素抗性为病理生理学机理的疾病，用于治疗高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，具有更好的功效、效力和低毒性，我们致力于研究并开发出有效治疗上述疾病的新化合物。在此方向上的努力导致开发出通式(Ⅱ)的化合物。
因而，本发明的主要目的是提供一种新的-芳基-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供新的-芳基-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物，所述化合物对PPARα和/或PPARγ具有激动剂活性，并任选地除PPARα和/或PPARγ激动剂活性外还能抑制HMG CoA还原酶。
本发明的另一个目的是提供新的-芳基-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或具有增强活性的其混合物的药物组合物，无毒性或毒性作用减少。
本发明的另一个目的是新的通式(Ⅰ)-芳基-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐及其可药用溶剂化物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含通式(Ⅰ)化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其盐、其溶剂化物或其混合物以及适宜的载体、溶剂、稀释剂和其它在制备该类组合物中常用的介质。
本发明的另一个目的是提供新的中间体、其制备方法和该中间体在通式(Ⅰ)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其盐及其溶剂化物的生产过程中的用途。发明详述
本发明氧取代的丙酸和其衍生物及类似物具有下述通式(Ⅰ)其中基团R1、R2、R3、R4以及与碳原子相连的基团R5和R6可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；当它们与碳原子相连时，R5和R6之一或两者也可代表氧代基团；当它们与氮原子相连时，R5和R6代表氢、羟基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基，羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表选自氧、硫或NR11的杂原子，其中R11选自氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表取代或未取代的二价单或稠合芳族基团或杂环基团；R7代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基或与相邻的基团R8一起形成一个键；R8代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或取代或未取代的芳烷基或R8与R7一起形成一个键；R9代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R10代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧或NR12，其中R12代表氢、烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R10和R12一起可形成5或6元含碳原子的环状结构，其任选地包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；由-(CH2)n-(O)m-表示的连接基团可通过氮原子或碳原子相连；n为整数1-4和m为整数0或1。
适宜的由R1-R4表示的基团以及与碳原子相连的基团R5和R6可选自：氢、卤原子，如氟、氯、溴或碘；羟基、氰基、硝基、甲酰基；取代或未取代的(C1-C12)烷基，特别是直链或支链的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基等；环(C3-C6)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；环(C3-C6)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，环烷氧基可被取代；芳基，如苯基或萘基，芳基可被取代；芳烷基，如苄基或苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等，芳烷基可被取代，且取代的芳烷基为基团如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；杂芳基，如吡啶、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，杂芳基可被取代；杂环基，如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，杂环基可被取代；芳烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基，萘基甲氧基、苯基丙氧基等，芳烷氧基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，其可被取代；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，其可被取代；芳氧羰基，如取代或未取代的苯氧羰基、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧羰基、萘基甲氧羰基等，其可被取代；(C1-C6)烷基氨基，如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，其可被取代；(C1-C6)二烷基氨基，如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等，其可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，其可被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，其可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，其可被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基部分如前定义且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，芳氧基可被取代；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，其可被取代；可被取代的氨基；氨基(C1-C6)烷基，其可被取代；羟基(C1-C6)烷基，其可被取代；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，其可被取代；硫代(C1-C6)烷基，其可被取代；(C1-C6)烷硫基，其可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等，酰基可被取代；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，其可被取代；芳烷氧羰基氨基，如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C5H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等，其可被取代；芳氧羰基氨基，如NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等，其可被取代；烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等，其可被取代；羧酸或其衍生物，如酰胺，例如CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，其可被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，磺酸衍生物可被取代。R5和R6之一或两者也可代表氧代基团。
当由R1-R4表示的基团和与碳原子相连的R5和R6基团被取代时，取代基可选自：卤素、羟基或硝基，或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。
优选在R1-R6上的取代基为卤原子，如氟、氯、溴；烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基；环烷基，如环丙基；芳基，如苯基；芳烷基，如苄基；(C1-C3)烷氧基、苄氧基、羟基、酰基或酰氧基。
适宜的与氮原子相连的R5和R6选自氢、羟基、甲酰基；取代或未取代的(C1-C12)烷基，特别是直链或支链的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；环(C3-C6)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可被取代；环(C3-C6)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，环烷氧基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；芳烷基，如苄基或苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等，芳烷基可被取代；，取代的芳烷基例如为CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，杂芳基可被取代；杂环基，如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，杂环基可被取代；芳烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基等，芳烷氧基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，其可被取代；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，其可被取代；芳氧羰基，如取代或未取代的苯氧羰基、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧羰基、萘甲氧羰基等，其可被取代；(C1-C6)烷基氨基，如NHCH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，其可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，其可被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，其可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，其可被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基部分如前定义且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，芳氧基可被取代；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，其可被取代；可被取代的氨基；氨基(C1-C6)烷基，其可被取代；羟基(C1-C6)烷基，其可被取代；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等，其可被取代；硫代(C1-C6)烷基，其可被取代；(C1-C6)烷硫基，其可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等，酰基可被取代；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，其可被取代；羧酸衍生物，如酰胺，例如CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，其可被取代；磺酸衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，磺酸衍生物可被取代。
当由与氮相连的R5和R6表示的基团被取代时，优选的取代基可选自卤素，如氟、氯；羟基、酰基、酰氧基或氨基。
适宜的X包括氧、硫或如前定义的基团NR11，优选氧和硫。适宜地，R11代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基如苯基或萘基、芳烷基如苄基或苯乙基；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等；(C1-C6)烷氧羰基；芳氧羰基，如苯氧羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧羰基等；由R11表示的基团可被取代或未被取代。当由R11表示的基团被取代时，取代基可选自卤素、卤代或未卤代的低级烷基、羟基和卤代或未卤代的(C1-C3)烷氧基。
优选由Ar表示的基团为取代或未取代的选自下述的基团：二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在由Ar表示的基团上的取代基可选自直链或支链的卤代或未卤代的(C1-C6)烷基、卤代或未卤代的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰氨基、硫基或羧酸或磺酸和其衍生物。
更优选的是，Ar代表取代或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
还优选的是，Ar代表二价亚苯基或苯并呋喃基，其未取代或被甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基。
适宜的R7包括氢、低级烷基，如甲基、乙基或丙基；羟基、(C1-C3)烷氧基；卤原子，如氟、氯、溴、碘；芳烷基，如苄基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者R7与R8一起代表一个键。
适宜的R8可以是氢；低级烷基，如甲基、乙基或丙基；羟基、(C1-C3)烷氧基；卤原子，如氟、氯、溴、碘；酰基，如直链或支链的(C2-C10)酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等；芳烷基，如苄基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者与R7一起形成一个键。
由R9表示的适宜基团可选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基、优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基，芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基，如苄基，苯乙基等，其中烷基部分可包含C1-C6原子，其中芳基部分可被取代；杂环基，如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等，杂环基可被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，烷氧基烷基可被取代；直链或支链的(C2-C16)酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、辛酰基、癸酰基等，其可被取代；(C1-C6)烷氧羰基，烷基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，芳基可被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，烷基可被取代；芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基氨基羰基等，芳基部分可被取代。取代基可选自卤素、羟基或硝基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。
适宜的由R10表示的基团可选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基，如苄基和苯乙基等，芳烷基可被取代；杂环基，如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等，杂环基可被取代。R10上的取代基可选自R1-R6的相同基团。
适宜的由R12表示的基团可选自氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基；羟基(C1-C6)烷基；芳基，如苯基、萘基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等；杂环基，如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等。
适宜的由R10和R12一起形成的环结构可选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
适宜的m为0-1的整数。优选当m=0时，Ar代表二价苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基或二氢苯并吡喃基和当m=1时，Ar代表取代或未取代的选自下述的基团：二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。
适宜的n为1-4的整数。优选n为整数1或2。
优选m=1时，n为2。
还优选m=0时，n为1。
构成本发明一部分的可药用盐包括羧酸部分的盐，如碱金属盐如Li、Na和K盐、碱土金属盐如Ca和Mg盐，有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的盐，铵或取代的铵盐，铝盐。盐可包括酸加成盐，适宜的盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。可药用溶剂化物可为水合物或包含其它结晶溶剂如醇。
本发明特别有用的化合物包括：
(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)2-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)2-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1， 4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)2-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1， 4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基)-2-乙氧基丙酸甲酯；
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸乙酯；
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；
(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(E/Z)-3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(±)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1， 4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基-丙酸和其盐；
(-)3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基-丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)3-[4-[2-(2.3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)3-[4-[2-(2.3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(±)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(±)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(+)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
(-)N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；
2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
2-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；
(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯；
(+)3-[4-[2-(2，3-二氢-1．4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯；
(-)3-[4-[2-(2.3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯；
(±)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯；
(+)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯；和
(-)3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯。
根据本发明的一个特征，通式(Ⅰ)的化合物(其中R7和R8一起代表一个键，Y代表氧原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、RD、X、n、m和Ar如前定义)可按照下述示于反应方案Ⅰ的路线制备。反应方案-Ⅰ路线(1)：
通式(Ⅲa)的化合物(其中所有的符号如前定义)与通式(Ⅲb)的化合物(其中R9和R10如前定义，R14代表(C1-C6)烷基)反应，产生通式(Ⅰ)的化合物，其中R7与R8一起代表一个键，Y代表氧原子，该反应在一种碱存在下无溶剂进行，该碱如碱金属氢化物，例如NaH或KH或有机锂化合物，例如CH3Li、BuLi等或醇盐，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物。该反应可在溶剂存在下进行，如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶剂。反应温度为-78℃至50℃。优选-10℃至30℃。在无水条件下进行反应更为有效。通式(Ⅲb)的化合物可按照文献(Annalen.Chemie，(1996)53，699)所述的方法制备。路线(2)：
通式(Ⅲc)的化合物(其中所有的符号如前定义)与通式(Ⅲd)的化合物(其中R7和R8一起代表一个键，所有的符号如前定义，L1为离去基团，如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选卤原子)反应，得到如前定义的通式(Ⅰ)化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；有机金属碱，例如正丁基锂；碱金属氨化物，例如氨基钠或其混合物。以式(Ⅲc)化合物的量计，碱的用量为1-5当量，优选1-3当量。可加入相转移催化剂如，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应可在0℃至150℃下进行，优选15℃至100℃。反应时间为0.25-48小时，优选0.25-12小时。路线(3)：
式(Ⅲe)的化合物(其中所有的符号如前定义)与式(Ⅲf)的化合物(其中R9=R10并如前定义)反应，产生式(Ⅰ)的化合物，其中R7和R8一起代表一个键，该反应可在一种碱存在下无溶剂进行，该碱如碱金属氢化物，例如NaH、KH或有机锂化合物，例如CH3Li、BuLi等或醇盐，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或其混合物。反应可在非质子传递溶剂存在下进行，如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶剂。反应温度为-78℃至100℃，优选-10℃至50℃。路线(4)：
通式(Ⅲa)的化合物(其中所有其它符号如前定义)与通式(Ⅲg)的化合物(其中R8代表氢原子，R9和R10如前定义)的反应可在在一种碱存在下进行。碱的性质并不关键。任一种常规用于羟醛缩合反应的碱均可采用；碱例如为金属氢化物，如NaH或KH，金属醇盐，如NaOMe、K+BuO-或NaOEt，也可以采用金属氨化物，如LiNH2或LiN(ipr)2。可以采用非质子传递溶剂，如THF、乙醚或二噁烷。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛，反应在无水条件下进行更有效。反应温度为-80℃至35℃。开始产生的β-羟基产物采用常规脱水条件进行脱水，如用诸如苯或甲苯等溶剂中的PTSA进行处理。溶剂的性质和脱水剂并不重要。可采用的温度为20℃至所用溶剂的回流温度，优选采用Dean Stark分水器通过连续除去水于溶剂的回流温度下进行反应。路线(5)：
式(Ⅲh)的化合物(其中所有的符号如前定义，L1代表离去基团，如卤原子，对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等)与式(Ⅲi)的化合物(其中R7和R8一起代表一个键，R9、R10和Ar如前定义)反应，产生式(Ⅰ)的化合物，其中m=1，所有其它符号如前定义。该反应可在非质子传递溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠或NaH或其混合物。当碳酸钠或碳酸钾用作碱时，可采用丙酮作为溶剂。反应温度为0℃至120℃，优选30℃至100℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。式(Ⅲi)的化合物可按照使羟基保护的芳基醛如苄氧基芳基醛与式(Ⅲb)的化合物进行Wittig Horner反应，随后脱保护的公知方法制备。路线(6)：
通式(Ⅲj)的化合物(其中所有的符号如前定义)与通式(Ⅲi)的化合物(其中R7和R8一起代表一个键，R9、R10和Ar如前定义)，产生式(Ⅰ)的化合物，其中m=1，所有其它符号如前定义。该反应可用适宜的偶合剂进行，例如采用二环己基脲、三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸酯，如PPh3/DEAD等。反应可在溶剂存在下进行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在DMAP、HOBT存在下进行，其用量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
在本发明的另一个实施方案中，可通过下述反应方案Ⅱ所示的一种或多种方法制备通式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、X、n、m如前所定义，R7代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基，R8代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或取代或未取代的芳烷基，Ar如前定义，Y代表氧：反应方案-Ⅱ路线7：
将如上所述(反应方案Ⅰ)中获得的式(Ⅳa)化合物(代表式(Ⅰ)化合物，其中R7和R8一起代表一个键，Y代表氧原子，所有其它符号如前定义)还原，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R7和R8分别代表氢原子，所有的符号如前定义，该反应可在氢气和催化剂存在下进行，催化剂例如为Pd/C、Rh/C、Pt/C等。可以采用催化剂的混合物。反应也可在溶剂存在下进行，如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等。可采用大气压至80 psi的压力。催化剂优选为5-10％ Pd/C，其用量为50-300％w/w。反应也可采用金属溶剂还原，如在醇中的镁或在醇中的钠汞齐，优选甲醇。氢化过程可在包含手性配体的金属催化剂存在下进行，获得旋光活性形式的式(Ⅰ)化合物。金属催化剂可包含铑、钌、铟等。手性配体优选手性膦，如(2S，3S)-双(二苯基-膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基-膦基)丁烷等。可采用任一种能够给出所需旋光纯度的产物(Ⅰ)的适宜手性催化剂(参见：不对称合成原理，Tet.Org.Chem.Series，14卷，311-316页，Baldwin J.E.编辑)。路线8：
式(Ⅳb)的化合物(其中所有的符号如前定义，L2是离去基团，如卤原子)与通式(Ⅳc)的醇(其中R9如前定义)反应，产生的式(Ⅰ)化合物如前定义，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH或其混合物。可加入相转移催化剂，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应可在20℃至120℃下进行，优选30℃至100℃。反应时间为1-12小时，优选2-6小时。通式(Ⅳb)化合物和其制备方法在共同未决美国申请08/982，910中有述。路线9：
如前定义的式(Ⅲh)的化合物与式(Ⅲi)的化合物(其中所有的符号如前定义)反应，产生式(Ⅰ)的化合物，其中m=1，所有其它符号如前定义，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠、NaH或其混合物。当碳酸钾或碳酸钠用作碱时，可用丙酮作溶剂。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至80℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。式(Ⅲi)的化合物可按照使保护的羟基芳基醛与式(Ⅲb)的化合物进行Wittig Horner反应，随后还原双键并脱保护的公知方法制备。或者，式(Ⅲi)化合物可按照WO 94/01420所述的方法制备。路线10：
如前定义的通式(Ⅲj)的化合物与通式(Ⅲi)的化合物(其中所有的符号如前定义)反应，产生式(Ⅰ)的化合物，其中m=1，所有其它符号如前定义，该反应可在适宜的偶合剂存在下进行，例如采用二环己基脲、三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸酯，如PPh3/DEAD等。反应可在溶剂存在下进行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在DMAP、HOBT存在下进行，其用量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。路线11：
式(Ⅳd)的化合物(其代表式(Ⅰ)的化合物，其中R9代表氢原子，所有其它符号如前定义)与式(Ⅳe)的化合物(其中R9如前定义，L2为离去基团，如卤原子)的反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等。可加入相转移催化剂如，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应温度为20℃至150℃，优选30℃至100℃。反应时间为1-24小时，优选2-6小时。路线12：
如前定义的通式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲg)的化合物(其中R8、R9和R10如前定义)的反应可在常规条件下进行。碱并不是关键的。常规用于羟醛缩合反应的任一种碱均可采用，包括金属氢化物，如NaH或KH；金属醇盐，如NaOMe、KtBuO-或NaOEt；金属氨化物，如LiNH2或LiN(ipr)2。可以使用非质子传递溶剂，如THF。惰性气氛可采用例如氩，反应在无水条件下进行更有效。反应温度为-80℃至25℃。β-羟基羟醛产物可采用常规方法进行脱羟基反应，有利的是通过离子氢化技术进行，例如用三烷基硅烷在酸如三氟乙酸存在下进行处理。可采用溶剂如二氯甲烷。优选反应在25℃下进行。如果反应较慢，可以采用更高的温度。路线13：
通式(Ⅲc)的化合物(其中所有的符号如前定义)与通式(Ⅲd)的化合物(其中L1为离去基团，如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选L1为卤原子，所有其它符号如前定义)反应，产生通式(Ⅰ)的化合物。该反应可在溶剂存在下进行，如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；有机金属碱，例如正丁基锂，碱金属氨化物，例如氨基钠或其混合物。以式(Ⅲc)化合物的量计，碱的用量为1-5当量，优选1-3当量。反应可在0℃至150℃下进行，优选15℃至100℃。反应时间为0.25-24小时，优选0.25-12小时。路线14：
式(Ⅳf)的化合物向式(Ⅰ)化合物的转化过程可在碱或酸存在下进行，碱或酸的选择并不关键。常规用于腈向酸水解的任一种碱均可采用，如金属氢氧化铵，如在含水溶剂中的NaOH或KOH，或者常规用于腈向酯水解的任一种酸均可采用，如在过量醇如甲醇、乙醇、丙醇等0中的干HCl。反应可在0℃至溶剂的回流温度下进行，优选25℃至溶剂的回流温度。反应时间为0.25-48小时。路线15：
式(Ⅳg)的化合物(其中所有的符号如前定义)与式(Ⅳc)的化合物(其中R9如前定义)反应，产生式(Ⅰ)的化合物(通过铑卡宾体调节的插入反应)，该反应可在铑(Ⅱ)盐，如乙酸铑(Ⅱ)存在下进行。反应可在溶剂存在下进行，如苯、甲苯、二噁烷、乙醚、THF等或其混合物，或者当在R9OH作为溶剂存在下进行，在任何提供形成所需产物的适当速度的温度下进行反应，通常在升高的温度下进行，如溶剂的回流温度。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应时间为0.5-24小时，优选0.5-6小时。
通式(Ⅰ)的化合物(其中Y代表氧和R10如前定义)可通过与式NHR10R12的适宜胺反应转化成另一种式(Ⅰ)的化合物(其中Y代表NR12)，其中R10和R12如前定义。适宜地，式(Ⅰ)的化合物(其中YR10代表OH)可转化成酸卤，优选YR10=Cl，采用适宜的试剂，如草酰氯、亚硫酰氯等，随后用胺进行处理。或者，混合酸酐可由式(Ⅰ)的化合物(其中YR10代表OH，所有其它符号如前定义)通过用酰卤如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等处理来制备。反应可在适宜的碱存在下进行，如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等。可采用溶剂，如卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；烃，如苯、甲苯、二甲苯等。反应可在-40℃至40℃下进行，优选0℃至20℃。所制备的酰卤或混合酸酐可进一步用适宜的胺进行处理。
在本发明的另一个实施方案中，提供了下式(Ⅳf)的新中间体和其制备方法及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的用途其中基团R1、R2、R3、R4和与碳原子相连的基团R5和R6可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；与氮原子相连的基团R5和R6代表氢、羟基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；当与碳原子相连时，R5和R6之一或两者也可代表氧代基团；X代表选自氧、硫或NR11的杂原子，其中R11选自氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表取代或未取代的二价单或稠合芳族基团或杂环基团；R7代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或取代或未取代的芳烷基；R8代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基；R9代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；由-(CH2)n-(0)m-表示的连接基团可通过氮原子或碳原子相连；n为整数1-4和m为整数0或1。
式(Ⅳf)的化合物(其中R7和R8均代表氢原子，所有其它符号如前定义)按照反应方案-Ⅲ所列出的方法制备。
式(Ⅲa)的化合物(其中所有的符号如前定义)与式(Ⅳh)的化合物(其中R9如前定义，Hal代表卤原子，如Cl、Br或I)的反应可在常规条件下在一种碱存在下进行。碱并不关键。可以采用常规用于Wittig反应中的任一种碱，包括金属氢化物，如NaH或KH；金属醇盐，如NaOMe、KtBuO-或NaOEt；或金属氨化物，如LiNH2或LiN(ipr)2。可以采用非质子传递溶剂，如THF、DMSO、二噁烷、DME等。可以使用溶剂的混合物。可以使用HMPA作助溶剂。可以采用惰性气氛，如氩气氛，反应在无水条件下进行更有效。反应温度可为-80℃至100℃。
式(Ⅳi)的化合物(其中所有的符号如前定义)可通过用醇在无水条件下及在强无水酸如对甲苯磺酸存在下处理转化成式(Ⅳj)的化合物(其中R7和R8代表氢原子，所有其它符号如前定义)。
如前定义的式(Ⅳj)的化合物用三烷基甲硅烷基氰化物如三甲基甲硅烷基氰化物处理后产生式(Ⅳf)的化合物(其中R7和R8代表氢原子，所有其它符号如前定义)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了下式(Ⅳg)的新中间体和其制备方法及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的用途其中基团R1、R2、R3、R4和与碳原子相连的基团R5和R6可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；当与碳原子相连时，R5和R6之一或两者也可代表氧代基团；与氮原子相连的基团R5和R6代表氢、羟基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表选自氧、硫或NR11的杂原子，其中R11选自氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表取代或未取代的二价单或稠合芳族基团或杂环基团；R7代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或取代或未取代的芳烷基；R10代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧；由-(CH2)n-(O)m-表示的连接基团可通过氮原子或碳原子相连；n为整数1-4和m为整数0或1。
式(Ⅳg)的化合物(其中所有其它符号如前定义)可通过式(Ⅳk)的化合物与一种适宜的重氮化试剂反应制备其中R8为氢原子，所有其它符号如前定义。
重氮化反应可在常规条件下进行。适宜的重氮化试剂为烷基腈，如异戊基腈。反应可在溶剂存在下进行，如THF、二噁烷、乙醚、苯等或其混合物。反应温度为-50C至80℃。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应时间为1-24小时，优选1-12小时。
式(Ⅳk)的化合物也可通过使式(Ⅲh)的化合物(其中所有的符号如前定义)与式(Ⅳl)的化合物反应制备其中R8为氢原子，所有其它符号如前定义。
式(Ⅲh)的化合物(其中所有的符号如前定义)与式(Ⅳl)的化合物(其中所有的符号如前定义)的反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠或NaH或其混合物。当碳酸钾或碳酸钠用作碱时，可采用丙酮作为溶剂。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至80℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。
在本申请中所采用的术语“无溶剂(neat)”是指反应在不用溶剂的条件下进行。可药用盐可通过使式(Ⅰ)的化合物与1-4当量的碱在溶剂如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中反应制备，所述碱例如为氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。可以采用溶剂的混合物。也可以采用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等。或者，在酸加成盐可能时，这种盐可通过用酸处理制备，所述酸例如为在溶剂如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中的氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。也可采用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的立体异构体可通过在可能的加工过程中采用其单一对映体形式的反应物制备，或者通过在单一对映体形式的试剂或催化剂存在下进行反应，或者通过常规方法将立体异构体的混合物拆分。一些优选的方法包括使用微生物拆分法，拆分用手性酸形成的非对映体盐，所述手性酸例如为扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，或用手性碱形成的非对映体盐，所述手性碱如二甲氧基马钱子碱、金鸡纳生物碱及其衍生物等。常规采用的方法在下述文献中有述：Jaques等，“对映体，外消旋体和拆分”(Wiley Interscience，1981)。更具体地，式(Ⅰ)的化合物(其中YR10代表OH)可通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸得到的氨基醇处理而转化成非对映酰胺的1∶1混合物；可以采用常规将酸转化成酰胺的反应条件；非对映体可通过分级结晶或色谱法分离，式(Ⅰ)化合物的立体异构体可通过将纯非对映酰胺进行水解制得。
构成本发明一部分的通式(Ⅰ)化合物的各种多晶型物可通过在不同条件下对式(Ⅰ)化合物进行结晶制得。例如，采用常规采用的不同溶剂或其混合物进行再结晶；在不同温度下进行结晶；采用各种冷却方式，包括在结晶过程中从非常快至非常慢冷却。多晶型物也可以通过将化合物加热或熔化再逐渐冷却或快速冷却而获得。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它技术测定。
通式(Ⅰ)的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抗性(Ⅱ型糖尿病)、莱普亭抗性、葡萄糖耐受性减小、血脂异常、与X综合征有关的疾病，如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病以及其它心血管疾病。这些化合物也可以用作醛糖还原酶抑制剂，用来改善痴呆的认知机能，治疗糖尿病并发症，与内皮细胞活化相关的疾病，牛皮癣，多囊性卵巢综合征(PCOS)，炎性肠疾病，骨质疏松症及用于治疗癌症。本发明的化合物可与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、降血脂药剂/降血脂蛋白药剂如神经纤维酸衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚联合用于治疗和/或预防动脉硬化和/或黄瘤。本发明的化合物与HMG CoA还原酶抑制剂和/或降血脂/降血脂蛋白药剂的组合可一起给药或在一定起协同作用的周期内给药。HMG CoA还原酶抑制剂可选自用于治疗或预防高血脂的药物，如洛伐他丁、普伐他丁、辛伐他丁、氟伐他丁、艾伐他丁(atorvastatin)、西伐他丁和其类似物。适宜的神经纤维酸衍生物可为吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特和其类似物。
本发明也提供了药物组合物，其包含如上所述通式(Ⅰ)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐或其可药用溶剂化物，还包含常规可药用载体、稀释剂等。
药物组合物可为常规采用的剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬液等，可包含矫味剂、甜味剂等，在适宜的固体或液体载体或稀释剂中，或在适宜的无菌介质中，以形成可注射溶液或混悬液。所述组合物通常包含1-20％，优选1-10wt％的活性化合物，组合物的其余部分为可药用载体、稀释剂或溶剂。
如上所述的式(Ⅰ)化合物在临床上可给药于哺乳动物，包括人，给药可采用口服或肠胃外给药途径。优选口服给药，口服给药更为方便，且可避免注射可能造成的疼痛和刺激。但是，当患者不能吞咽药物时，或者口服给药后吸收受损时，以及由于疾病或其它异常情况，采用肠胃外给药也是必要的。不论采用何种给药方式，每天一次给药剂量或多次给药剂量的范围为约0.01-50mg/kg体重，优选约0.01-30mg/kg体重。但是，对于进行治疗的个体患者来说，最佳的剂量是由负责进行治疗的医生决定的，通常开始采用较小的剂量，以后增加剂量以确定最适合的剂量。
适宜的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂，无菌水溶液或有机溶液。活性化合物在该药物组合物中的量应足以提供所需的如上所述的剂量。因此，对于口服给药而言，化合物可与适宜的固体、液体载体或稀释剂一起组合而形成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬液等。如果需要的话，药物组合物可包含其它组分，如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于肠胃外给药而言，化合物可与无菌含水介质或有机介质一起组合形成可注射的溶液或混悬液。例如，可采用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶性可药用酸加成盐或与化合物的碱形成的盐的水溶液。以这种方式制备的可注射溶液可通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内注射，人体优选采用肌内注射。
通过以下给出的实施例详细说明本发明，但这些实施例并非对本发明保护范围的限制。制备例1
4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯里醛
将2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.6g,10.7mmol)，4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(2.95g,12.8mmol)和碳酸钾(5.93g,42.97mmol)在无水二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在80℃下搅拌10小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并后的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯与石油醚的混合物(2∶8)，获得标题化合物(2.9g，91％)，为无色固体。mp：75-78℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：4.37(s,4H)，4.62(s,2H)，6.96-7.26(复杂峰(complex),6H)，7.82(d,J=8.4 Hz,2H)，9.89(s,1H)。制备例26-[2-(2，3-二氢-1， 4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]氰基萘
将甲磺酸2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙酯(0.49g,1.82mmol)，2-羟基-6-氰基萘(0.28g，1.65mmol)和碳酸钾(1.15g,8.28mmol)在无水二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(25mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯与石油醚的混合物，获得标题化合物(0.41g，72％)，为浅黄色固体。mp：94-96℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：3.05(t,J=5.21 Hz,2H)，3.79-3.85(复杂峰，4H)，4.31(t,J=5.82 Hz,2H)，6.64-6.78(复杂峰，2H)，6.97-7.25(复杂峰，4H)，7.53-7.80(复杂峰，3H)，8.13(s,1H)。制备例36-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘甲醛
在-70℃下，于1小时内，向制备例2制得的6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]氰基萘(8g，22.9mol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(93mL，20％的甲苯分散液)。加完后，将反应混合物在25℃下搅拌16小时。最后，加入甲酸乙酯(20mL)并在25℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(15mL)。将反应混合物用10％硫酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(10∶90)，获得标题化合物(4.5g，56％)，为浅黄色固体。mp：100-102℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：3.06(t,J=5.2 Hz,2H)，3.72-3.86(复杂峰，4H)，4.33(t,J=5.67 Hz,2H)，6.60-6.79(复杂峰，2H)，6.97-7.25(复杂峰，4H)，7.74-7.93(复杂峰，3H)，8.25(s,1H)，10.09(s,1H)。制备例44-[4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基苯甲醛
在氮气氛下，在25℃下，向4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲醇(6.0g，33.51mml)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(10.15g，100.5mmol)。在0℃下，向上述反应混合物中加入甲磺酰氯(5.75g，50.25mmol)，在25℃下再搅拌10小时。加入水(50mL)，用氯仿萃取(2×25mL)。合并后的有机萃取液用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和己烷的混合物(2∶8)，获得甲磺酸(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲酯(3.7g，43％)，为一种浆液。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：2.88(s,3H)，3.07(s,3H)，3.13-3.31(复杂峰，2H)，4.41(d,J=5.2 Hz,2H)，4.53-4.55(复杂峰，1H)，6.81-6.89(复杂峰，4H)。
将甲磺酸(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲酯(3.7g，14.39mmol)、4-羟基苯甲醛(2.6g，21．29mmol)和碳酸钾(5.9g，42.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在80℃下搅拌10小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×70mL)。合并后的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)洗脱，获得标题化合物(1.3g，32％)，为一种粘稠的液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：2.93(s,3H)，3.24-3.46(复杂峰，2H)，4.14-4.37(复杂峰，2H)，4.68-4.71(复杂峰，1H)，6.72-7.10(复杂峰，6H)，7.86(d,J=8.8 Hz,2H)，9.92(s,1H)。制备例54-[4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯甲醛
按照与制备例4类似的方法，由4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲醇(4.0g，15.68mmol)制备标题化合物(3.2g，80％)，为浅黄色固体。mp：92-94℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：3.38-3.43(复杂峰，2H)，4.14-4.32(复杂峰，2H)，4.46(d,J=7.8 Hz,2H)，4.60-4.65(复杂峰，1H)，6.65-6.89(复杂峰，4H)，7.00(d,J=8.8 Hz,2H)，7.32(5,5H)，7.83(d,J=8.8 Hz,2H)，9.90(s,1H)。实施例1(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
在氮气氛下，将2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(W.Grell和H.Machleidt，Annalen Chemie，1960，699，53)(7.8g，29.1mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液缓慢地加至搅拌下的氢化钠(60％，油分散液)(1.39g，29.1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)冰冷悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，再加入4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(7.5g，26.5mmol)(按照美国专利申请08/982，910公开的制备例1所述的方法制备)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。将混合物升温至25℃，再搅拌20小时。蒸出溶剂，将残余物悬浮于(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(75mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯与石油醚的混合物(2∶8)作为洗脱液，获得标题化合物(8.0g，75％)，为一种胶状物，是65∶35的Z∶E几何异构体的混合物(R.A.Aitken和G.L.Thom，合成，1989，958)。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.18和1.36(复合6H，异构OEt，三重峰信号)，3.51(t,J=4.48 Hz,2H)，3.71(t,J=5.39 Hz,2H)，3.89-4.03(复杂峰，2H)，4.10-4.34(复杂峰，6H)，6.07(s,0.35H,E烯属质子)，6.63-7.14(复杂峰，6.65H)，7.73(d,J=8.72 Hz,2H)。实施例23-[4-[2-(2，3-氢-1， 4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
将实施例1获得的(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(8.0g，20.0mmol)和镁屑(9.64g，396.7mmol)在无水甲醇(50mL)中的混合物于25℃下搅拌20小时。此后，加入水(50mL)，用10％盐酸水溶液调节pH至约7.0，溶液用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并后的有机萃取液用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脱液，获得标题化合物(5.0g，64％)，为胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.15(t,J=7.0 Hz,3H)，2.93(d,J=6.64 Hz,2H)，3.23-3.38(复杂峰，1H)，3.43-3.72(复杂峰，8H)，3.97(t,J=6.9 Hz,1H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，4.19(t,J=4.2 Hz,2H)，6.55-6.83(复杂峰，6H)，7.13(d,J=8.39 Hz,2H)。实施例3(E/Z)-3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照与实施例1类似的方法，由5-甲酰基-2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃(1.0g，3.41mmol)制得标题化合物(0.8g，58％)，为胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.06和1．38(6H,OCH2CH3和OCH2CH3，三重峰信号)，3.48(t,J=4.98 Hz,2H)，3.89-4.18(复杂峰，2H)，4.28-4.40(复杂峰，4H)，4.54和4.56(复合，2H，-NCH2-信号)，6.20(0.5H，E烯属质子异构体)，6.52和6.59(复合，1H)，6.65-6.83(复杂峰，2.5 H)，7.08-7.11(复杂峰，1H)，7.32-7.44(复杂峰，2H)，7.69(d,J=8.3 Hz,1H)，7.99(s,1H)。实施例4(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由根据专利申请08/982，910所公开制备例2所述的方法制得的4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(3.3g，11.03mmol)制备胶状标题化合物(3.2g，71％)，其为38∶62几何异构体(根据1H NMR测得)。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.14和1.35(复合，6H，异构OCH2CH3三重峰信号)，3.02(t,J=4.9 Hz,2H)，3.69-3.88(复杂峰，4H)，3.92-4.03(复杂峰，2H)，4.12-4.33(复杂峰，4H)，6.06(s,0.38 H,E烯属质子)，6.61-7.14(复杂峰，6.62 H)，7.73(d,J=8.81 Hz,2H)。实施例53-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例3获得的(E/Z)-3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(0.8g，1.96mmol)制得标题化合物(0.6g，78％)，为一种胶状物。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.15(t,J=7.0 Hz,3H)，3.07(d,J=5.8 Hz,2H)，3.28-3.67(复杂峰，4H)，3.70(s,3H)，4.03(t,J=6.0 Hz,1H)，4.28(t,J=4.47 Hz,2H)，4.54(s,2H)，6.52(s,1H)，6.62-6.89(复杂峰，4H)，7.10(d,J=7.05 Hz,1H)，7.35(复杂峰，2H)。实施例63-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例4获得的(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3.1g，7.50mmol)制得标题化合物(2.3g，76％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.15(t,J=7.01 Hz,3H)，2.93(d,J=6.65 Hz,2H)，3.03(t,J=5.21 Hz,2H)，3.23-3.41(复杂峰，1H)，3.52-3.80(复杂峰，8H)，3.97(t,J=7.01 Hz,1H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，6.61-6.82(复杂峰，4H)，6.92-7.05(复杂峰，2H)，7.13(d,J=8.53 Hz,2H)。实施例72-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
在-78℃下，向实施例2中获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.6g，1.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入二异丙基氨化锂(5.25 L，0.5 mL的THF/己烷溶液)。在-78℃下搅拌1小时后，加入甲基碘(0.75mL)，将反应混合物升温至室温(约25℃)，并在该温度下再搅拌20小时。加入水(20mL)，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，获得标题化合物(0.5g，80％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.21(t,J=6.97 Hz,3H)，1.31(s,3H)，2.95(s,2H)，3.32-3.58(复杂峰，4H)，3.62-3.84(复杂峰，5H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，4.22(t,J=4.25 Hz,2H)，6.55-6.88(复杂峰，6H)，7.08(d,J=8.63 Hz,2H)。实施例82-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例7所述的方法，由实施例2获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.6g，1.5mmol)制得标题化合物(0.6g，78％)，为一种棕色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.22(t,J=6.96 Hz,3H)。3.03-3.18(复杂峰，4H)，3.51(t,J=4.2 Hz,2H)，3.59-3.71(复杂峰，7H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，4.22(t,J=4.24 Hz,2H)，6.42-6.85(复杂峰，6H)，6.90-7.32(复杂峰，6H)。实施例9(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由制备例1获得的4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(2.9g，9.7mmol)制得标题化合物(3.9g，97％)，为32∶68的E∶Z异构体，是一种白色固体。mp：92-95 ℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.13-1.43(复杂峰，6H)，3.88-4.02(复杂峰，2H)，4.07-4.40(复杂峰，6H)，4.60(s,2H)，6.05(s,0.32H,E烯属质子)，6.76-7.32(复杂峰，6.68 H)，7.71(d,J=8．72 Hz,2H)。实施例103-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例9获得的(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(2.0g，4.8 mmol)制得标题化合物(1.0g，51％)，为一种无色浆状物。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.14(t,J=7.0 Hz,3H)。2.92(d,J=6.6 Hz,2H)，3.25-3.41(复杂峰，1H)，3.53-3.61(复杂峰，1H)，3.68(s,3H)，3.96(t,J=7.0 Hz,1H)，4.21-4.32(复杂峰，4H)，4.68(s,2H)，6.77(d,J=8.63 Hz,2H)，6.98-7.33(复杂峰，6H)。实施例11(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由制备例3获得的6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘甲醛(1.5g，4.29mmol)制得标题化合物(1.74g，87％)，为1∶1E/Z异构体的混合物，是一种棕色浆状物。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：0.99-1.47(复杂峰，6H)，3.06(t,J=4.98 Hz,2H)，3.79-3.95(复杂峰，4H)，3.99-4.18(复杂峰，2H)，4.25-4.37(复杂峰，4H)，6.23(s,0.5H,E烯属质子)，6.59-6.79(复杂峰，2H)，6.97-7.29(复杂峰，4.5H)，7.57-7.95(复杂峰，3H)，8.14(s,1H)。实施例123-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例11获得的(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.7g，3.67mmol)制得标题化合物(1.25g，75％)，为一种无色浆状物。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.14(t,J=7.06 Hz,3H)，3.06(t,J=5.21 Hz,2H)，3.13(d,J=7.15 Hz,2H)，3.29-3.37(复杂峰，1H)，3.57-3.64(复杂峰，1H)，3.70(s,3H)，3.77-3.83(复杂峰，4H)，4.09(t,J=7.2 Hz,1H)，4.25(t,J=5.81 Hz,2H)，6.62-6.79(复杂峰，2H)，6.96-7.36(复杂峰，5H)，7.60-7.70(复杂峰，3H)。实施例133-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯
采用类似于制备例2所述的条件，由甲磺酸2-(2，3二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酯(0.36g，1.42mmol)，碳酸钾(0.80g，5.8mmol)和2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.3g，1.42mmol)制得标题化合物(0.14g，32％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.24(t，J=7.15 Hz，3H)，2.71(d，J=6.23 Hz，1H，D2O可交换)，2.84-3.10(复杂峰，2H)，3.50(t，J=4.47 Hz，2H)，3.67(t，J=5.48 Hz，2H)，4.11-4.26(复杂峰，6H)，4.37-4.39(复杂峰，1H)，6.61-6.86(复杂峰，6H)，7.11(d，J=8.62Hz，2H)。实施例143-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2羟基丙酸乙酯
采用类似于制备例2所述的条件，由甲磺酸2-(2，3二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙酯(8.2g，30.0mmol)，碳酸钾(20.7g，150mmol)和2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(6.3g，30.0mmol)制得标题化合物(1.9g，17％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.29(t，J=7.11 Hz，3H)，2.70-2.80(bs，1H，D2O可交换)，2.82-3.15(复杂峰，4H)，3.65-3.82(复杂峰，4H)，4.10-4.30(复杂峰，4H)，4.28-4.40(复杂峰，1H)，6.62-6.89(复杂峰，4H)，6.92-7.18(复杂峰，4H)。实施例153-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸乙酯
在氮气氛下，将实施例13获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(0.5g，1.34mmol)的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液加至搅拌和冰冷却下的氢化钠(60％，油分散液)(0.08g，1.66mmol)的无水二甲基甲酰胺(3mL)混悬液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，再加入苄基溴(0.46g，2.69mmol)。将混合物升温至25℃，再搅拌18小时。加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并后的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸出溶剂，残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脱液，获得标题化合物(0.3g)以及3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸苄酯。该混合物(1∶1)不经分离用于实施例47。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.23(t,J=7.05 Hz,1.5H)，2.99(d,J=7.06 Hz,4H)，3.0-3.72(复杂峰，8H)，4.05-4.30(复杂峰，12H)，4.32-4.71(复杂峰，4H)，5.13(s,2H)，6.55-6.89(复杂峰，12H)，7.05-7.36(复杂峰，19H)。实施例163-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯
采用类似制备例2所述的条件，由甲磺酸2-(2，3二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酯(0.46 g，1.78mmol)，碳酸钾(0.98g，7.12mmol)和2-丁氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.47g，1.78mmol)制得标题化合物(0.4g，52％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：0.84(t,J=7.53 Hz,3H)，1.19-1.34(复杂峰，5H)，1.43-1.55(复杂峰，2H)，2.92(d,J=6.32 Hz,2H)，3.22-3.36(复杂峰，1H)，3.48-3.59(复杂峰，3H)，3.68(t,J=5.82Hz,2H)，3.93(t,J=6.2 Hz,1H)，4.11-4.24(复杂峰，6H)，6.61-6.86(复杂峰，6H)，7.13(d,J=8.3 Hz,2H)。实施例173-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯
采用类似制备例2所述的条件，由甲磺酸2-(2，3二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酯(0.35g，1.3mmol)，碳酸钾(0.75g，5.4mmol)和2-己氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.4g，1.3mmol)制得标题化合物(0.31g，50％)，为一种无色浆状物。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：0.85(t,J=5.72 Hz,3H)，1.20-1.34(复杂峰，7H)，1.40-1.66(复杂峰，4H)，2.93(d,J=6.0 Hz,2H)，3.21-3.31(复杂峰，1H)，3.49-3.60(复杂峰，3H)，3.68(t,J=5.72Hz,2H)，3.93(t,J=5.81 Hz,1H)，4.11-4.24(复杂峰，6H)，6.62-6.81(复杂峰，5H)，7.09-7.16(复杂峰，3H)。实施例18(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(1.0g，3.0mmol)和2-苯氧基膦酰基乙酸三乙酯(A.G.Schultz等，有机化学杂志，1983，48，3408)(1.3g，4.0mmol)制得标题化合物(0.92g，58％)，其为E∶Z异构体的混合物(40∶60)，是一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.06和1.18(复合的3H，异构OCH2CH3，三重峰信号)，3.43-3.57(复杂峰，2H)，3.64-3.75(复杂峰，2H)，4.06-4.28(复杂峰，6H)，6.60-6.90(复杂峰，8H)，6.94-7.12(复杂峰，2H)，7.22-7.45(复杂峰，3H)，7.64(d,J=8.72 Hz,1H)。实施例193-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例18获得的(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯(0.9g，2.0mmol)制得标题化合物(0.49g，57％)，为一种胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：3.17(d,J=6.2 Hz,2H)，3.50(t,J=4.3 Hz,2H)，3.65-3.70(复杂峰，5H)，4.14(t,J=5.76 Hz,2H)，4.21(t,J=4.15 Hz,2H)，4.75(t,J=6.4 Hz,1H)，6.61-6.98(复杂峰，9H)，7.17-7.27(复杂峰，4H)。实施例20(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基]乙氧基]苯甲醛(4.0g，13.0mmol)和2-苯氧基膦酰基乙酸三乙酯(A.G.Schultz等，有机化学杂志，1983，48，3408)(5.07 g，16.0mmol)制得标题化合物(3.7g，60％)，为E∶Z异构体的混合物(35∶65)，是一种胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.05-1.36(复杂峰，3H)，3.00-3.11(复杂峰，2H)，3.64-3.85(复杂峰，4H)，4.09-4.30(复杂峰，4H)，6.58-7.13(复杂峰，8H)，7.20-7.46(复杂峰，4H)，7.65(d,J=8.7Hz,2H)。实施例213-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例20获得的(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯(3.7g，8.0mmol)制得标题化合物(2.3g，64％)，为一种胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：2.99(t,J=5.439 Hz,2H)，3.15(d,J=5.99 Hz,2H)，3.60-3.78(复杂峰，7H)，4.13(t,J=5.4 Hz,2H)，4.74(t,J=6.23 Hz,1H)，6.58-6.89(复杂峰，6H)，6.90-7.06(复杂峰，2H)，7.11-7.30(复杂峰，5H)。实施例22(E/Z)-3-[4-(4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照类似于实施例1所述的方法，由制备例4获得的4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯甲醛(1.2g，4.24mmol)制得标题化合物(0.4g，25％)，为E∶Z异构体的混合物(1∶1)，为一种棕色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.36(t,J=7.1 Hz,6H)，2.90(s,3H)，3.26-3.45(复杂峰，2H)，3.99(q,J=7.2 Hz,2H)，4.10-4.38(复杂峰，4H)，4.50-4.60(复杂峰，1H)，6.70(d,J=7.47 Hz,2H)，6.81-6.90(复杂峰，5H)，7.75(d,J=8.8 Hz,2H)。实施例233-[4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例22获得的(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(0.4g，1.0mmol)制得标题化合物(0.25g，65％)，为一种粘稠液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.16(t,J=7.0 Hz,3H)，2.89(s,3H)，2.95(d,J=6.2 Hz,2H)，3.19-3.41(复杂峰，3H)，3.55-3.66(复杂峰，1H)，3.70(s,3H)，3.95-4.24(复杂峰，3H)，4.60-4.64(复杂峰，1H)，6.64-7.08(复杂峰，6H)，7.15(d,J=8.4 Hz,2H)。实施例24(E/Z)-3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-
按照类似于实施例1所述的方法，由制备例5获得的4-[4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯甲醛(3.0g，8.35mmol)制得标题化合物(3.0g，76％)，为E∶Z异构体的混合物(1∶1)，是一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.33-1.40(复杂峰，6H)，3.39-3.44(复杂峰，2H)，3.99(q,J=7.0 Hz,2H)，4.11-4.38(复杂峰，4H)，4.46(d,J=5.0 Hz,2H)，4.52-4.66(复杂峰，1H)，6.60-6.97(复杂峰，7H)，7.28(s,5H)，7.75(d,J=8.8 Hz,2H)。实施例253-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例2所述的方法，由实施例24获得的(E/Z)-3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.5g，3.17mmol)制得标题化合物(1.5g，100％)。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.17(t,J=7.0 Hz,3H)，2.96(d,J=6.6 Hz,2H)，3.31-3.57(复杂峰，3H)，3.60-3.70(复杂峰，1H)，3.71(s,3H)，3.97-4.26(复杂峰，3H)，4.47(d,J=4.0 Hz,2H)，4.56-4.61(复杂峰，1H)，6.68-6.90(复杂峰，6H)，7.15(d,J=8.5 Hz,2H)，7.29(s,5H)。实施例263-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸
向实施例2获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(4.7g，12.2mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(28mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(75mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.0g，66％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：1.17(t,J=6.96 Hz,3H)，2.85-3.12(复杂峰，2H)，3.40-3.61(复杂峰，4H)，3.69(t,J=5.72 Hz,2H)，4.04(dd,J=7.38和4.27 Hz,1H)，4.10-4.28(复杂峰，4H)，6.52-6.85(复杂峰，6H)，7.14(d,J=8.6 Hz,2H)，COOH质子太宽而不能观测。实施例273-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，钠盐将实施例26获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.15g，0.4mmol)和甲醇(5mL)中的甲醇钠(23.4 mg)的混合物在25℃下搅拌2小时。除去溶剂，残余物用无水乙醚研制(3×10mL)。滤出沉淀出的固体，用无水乙醚(2×5mL)洗涤，在真空下由P2O5干燥，获得标题化合物(0.12g，75％)，为无色吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ0.98(t,J=6.83 Hz,3H)，2.60-2.69(复杂峰，1H)，2.78-2.92(复杂峰，1H)，3.05-3.21(复杂峰，2H)，3.41-3.75(复杂峰，5H)，4.08-4.21(复杂峰，4H)，6.49-6.85(复杂峰，61-∶1)，7.12(d,J=8.3 Hz,2H)。实施例283-[2-(2，3-二氢-L 4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例5获得的3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.6g，1.51mmol)制得标题化合物(0.5g，87％)，为一种胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)δ：1.26(t,J=7.06 Hz,3H)，3.05-3.28(复杂峰，2H)，3.40-3.68(复杂峰，4H)，4.09(dd,J=7.47和4.24 Hz,1H)，4.28(t,J=4.15 Hz,2H)，4.53(s,2H)，6.52(s,1H)，6.60-6.90(复杂峰，4H)，7.13(d,J=8.7 Hz,1H)，7.32-7.36(复杂峰，2H)，COOH质子太宽而不能观测。实施例293-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例6获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(2.3g，5.73mmol)制得标题化合物(1.4g，63％)，为一种胶状物质。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)δ：1.18(t,J=7.0 Hz,3H)，2.82-3.15(复杂峰，4H)，3.40-3.68(复杂峰，2H)，3.70-3.81(复杂峰，4H)，4.05(dd,J=7.29，4.33 Hz,1H)，4.16(t,J=5.72 Hz,2H)，6.68-6.74(复杂峰，2H)，6.81(d,J=8.5 Hz,2H)，6.94-7.06(复杂峰，2H)，7.14(d,J=8.5 Hz,2H).COOH质子太宽而不能观测。实施例303-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例29获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.5g，1.30mmol)制得标题化合物(0.42g，81％)，为无色固体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ0.98(t,J=7.0 Hz,3H)，2.72-3.25(复杂峰，5H)，3.30-3.51(复杂峰，1H)，3.61-3.73(复杂峰，4H)，3.82-3.91(复杂峰，1H)，4.04(t,J=5.72 Hz,2H)，6.52-6.79(复杂峰，4H)，6.91-7.03(复杂峰，2H)，7.10(d,J=8.4 Hz,2H)。实施例313-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
将草酰氯(0.28 mL，3.1mmol)和实施例29获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.6g，1.55mmo1)的无水二氯甲烷(10mL)溶液回流2小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将残余物溶解于二氯甲烷中，并与氨水(5mL)搅拌30分钟。反应混合物用氯仿萃取(2×25mL)。合并后的氯仿层用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(7∶3)作洗脱液，获得标题化合物(0.32 g，54％)，为一种无色固体。mp：120-122℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.15(t,J=6.96 Hz,3H)，2.81-3.20(复杂峰，4H)，3.38-3.58(复杂峰，2H)，3.71-3.90(复杂峰，4H)，3.91(dd,J=7.38和3.73 Hz,1H)，4.16(t,J=5.58 Hz,2H)，5.54(bs,D2O可交换，1H)，6.44(bs,D2O可交换，1H)，6.59-6.84(复杂峰，4H)，6.92-7.19(复杂峰，4H)。实施例32N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
向冰冷却下的实施例29获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.78mmol)和三乙胺(0.162g，1.6mmol)的无水氯甲烷(10mL)溶液中加入新戊酰氯(0.10g，0.86mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。在25℃下，向上述反应混合物中加入甲胺(40％溶液)(0.124mL)，继续在25℃下搅拌1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并后的有机萃取液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色固体。mp：80-82℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.11(t,J=7.0 Hz,3H)，2.76(d,J=4.89 Hz,3H)，2.81-2.88(复杂峰，1H)，3.01-3.12(复杂峰，3H)，3.39-3.52(复杂峰，2H)，3.70-3.81(复杂峰，4H)，3.86-3.91(复杂峰，1H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，6.48(bs,1H)，6.61-6.81(复杂峰，4H)，6.94-7.14(复杂峰，4H)。实施例33
3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
按照类似于实施例31所述的方法，由实施例26获得的3-[4-[2-(2，3二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.25g，0.67mmol)和氨水(4mL)制得标题化合物(0.2g，80％)，为一种白色固体。mp：107-109℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ1.13(t,J=6.96 Hz 3H)，2.81-2.93(复杂峰，1H)，3.03-3.19(复杂峰，1H)，3.34-3.59(复杂峰，4H)，3.69(t,J=5.53 Hz,2H)，3.88(dd,J=7.43和3.7 Hz,1H)，4.15(t,J=5.58 Hz,2H)，4.28(t,J=4.24 Hz,2H)，5.49(bs,1H，D2O可交换)，6.43(bs,1H,D2O可交换)，6.68-6.87(复杂峰，6H)，7.15(d,J=8.49 Hz,2H)。实施例34N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
按照类似于实施例32所述的方法，由实施例26获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.8mmol)和甲胺(40％溶液)(2mL)制得标题化合物(0.23g，74％)，为一种白色固体。mp：97-99℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.14(t,J=7.0 Hz,3H)，2.76(d,J=4.98 Hz,3H)，4.80-4.90(复杂峰，1H)，3.02-3.14(复杂峰，1H)，3.35-3.45(复杂峰，2H)，3.52(t,J=4.57 Hz,2H)，3.68(t,J=5.81Hz,2H)，7.88(dd,J=7.06和3.74 Hz,1H)，4.14(t,J=5.72 Hz,2H)，4.22(t,J=4.15 Hz,2H)，6.50(bs,1H)，6.55-6.89(复杂峰，6H)，7.11(d,J=8.3 Hz,2H)。实施例35N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
按照类似于实施例32所述的方法，由实施例26获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.8mmol)和苄基胺(0.095g，0.88mmol)制得标题化合物(0.25g，67％)，为一种白色固体。mp：94-96℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.11(t,J=7.0 Hz，3H)，2.82-3.18(复杂峰，2H)，3.40-3.55(复杂峰，4H)，3.70(t,J=5.49 Hz,2H)，3.94-3.98(复杂峰，1H)，4.14(t,J=5.72 Hz,2H)，4.23(t,J=4.24 Hz,2H)，4.28-4.52(复杂峰，2H)，6.60-6.87(复杂峰，6H)，7.06-7.32(复杂峰，7H)。CONH质子太宽而不能观测。实施例36N-苄基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺
按照类似于实施例32所述的方法，由实施例29获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.25g，0.65mmol)和苄基胺(0.076g，0.71mmol)制得标题化合物(0.22g，74％)，为一种白色固体。mp：92-93℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ1.15(t,J=7.0 Hz,3H)，2.88-3.20(复杂峰，4H)，3.42-3.60(复杂峰，2H)，3.73-3.87(复杂峰，4H)，3.98-4.06(复杂峰，1H)，4.18(t,J=5.72 Hz,2H)，4.30-4.56(复杂峰，2H)，6.61-6.90(复杂峰，4H)，7.00-7.43(复杂峰，9H)，CONH质子太宽而不能观测。实施例372-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例7获得的2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.5g，1.2mmol)制得标题化合物(0.3g，62％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.24(复杂峰，6H)，2.98，3.04(各1H，2d，各J=14.1 Hz)，3.51(t,J=4.25 Hz,2H)，3.49-3.71(复杂峰，4H)，4.15(t,J=5.63 Hz,2H)，4.22(t,J=4.48 Hz,2H)，6.60-6.87(复杂峰，6H)，7.07(d，J=8.67 Hz，2H)，COOH质子太宽而不能观测。实施例382-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例37获得的2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.22g，0.57mmol)制得标题化合物(0.12g，51％)，为一种白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)δ：0.96-1.08(复杂峰，6H)，2.79(s,2H)，3.28-3.52(复杂峰，4H)，3.64(t,J=5.3 Hz,2H)，4.05-4.19(复杂峰，4H)，6.48-6.59(复杂峰，1H)，6.62-6.86(复杂峰，4H)，7.03-7.28(复杂峰，3H)。实施例392-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例8获得的2-(2-氟苄基)-3-[4-(2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.6g，1.2mmol)制得标题化合物(0.25g，42％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.12(t,J=6.82 Hz,3H)，1.65(bs,1H,D2O可交换)，3.11-3.42(复杂峰，4H)，3.50(t,J=4.34 Hz,2H)，3.68(t,J=5.67 Hz,2H)，3.70-3.89(复杂峰，2H)，4.14(t,J=5.67Hz,2H)，4.21(t,J=4.15 Hz,2H)，6.62-6.86(复杂峰，6H)，7.03-7.12(复杂峰，4H)，7.18-7.30(复杂峰，2H)。实施例402-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例39获得的2-(2-氟苄基)-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.22g，0.45mmol)制得标题化合物(0.11g，48％)，为一种白色固体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ1.02(t,J=6.65 Hz,3H)，2.75-2.92(复杂峰，4H)，3.39-3.58(复杂峰，4H)，3.62(bs,2H)，4.04-4.20(复杂峰，4H)，6.49-6.82(复杂峰，5H)，6.90-7.28(复杂峰，6H)，7.49-7.13(复杂峰，1H)。实施例413-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例10获得的3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(1.0g，2.5mmol)制得标题化合物(0.75g，77％)，为一种白色固体。mp：90-03℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.18(t,J=6.96 Hz,3H)，2.88-3.13(复杂峰，2H)，3.41-3.63(复杂峰，2H)，4.06(dd,J=7.43和4.33 Hz,1H)，4.25-4.52(复杂峰，4H)，4.61(s,2H)，6.80(d,J=8.62 Hz,2H)，7.00-7.34(复杂峰，6H)。COOH质子太宽而不能观测.实施例423-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例41获得的3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.51mmol)制得标题化合物(0.12g，56％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ0.99(t,J=6.97 Hz,3H)，2.61-2.80(复杂峰，2H)，3.32-3.57(复杂峰，1H)，3.60-3.72(复杂峰，1H)，3.65-3.70(复杂峰，1H)，4.18(bs,2H)，4.30(bs,2H)，4.68(s,2H)，6.78(d,J=8.4 Hz,2H)，7.03-7.14(复杂峰，5H)，7.42(d,J=7.06Hz,1H).实施例433-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例12获得的3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸甲酯(1.2g，2.66mmol)制得标题化合物(0.8g，69％)，为一种白色固体。mp：102-104℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.15(t,J=7.01 Hz,3H)，3.06(t,J=4.98 Hz,2H)，3.08-3.63(复杂峰，4H)，3.77-3.83(复杂峰，4H)，4.15(dd,J=4.15和4.18 Hz,1H)，4.28(t,J=5.95 Hz,2H)，6.59-6.79(复杂峰，2H)，6.96-7.36(复杂峰，5H)，7.61-7.79(复杂峰，3H)。COOH质子太宽而不能观测。实施例443-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例43获得的3-[6-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.457mmol)制得标题化合物(0.16g，76％)，为一种白色固体。mp：138-140℃。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 0.98(t,J=7.06Hz,3H)，2.72-2.90(复杂峰，1H)，2.92-3.21(复杂峰，3H），3.32-3.54(复杂峰，2H)，3.61-3.91(复杂峰，5H)，4.28(bs,2H)，6.56(t,J=7.00Hz,1H)，6.73-7.00(复杂峰，3H)，7.05-7.30(复杂峰，2H)，7.38(d,J=8.3 Hz,1H)，7.60-7.82(复杂峰，3H)。实施例453-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例13获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(0.15g，0.40 mmol)制得标题化合物(0.06g，43％)，为-种棕色浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 2.85-3.19(复杂峰，2H)，3.43(t,J=4.15 Hz,2H)，3.61(t,J=5.49 Hz,2H)，4.07(t,J=5.40 Hz,2H)，4.16(t,J=4.48 Hz,2H)，4.45(bs,1H)，6.50-6.82(复杂峰，6H)，7.08(d,J=7.88 Hz,2H)。COOH和OH质子太宽而不能观测。实施例463-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例14获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(1.7g，4.39mmol)制得标题化合物(0.7g，46％)，为一种白色固体。mp：74-76℃。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 2.88-3.18(复杂峰，4H)，3.69-3.79(复杂峰，4H)，4.15(t,J=5.72 Hz,2H)，4.45(dd,J=6.73和4.79 Hz,1H)，4.51-4.97(bs,D2O可交换，1H)，6.65-6.89(复杂峰，4H)，6.94-7.17(复杂峰，4H)，COOH质子太宽而不能观测。实施例473-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例15获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸乙酯(0.24g，0.52 mmol)制得标题化合物(0.15g，67％)，为一种粘稠液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.40-2.80(br,1H,D2O可交换)，2.993.18(复杂峰，2H)，3.51(t,J=4.34 Hz,2H)，3.70(t,J=5.82 Hz,2H)，4.13-4.24(复杂峰，5H)，4.51(d,J=17.0 Hz,2H)，6.60-6.89(复杂峰，6H)，7.10-7.37(复杂峰，7H)。实施例483-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例47获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苄氧基丙酸(0.13g，0.30mmol)制得标题化合物(0.1g，73％)，为一种乳白色的吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 2.62-2.74(复杂峰，1H)，2.89-2.98(复杂峰，1H)，3.48(t,J=4.2 Hz,2H)，3.67(t,J=5.48 Hz,2H)，4.12-4.26(复杂峰，5H)，4.65(d,J=12.45 Hz,2H)，6.45-6.84(复杂峰，6H)，7.12-7.25(复杂峰，7H)。实施例493-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例16获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0.4g，0.93mmol)制得标题化合物(0.25g，67％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 0.87(t,J=7.15 Hz,3H)，1.25-1.40(复杂峰，2H)，1.49-1.66(复杂峰，2H)，2.95-3.15(复杂峰，2H)，3.43-3.53(复杂峰，4H)，3.68(t,J=5.49 Hz,2H)，4.00-4.12(复杂峰，1H)，4.14(t,J=5.65 Hz,2H)，4.22(t,J=4.25Hz,2H)，6.60-6.89(复杂峰，6H)，7.12(d,J=8.39 Hz,2H)。COOH质子太宽而不能观测。实施例503-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例49获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸(0.2g，0.5mmol）制得标题化合物(0.12g，57％)，为一种吸湿性乳白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 0.78(t,J=7.06 Hz,3H)，1.16-1.56(复杂峰，4H)，2.52-2.64(复杂峰，1H)，2.79-2.87(复杂峰，1H)，2.99-3.18(复杂峰，2H)，3.40(bs,2H)，3.66(t,J=5.31Hz,2H)，4.10-4.25(复杂峰，5H)，6.52-6.90(复杂峰，6H)，7.12(d,J=8.3 Hz,2H)。实施例513-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例17获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯(0.3g，0.65 mmol)制得标题化合物(0.17g，60％)，为一种绿色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 0.86(t,J=5.72 Hz,3H)，1.25-1.33(复杂峰，4H)，1.41-1.75(复杂峰，4H)，2.94-3.06(复杂峰，2H)，3.36-3.58(复杂峰，4H)，3.68(t,J=5.49 Hz,2H)，4.01-4.06(复杂峰，1H)，4.14(t,J=5.7 Hz,2H)，4.22(t,J=4.15Hz,2H)，6.71-7.08(复杂峰，6H)，7.12(d,J=8.4 Hz,2H)。COOH质子太宽而不能观测。实施例523-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例51获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸(0.18g，0.42mmol)制得标题化合物(0.1g，52％)，为一种白色吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 0.82(t,J=5.72 Hz,3H)，1.10-1.45(复杂峰，8H)，2.75-2.96(复杂峰，2H)，3.35-3.56(复杂峰，4H)，3.67(t,J=5.3 Hz,2H)，4.08-4.21(复杂峰，5H)，6.50-6.82(复杂峰，6H)，7.12(d,J=8.0 Hz,2H)。实施例533-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例19获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(0.2g，0.461mmol)制得标题化合物(0.1g，53％)，为一种无色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 2.40-2.80(bs,1H,D2O可交换)，3.22(d,J=5.8 Hz,2H)，3.49(t,J=4.25 Hz,2H)，3.67(t,J=5.81 Hz,2H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，4.21(t,J=4.16 Hz,2H)，4.82(t,J=5.9 Hz,1H)，6.61-7.02(复杂峰，8H)，7.17-7.30(复杂峰，5H)。实施例543-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例21获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(0.4g，0.9mmol)制得标题化合物(0.2g，51％)，为一种胶状固体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 3.02(t,J=5.O Hz,2H)，3.22(d,J=6.25 Hz,2H)，3.68-3.78(复杂峰，4H)，4.14(t,J=5.81 Hz,2H)，4.50(t,J=6.19 Hz,1H)，4.90-5.40(b,1H,D2O可交换)，6.58-6.86(复杂峰，7H)，6.94-7.07(复杂峰，2H)，7.18-7.29(复杂峰，4H)。实施例553-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例53获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸(0.1g，0.24mmol)制得标题化合物(0.05g，48％)，为一种吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 2.81-3.09(复杂峰，2H)，3.42(bs,2H)，3.65(t,J=4.5 Hz,2H)，4.12(bs,4H)，4.22-4.32(复杂峰，1H)，6.50-6.92(复杂峰，8H)，7.10-7.33(复杂峰，5H)。实施例562-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例7所述的方法，由实施例19获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(0.3g，0.69mmol)制得标题化合物(0.27g，87％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ1.39(s,3H)，3.09，3.26(各1H，2d，各J=13.7 Hz)，3.51(t,J=4.3 Hz,2H)，3.66-3.73(复杂峰，5H)，4.15(t,J=5.5 Hz,2H)，4.22(t,J=4.24 Hz,2H)，6.61-7.01(复杂峰，9H)，7.12-7.22(复杂峰，4H)。实施例572-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例56获得的2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(0.27g，0.60mmol)制得标题化合物(0.13g，50％)，为一种浅黄色的吸湿性固体。
1H NMR(CDCl3,200MHz)：δ 1.42(s,3H)，3.12，3.29(各1H，2d，各J=14.1 Hz)，3.50(t,J=4.5 Hz,2H)，3.69(t,J=5.6 Hz,2H)，4.16(t,J=5.81 Hz,2H)，4.22(t,J=4.5 Hz,2H)，6.62-7.17(复杂峰，9H)，7.21-7.30(复杂峰，4H)。COOH质子太宽而不能观测。实施例582-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例57获得的2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸(0.13g，0.28mmol)制得标题化合物(0.055g，46％)，为一种吸湿性浅黄色粉末。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ1.15(s,3H)，2.99-3.21(复杂峰，2H)，3.47(bs,2H)，3.67(bs,2H)，4.14(bs,4H)，6.53-6.9(复杂峰，9H)，7.08-7.30(复杂峰，4H)。实施例592-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯
按照类似于实施例7所述的方法，由实施例21获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(1.0g，2.22mmol)制得标题化合物(0.96g，93％)，为一种浅黄色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.40(s,3H)，3.03(t,J=4.9 Hz,2H)，3.09，3.27(各1H，2d，各J=13.7 Hz)，3.70-3.85(复杂峰，7H)，4.16(t,J=5.81 Hz,2H)，6.60-6.89(复杂峰，6H)，6.96-7.30(复杂峰，7H)。实施例602-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例59获得的2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(0.96g，2.00mmol)制得标题化合物(0.6g，65％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.42(s,3H)，3.03(t,J=5.0 Hz,2H)，3.12，3.30(各1H，2d，各J=13.8 Hz)，3.70-3.80(复杂峰，4H)，4.15(t,J=5.5 Hz,2H)，6.58-7.08(复杂峰，8H)，7.18-7.30(复杂峰，5H），COOH质子太宽而不能观测。实施例613-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸4-硝基苯酯
按照类似于实施例32所述的方法，由实施例29获得的3-[4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.77mmol)和4-硝基苯酚制得标题化合物(0.15g，38％)，为一种黄色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.24(t,J=6.92 Hz,3H)，3.04(t,J=5.16 Hz,2H)，3.12(d,J=6.63 Hz,2H)，3.46-3.65(复杂峰，1H)，3.70-3.86(复杂峰，5H)，4.16(t,J=5.23 Hz,2H)，4.26(t,J=5.5Hz,1H)，6.62-6.74(复杂峰，2H)，6.84(d,J=8.62 Hz,2H)，6.94-7.22(复杂峰，6H)，8.23(d,J=9.0 Hz,2H)。实施例623-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例26所述的方法，由实施例25获得的3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(0.8g，2.16mmol)制得标题化合物(0.4g，57％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.17(t,J=7.0 Hz,3H)，2.99-3.13(复杂峰，2H)，3.31-3.65(复杂峰，4H)，4.01-4.24(复杂峰，3H)，4.45(d,J=3.4 Hz,2H)，4.52-4.59(复杂峰，1H)，6.62-6.68(复杂峰，6H)，7.14(d,J=8.6 Hz,2H)，7.27(s,5H)，COOH质子太宽而不能观测。实施例633-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸，钠盐
按照类似于实施例27所述的方法，由实施例62获得的3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.44mmol)制得标题化合物(0.15g，75％)，为一种无色吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6,200 MHz)：δ 0.99(t,J=6.97 Hz,3H)，2.60-2.90(复杂峰，2H)，3.30-3.65(复杂峰，5H)，4.16(d,J=5.0Hz,2H)，4.40-4.65(复杂峰，3H)，6.55-6.89(复杂峰，6H)，7.14(d,J=8.5 Hz,2H)，7.32(s,5H)。实施例643-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧
按照类似于实施例32所述的方法，由实施例62获得的3-[4-(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸(0.5g，1.34mmol)和4-硝基苯酚制得标题化合物(0.6g，100％)，为一种暗棕色液体。
1H NMR(CDCl3,200 MHz)：δ 1.25(t,J=7.0 Hz,3H)，3.14(d,J=6.6 Hz,2H)，3.33-3.55(复杂峰，3H)，3.69-3.77(复杂峰，1H)，4.05-4.31(复杂峰，3H)，4.46(d,J=3.4 Hz,2H)，4.55-4.61(复杂峰，1H)，6.63-6.68(复杂峰，6H)，7.11-7.28(复杂峰，7H)，7.52(d,J=7.6 Hz,2H)，8.23(d,J=9.0 Hz,2H)。
本发明的化合物可降低任意的血糖水平、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL，增加HDL。通过体外和体内动物实验对此进行说明。化合物效果说明：A体外：a)测定hPPARα活性：
在真核表达载体中将hPPARα的配体结合结构域与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域融合。采用作为转染试剂的superfect(Qiagen，德国)，HEK-293细胞用这种质粒和含GAL4特异性启动子控制下的萤光素酶基因的报道质粒转染。在转染42小时后，加入不同浓度的化合物并过夜培养。采用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)在TopCount(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992，118：137-141；Superfect转染试剂手册，1997年2月，Qiagen，德国)中测量作为化合物的PPARα结合/活化能力函数的萤光素酶活性。b)测定hPPARγ活性：
在真核表达载体中将hPPARγ1的配体结合结构域与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域融合。采用作为转染试剂的脂质转染胺试剂(Gibco BRL，USA)，HEK-293细胞用这种质粒和含GAL4特异性启动子控制下的萤光素酶基因的报道质粒转染。在转染48小时后，加入1μM浓度的化合物并过夜培养。采用Packard Luclite试剂盒(Paackard，USA)在Packard Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992，118：137-141；用阳离子类脂试剂进行真核转染指南，生命技术，GIBCO BRL，USA)中测量作为药物的PPARγ1结合/活化能力函数的萤光素酶活性。
c)测定HMG CoA还原酶抑制活性
由在中等暗度循环中用2％消胆胺饲养的大鼠制得肝微粒体结合的还原酶。分光光度分析实验在100 mM KH2P04、4mM DTT、0.2 mM NADPH、0.3 mM HMG CoA和125μg的肝微粒体酶中进行。总反应混合物体积保持在1mL。通过加入HMG CoA使反应开始。将反应混合物在37℃下培养30分钟，记录在340nm处吸收值的减少。无底物的反应混合物用作空白(Goldstein，J.L和Brown，M.S.，对LDL受体和HMG CoA还原酶的研究进展，二种调节血浆胆固醇的膜蛋白，J.Lipid Res.1984，25：1450-1461)。试验化合物抑制了HMG CoA还原酶。B)体内：a)在遗传模型中的效力
在实验室动物的群落中的突变和对食谱不同敏感性使得可以建立患有与肥胖和胰岛素抗性有关的非胰岛素依赖型糖尿病和高脂血的动物模型。多个实验室已开发了诸如db/db和ob/ob(糖尿病，(1982)31(1)：1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠的遗传模型，以了解疾病的病理生理学，并试验新抗糖尿病化合物的功效(糖尿病，(1983)32：830-838：Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994)，46：1-57)。纯合动物，由美国的Jackson实验室培养的C57 BL/KsJ-db/db小鼠，患肥胖、高血糖、高胰岛素血、胰岛素抗性(临床研究杂志，(1990)85：962-967)，而杂合的动物苗条且血糖量正常。在db/db模型中，随年龄增加，小鼠逐渐胰岛素分泌减少，当血糖水平不能充分控制时，人Ⅱ型糖尿病的晚期常规观察到这种现象。胰腺的状态和其病程根据模型而不同。由于该模型类似Ⅱ型糖尿病，测试了本发明的化合物降低血糖和甘油三酯的活性。
将体重为35-60克的8-14周龄雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠，Dr.Reddy’s研究基金会(DRF)动物实验室喂养，用于实验中。对小鼠提供标准食物(国家营养研究院(NIN)，Hyderabad，印度)和酸化水，供随意摄取。将血糖值大于350mg/dl的动物用来实验。每组动物数为4只。
将实验化合物悬浮于0.25％羧甲基纤维素中，并通过口服每天以0.1mg-30mg/kg的剂量对试验组通过管饲法给药6天。对照组接受赋形剂(剂量10ml/kg)。在第6天时，在给药试验化合物/赋形剂后1小时采集血样，用来评价生物学活性。
对从眶静脉窦收集到的血液(100μl)测量随机血糖和甘油三酯水平，采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管采血，将其离心获得血浆。血浆葡萄糖和甘油三酯水平用光谱测定法分别通过葡萄糖氧化酶、甘油-3-PO4氧化酶/过氧化物酶法测量(Dr.Reddy’s Lab.诊断分部试剂盒，Hyderabad，印度)。
根据公式计算本发明试验化合物的降血糖和甘油三酯的活性。
在上述实验中本发明的化合物均未观察到有害的作用。化合物剂量(mg/kg)血液葡萄糖水平的减少(％)甘油三酯的减少(％)实施例41 3 53 27实施例50 3 45 23实施例44 10 47 74
5周龄的ob/ob小鼠来自Bomholtgard(丹麦)，其在8周龄时使用。10周龄的Zucker fa/fa肥胖大鼠来自IffaCredo.(法国)，其在13周龄时使用。将动物保持在25±1℃下和12小时光照和黑暗循环中。给予动物标准的实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，随意摄取(Fujiwara，T.，Yoshioka.S.，Yoshioka，T.，Ushiyama，I和Horikoshi，H.，新型口服抗糖尿病剂CS-045的表征，对KK和ob/ob小鼠以及Zucker肥胖大鼠的研究，糖尿病，1988.37：1549-1558)。
试验化合物以0.1-30mg/kg/天剂量给药9天。对照组动物通过口管饲法接受赋形剂(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。
在处理的第0天和第9天给药1小时后在进食状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价甘油三酯、葡萄糖、游离脂肪酸、总胆固醇和胰岛素。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy’s实验室，诊断分部，印度)测量血浆甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇。血浆游离脂肪酸采用来自德国Boehringer Mannheim的商业化试剂盒测量。血浆胰岛素采用RIA试剂盒(BARC，印度)测量。在实验中各种参数的减少值按照以下给出的公式计算。
在ob/ob小鼠口服葡萄糖耐受性实验中，在处理9天后进行实验。将小鼠禁食5小时，并用3g/kg葡萄糖口服攻击，在以下时间间隔收集血样以评价血浆葡萄糖水平：0、15、30、60和120分钟。
db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠的实验结果表明，本发明的新化合物还具有预防或定期治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病如高血压、高脂血或其它疾病的治疗实用性；从文献中得知这些疾病是相互关联的。
在剂量大于10mg/kg时，也能降低血液葡萄糖水平和甘油三酯。通常，减少的数量与剂量有关，而在某些剂量下是一稳定值。b)在高胆固醇血的大鼠模型中的血浆甘油三酯和胆固醇降低活性：
雄性Sprague Dawley大鼠(NIN饲养)在DRF动物实验室喂养。将动物保持在25±1℃下和12小时光照和黑暗循环中。体重为180-200g的大鼠用来进行实验。通过进食混有2％胆固醇和1％胆酸钠的标准实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)6天使动物患高胆固醇血。动物在实验周期内保持相同的膳食(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.，环丙贝特在血脂正常和高脂血大鼠中对肝类脂和脂蛋白合成的影响，动脉粥样硬化，1988，74：215-225)。
试验化合物以0.1-30mg/kg/天剂量给药3天。对照组动物只接受赋形剂(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。
在化合物处理的第0天和第3天给药1小时后在进食状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价总胆固醇、HDL和甘油三酯。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy’s实验室，诊断分部，印度)测量血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。LDL和VLDL胆固醇通过总胆固醇、HDL和甘油三酯的数据进行计算。各种实验参数值的减少按照公式进行计算。实施例号剂量mg/kg甘油三酯 (％)↓总胆固醇 (％)↓ HDL (％)↑ LDL(％)↓VLDL(％)↓实施例27 1 43 57 37 58 79实施例44 1 50 42 46 44 53↓：减少↑：增加c)在瑞士白化小鼠和豚鼠中的降血浆甘油三酯和总胆固醇的活性
将来自NIN的雄性瑞士白化小鼠(SAM)和雄性豚鼠保持在DRF动物房中。所有的动物保持在25+1℃下和12小时光照和黑暗循环中。使动物接受标准的实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，随意摄取。使用体重为20-25g的SAM和500-700g的豚鼠(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.，非诺贝特、吉非贝齐和烟酸对正常和高脂血小鼠中血浆脂蛋白含量的影响，动脉粥样硬化，1988.70：107-114)。
试验化合物以0.3-30mg/kg/天剂量口服给药于瑞士白化小鼠6天。对照组动物用赋形剂处理(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。试验化合物以0.3-30mg/kg/天剂量口服给药于豚鼠6天。对照组动物用赋形剂处理(0.25％羧甲基纤维素，剂量5ml/kg)。
在处理的第0天和第6天给药1小时后在进食状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价甘油三酯和总胆固醇(Wieland，O.酶分析法，Bergermeyer，H.O.编，1963，211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969，6：24-27)。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy实验室，诊断分部，Hyderabad，印度)测量血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。 化合物 剂量(mg/kg)甘油三酯降低(％) 实施例33 3 55 实施例41 10 54 实施例43 3 49 实施例63 3 57
c)在胆固醇喂养的仓鼠中的体重减少效果：
雄性叙利亚仓鼠来自NIN，Hyderabad，印度。将动物保持在DRF动物房中。所有的动物保持在25±1℃下和12小时光照和黑暗循环中，使其自由取得食物和水。从治疗那天起，使动物保持含1％胆固醇的标准实验室食物(NIN)。
实验化合物以1-30mg/kg/天剂量口服给药15天。对照组动物用赋形剂处理(Mill Q水，剂量10ml/kg/day)。每隔3天测量一次体重。 实施例号剂量(mg/kg/天)体重减少(％) 实施例27 10 12 实施例30 10 18计算公式：
1、按照下述公式计算血糖/甘油三酯/总胆固醇/体重的减少百分数：
减少百分数(％)=1-(TT/OT)/(TC/OC)×100
OC=第0天的对照组值
OT=第0天的处理组值
TC=测试日的对照组值
TT=测试日的处理组值
2、LDL和VLDL胆固醇值按照下述公式计算：
LDL胆固醇值(mg/dl)=总胆固醇-HDL胆固醇-甘油三酯/5
VLDL胆固醇值(mg/dl)=总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇