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1、(10)授权公告号 CN 102757414 B (45)授权公告日 2014.02.19 CN 102757414 B (21)申请号 201110103057.0 (22)申请日 2011.04.25 C07D 307/87(2006.01) C07C 55/07(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (73)专利权人 齐鲁制药有限公司 地址 250100 山东省济南市历城区工业北路 243 号 (72)发明人 王晶翼 冷传新 林栋 梁宝龙 范传文 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 周慰曾 US 4943590 A,1990.07。
2、.24, 说明书第 5-7 栏 . WO 2005049596 A1,2005.06.02, 实施例 2-3. EP 1736550 A1,2006.12.27, 说明书第 51 段 -52 段 . WO 2010004575 A2,2010.01.14, 实施例 2. 王晓琴等 . 草酸艾司西酞普兰的合成研 究 .中国药学杂志 .2009, 第 44 卷 ( 第 18 期 ),1429-1431. 金俊华等 . 草酸依地普仑的合成 .广州化 工 .2011, 第 39 卷 ( 第 6 期 ),67-68. (54) 发明名称 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种艾司西。
3、酞普兰草酸盐的 制 备 方 法， 该 方 法 包 括 将 S)-4-4-( 二 甲 氨 基 )-1-(4- 氟 苯 基 )-1- 羟 基 丁 基 -3-( 羟 甲 基 )- 苯氰用有机溶剂溶解， 加入碱和甲磺酰氯或 对甲苯磺酰氯反应， 完毕后加入水， 分离出有机 相 ； 向有机相中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司西 酞普兰草酸盐的溶液 ； 然后加入不良性溶剂析晶 得艾司西酞普兰的草酸盐。本发明方法克服了产 物易分解的缺陷， 且操作简单， 收率高， 终产物纯 度高， 适宜规模化工业生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张书恩 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人。
4、民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102757414 B CN 102757414 B 1/2 页 2 1. 一种制备式 I 所示艾司西酞普兰草酸盐的方法， 包括以下步骤 ： （1） (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用有 机溶剂溶解， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应， 完毕后加入水， 分离出有机相 ； （2） 向步骤 （1） 的有机相中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司西酞普兰草酸盐的溶液 ； （3） 向步骤 （2） 的艾司西酞普兰草酸盐的溶液中加入不良性溶剂，。
5、 降温析晶， 得到艾司 西酞普兰草酸盐 ； 其中， 步骤 （1） 中分离出有机相前先用 NaOH 溶液调节 pH 值至 912 ； 步骤 （3） 中所述的 不良性溶剂选自丙酮、 乙醇或异丙醇。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述的碱选自三乙胺、 碳酸钠、 碳酸钾。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述的有机溶剂选自二氯甲 烷、 甲苯或乙酸乙酯。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述的有机溶剂选自甲苯或二 氯甲烷。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 （1）所述的 。
6、(S)-4-4-( 二甲氨 基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用有机溶剂溶解， 冷却至 010， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 保温至反应完毕。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 （2）中所述的草酸与原料 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰的摩尔比为 1 ： 12。 7. 根据权利要求 1 7 任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 （3） 所述的降温析晶是降 温至 010搅拌析晶， 析晶后抽滤烘干。 8. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤如下 。
7、： （1） 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用 二氯甲烷溶解后， 冷却至 010， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 保温至反应完毕 ； 然 后加入水， 用NaOH水溶液调节pH值至912， 分离出有机相， 用饱和食盐水洗涤有机相， 无水 硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液 ； （2） 向步骤 （1） 的艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司西酞 普兰草酸盐的二氯甲烷溶液 ； （3） 向步骤 （2） 的艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液中加入丙酮、 乙醇或异丙醇， 降 温至 010。
8、搅拌析晶， 抽滤烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐。 权 利 要 求 书 CN 102757414 B 2 2/2 页 3 9. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤如下 ： （1） 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用 甲苯溶解后， 冷却至 010， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 保温至反应完毕 ； 然后加 入水， 用NaOH水溶液调节pH值至912， 分离出有机相， 用饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸 钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液 ； （2） 向步骤 （1） 的艾司西酞普兰的甲苯溶液中直接加入。
9、草酸， 搅拌， 得到艾司西酞普兰 草酸盐的甲苯溶液 ； （3） 向步骤 （2） 的艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液中加入丙酮、 乙醇或异丙醇， 降温至 010搅拌析晶， 抽滤烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐。 权 利 要 求 书 CN 102757414 B 3 1/6 页 4 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种精神类药物艾司西酞普兰草酸盐， 即 5-(+)-1， 3-二氢-1-3-(二甲氨基)丙基-1-(4氟苯基)-5-异苯并呋喃氰草酸盐的制备 方法。 背景技术 0002 艾 司 西 酞 普 兰， 即 5-(+)-1， 3- 二 氢 -1-3-。
10、( 二 甲 氨 基 ) 丙 基 -1-(4 氟 苯 基 )-5- 异苯并呋喃氰， 是一种精神类药物， 目前上市的产品是艾司西酞普兰草酸盐， 结构 式如式 I 所示， 用于制备治疗重症抑郁症 (MDD) 的药物。CN101426494A(CN200780014675. X) 还提供了艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的新用途， 在认知过程减弱的病症中用于 改善认知能力。 0003 0004 US4943590 公开了一种艾司西酞普兰草酸盐的制备方法， (S)-4-4-( 二甲氨 基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基-3-(羟甲基)-苯氰与三乙胺、 甲磺酰氯在甲苯中反应得 艾司西酞普兰的甲苯溶液，。
11、 减压蒸干甲苯得到油状物， 然后柱层析得到艾司西酞普兰固体， 得到的艾司西酞普兰固体再用丙酮溶解加入草酸析晶， 抽滤， 得艾司西酞普兰草酸盐。 0005 此外， 现有技术中也有类似的成盐方法， 溶剂除了甲苯外， 还包括二氯甲烷、 四氢 呋喃、 乙酸乙酯等来作为制备艾司西酞普兰反应溶剂的技术方案， 比如CN101538257A。 但这 些技术方案均采用了减压蒸干溶剂得油状物后， 用溶剂溶解或分离出固体后用溶剂溶解， 然后加入草酸或用相同溶剂配成的草酸溶液的成盐方法来制备艾司西酞普兰的草酸盐。 0006 上述制备方法存在的问题是 ： 反应得到的艾司西酞普兰的溶液在减压蒸干或放置 过程中分解严重， 。
12、会产生一个难除杂质， 结构如式 III 所示 ： 0007 0008 本发明人对 US4943590 的实施例 2 或实施例 3 得到的艾司西酞普兰的甲苯或二氯 甲烷溶液中艾司西酞普兰的稳定性进行了研究， 发现艾司西酞普兰在二氯甲烷、 甲苯溶液 说 明 书 CN 102757414 B 4 2/6 页 5 中容易分解为化合物 III， 稳定性研究数据如表 1、 表 2、 表 3 所示 ： 0009 表 1 艾司西酞普兰在常温二氯甲烷溶液中的稳定性研究 0010 常温放置时间 0h 2h 4h 6h 8h 最大杂质 ( 化合物 III)( ) 0.06 1.39 2.30 3.32 4.60 样。
13、品纯度 ( ) 99.61 97.94 97.03 96.01 94.72 0011 表 2 艾司西酞普兰在二氯甲烷回流状态下 ( 外温 40 ) 的稳定性研究 0012 回流时间 0h 2h 4h 8h 最大杂质 ( 化合物 III)( ) 0.06 5.65 10.37 19.91 样品纯度 ( ) 99.61 93.66 88.92 79.21 0013 表 3 艾司西酞普兰在甲苯 40下的稳定性研究 0014 回流时间 0h 2h 4h 8h 最大杂质 ( 化合物 III)( ) 0.07 4.21 8.32 17.02 样品纯度 ( ) 99.23 94.75 90.52 81.95。
14、 0015 由表1可以看出艾司西酞普兰常温在溶液中并不稳定， 随时间的延长， 杂质(化合 物 III) 明显增加。从表 2 中可以看出在 40的外温下回流样品分解严重， 8h 后杂质 ( 化 合物 III) 由 0.06增加到 19.91 ； 表 3 中可以看出在 40的甲苯溶液中样品同样分解 严重。 随着生产规模的扩大， 后处理操作时间和减压蒸干所用规定时间都会大大延长， 这必 然会导致艾司西酞普兰的大量分解， 降低了后续产品艾司西酞普兰草酸盐的收率和纯度。 0016 采用四氢呋喃、 乙酸乙酯作为溶剂的制备方法中也存在艾司西酞普兰在减压蒸干 处理过程中不稳定， 操作步骤复杂， 耗时较长， 不。
15、适合工业化生产等缺点， 因此， 有必要寻找 更好的适宜工业化生产的艾司西酞普兰草酸盐的成盐方法。 发明内容 0017 针对现有技术存在的缺陷， 本发明提供一种艾司西酞普兰草酸盐的制备方法， 成 功地克服了艾司西酞普兰在减压蒸干处理过程中不稳定、 操作步骤复杂等难题。 0018 本发明的技术方案如下 ： 0019 一种制备式 I 所示艾司西酞普兰草酸盐的方法， 0020 说 明 书 CN 102757414 B 5 3/6 页 6 0021 包括以下步骤 ： 0022 (1)(S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用 有机溶剂溶解， 。
16、加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应， 完毕后加入水， 分离出有机相 ； 0023 (2) 向步骤 (1) 的有机相中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司西酞普兰草酸盐的溶 液 ； 0024 (3) 向步骤 (2) 的艾司西酞普兰草酸盐的溶液中加入不良性溶剂， 降温析晶， 得到 艾司西酞普兰草酸盐。 0025 根据本发明， 上述步骤 (1) 所述的碱选自三乙胺、 碳酸钠或碳酸钾， 其中优选三乙 胺或碳酸钠。 0026 根据本发明， 上述步骤 (1) 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、 甲苯、 乙腈、 丙酮、 四氢 呋喃或乙酸乙酯， 其中优选甲苯或二氯甲烷。 有机溶剂的加量为溶解量， 本发明没有特别限 定。。
17、 0027 根据本发明， 上述步骤 (1) 中在分离出有机相前， 先用 NaOH 溶液调节 pH 值至 9 12。 0028 根据本发明， 上述步骤 (1) 中在分离出有机相后， 用饱和食盐水洗涤有机相， 无水 硫酸钠干燥有机相。 0029 根据本发明， 优选的步骤(1)所述的(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟 基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰用有机溶剂溶解， 冷却至 0 10， 加入碱和甲磺酰氯或对甲 苯磺酰氯， 保温至反应完毕。 0030 根据本发明， 上述步骤 (2) 所述的草酸采用不经过溶剂溶解而是直接加入的方 式。 0031 根据本发明， 上述步骤 (3) 。
18、所述的不良性溶剂选自丙酮、 乙醇或异丙醇。 0032 根据本发明， 优选的步骤(3)所述的降温析晶是降温至010搅拌析晶， 析晶后 抽滤烘干。 0033 根据本发明， 各步骤反应中反应物的加量可按现有技术， 例如可参见 US4943590 和 CN101538257A。 0034 根据本发明， 优选的步骤(1)所述的(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟 基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰与碱的摩尔比 1 2 3， (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯 基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的摩尔比 1 2 3 ； 003。
19、5 根据本发明， 优选的步骤 (2) 所述的草酸与原料 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟 苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰的摩尔比 1 1 2 ； 0036 根据本发明， 优选的步骤 (3) 所述的不良溶剂与步骤 (1) 的有机溶剂的体积比为 1 1 2。 0037 上述方案中物质的量比是优选示例性的， 本发明并不限于以上所述的量比。 说 明 书 CN 102757414 B 6 4/6 页 7 0038 根据以上本发明所述方法进一步优选方案如下 ： 0039 优选方法一 ： 0040 (1) 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-。
20、1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯 氰用二氯甲烷溶解后， 冷却至 0 10， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 保温至反应完 毕 ； 然后加入水， 用 NaOH 水溶液调节 pH 值至 9 12， 分离出有机相， 用饱和食盐水洗涤有 机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液 ； 0041 (2) 向步骤 (1) 的艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司 西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液 ； 0042 (3) 向步骤 (2) 的艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液中加入丙酮、 乙醇或异丙 醇， 降温至 0 10搅拌析晶， 抽滤烘干， 得到艾司西酞普。
21、兰草酸盐。 0043 优选方法二 ： 0044 (1) 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰 用甲苯溶解后， 冷却至 0 10， 加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯， 保温至反应完毕 ； 然 后加入水， 用NaOH水溶液调节pH值至912， 分离出有机相， 用饱和食盐水洗涤有机相， 无 水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液 ； 0045 (2) 向步骤 (1) 的艾司西酞普兰的甲苯溶液中直接加入草酸， 搅拌， 得到艾司西酞 普兰草酸盐的甲苯溶液 ； 0046 (3) 向步骤 (2) 的艾司西酞普兰草酸盐的甲苯溶液。
22、中加入丙酮、 乙醇或异丙醇， 降 温至 0 10搅拌析晶， 抽滤烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐。 0047 根据本发明， 优选的以上步骤(1)保温反应时间为23小时 ； 特别优选保温反应 时间为 2.5 小时。 0048 本发明方法得到的艾司西酞普兰草酸盐分解很少， 即使在回流状态下也很稳定。 例如采用本发明实施例 1 的方法制备的艾司西酞普兰草酸盐在不同溶剂中回流的稳定性 实验情况见表 4、 表 5。 0049 表 4 粗品艾司西酞普兰草酸盐在二氯甲烷中回流状态 (40 ) 的稳定性 0050 回流时间 (h) 0 2 4 8 杂质 - 化合物 III( ) 0.05 0.05 0.05 0。
23、.05 样品纯度 ( ) 99.65 99.66 99.62 99.60 0051 表 5 粗品艾司西酞普兰草酸盐在甲苯中 40时的稳定性 0052 回流时间 (h) 0 2 4 8 杂质 - 化合物 III( ) 0.05 0.05 0.06 0.06 样品纯度 ( ) 99.55 99.53 99.51 99.50 0053 从以上两表可以看出， 艾司西酞普兰草酸盐的粗品溶液在 40随着时间的延长， 说 明 书 CN 102757414 B 7 5/6 页 8 最大单个杂质的含量很少且并未增加， 因此在规模化生产中即使操作时间延长也不会影响 产品质量。 0054 本发明方法的特点是在艾司西。
24、酞普兰的制备过程中， 将得到的艾司西酞普兰反应 液， 不经过减压蒸干和结晶操作等步骤， 直接加入草酸成盐。本发明方法不仅简化了操作， 提高了产品收率和质量， 而且完全可以克服现有技术存在的艾司西酞普兰在反应液中分解 严重的缺陷。 0055 本发明方法不仅简化了操作， 解决了产物不稳定的问题 ； 而且产品收率提高到 90以上， 艾司西酞普兰草酸盐粗品经结晶后纯度达到了 99以上， 最大单个杂质小于 0.05， 适合规模化工业生产的需要。 具体实施方式 0056 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容做进一步的详细说 明， 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基。
25、于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。 0057 实施例 1 0058 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰 5.0kg 溶于 50L 二氯甲烷中， 冷却至 0 10， 加入 3.0kg 三乙胺、 3.0kg 甲磺酰氯， 保温反 应 2.5 小时。加入 50L 水， 利用 2mol/L NaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50L 饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。 向溶液中加入 2.0kg 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 75L 丙。
26、酮， 降温至 0 5搅拌析 晶， 抽滤丙酮洗涤滤饼， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.76kg， 收率 90.2， HPLC 纯度 ： 99.94。 0059 实施例 2 0060 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰 5.0kg 溶于 50L 二氯甲烷中， 冷却至 0 10， 加入 3.0kg 三乙胺、 3.0kg 甲磺酰氯， 保温反 应 2.5 小时。加入 50L 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50L 饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞。
27、普兰的二氯甲烷溶液。 向溶液中加入 2.0kg 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 100L 异丙醇， 降温至 2 6搅拌 析晶， 抽滤， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.78kg， 收率 90.5， HPLC 纯度 ： 99.91。 0061 实施例 3 0062 将 (S)-4-4-( 二甲氨基 )-1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丁基 -3-( 羟甲基 )- 苯氰 10.0g溶于200ml甲苯中， 冷却至010， 加入6.0g三乙胺、 6.0g甲磺酰氯， 保温反应2.5 小时。加入 100ml 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 。
28、100ml 饱 和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的甲苯溶液。 向溶液 中加入 4.0g 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 200ml 丙酮， 降温至 5 10搅拌析晶， 抽 滤， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 11.6g， 收率 90.8， HPLC 纯度 ： 99.87。 0063 实施例 4 0064 将(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基-3-(羟甲基)-苯氰5.0g 溶于 50ml 四氢呋喃中， 冷却至 0 10， 加入 3.0g 三乙胺、 3.0g 甲磺酰氯， 保温反应 2.5 说 明 书 CN 102757414。
29、 B 8 6/6 页 9 小时。加入 50ml 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50ml 饱和 食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。 向溶 液中加入 2.0g 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 75ml 丙酮， 降温至 0 5搅拌析晶， 抽 滤丙酮洗涤滤饼， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.80g， 收率 90.8， HPLC 纯度 ： 99.82。 0065 实施例 5 0066 将(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基-3-(羟甲基)-苯氰5.0g 溶于80ml。
30、乙酸乙酯中， 冷却至010， 加入3.0g三乙胺、 3.0g甲磺酰氯， 保温反应2.5小 时。加入 50ml 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50ml 饱和食 盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。 向溶液 中加入 2.0g 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 80ml 丙酮， 降温至 0 10搅拌析晶， 抽 滤丙酮洗涤滤饼， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.81g， 收率 90.9， HPLC 纯度 ： 99.80。 0067 实施例 6 0068 将(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟。
31、苯基)-1-羟基丁基-3-(羟甲基)-苯氰5.0g 溶于 50ml 二氯甲烷中， 冷却至 0 10， 加入 3.0g 三乙胺、 4.5g 对甲苯磺酰氯， 保温反应 2.5 小时。加入 50ml 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50ml 饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。 向溶液中加入 2.0g 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 100ml 异丙醇， 降温至 0 10搅 拌析晶， 抽滤， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.91g， 收率 92.5， HPLC 纯度 ： 99.88。 00。
32、69 实施例 7 0070 将(S)-4-4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基-3-(羟甲基)-苯氰5.0g 溶于 50ml 二氯甲烷中， 冷却至 0 10， 加入 3.1 碳酸钠、 3.0g 甲磺酰氯， 保温反应 2.5 小 时。加入 50ml 水， 利用 2mol/LNaOH 水溶液调整 pH 9 12， 分离有机相， 用 50ml 饱和食 盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液。 向溶液 中加入 2.0g 草酸， 室温搅拌 1h， 再向溶液中加入 75ml 丙酮， 降温至 3 8搅拌析晶， 抽滤 丙酮洗涤滤饼， 烘干， 得到艾司西酞普兰草酸盐 5.76g， 收率 90.2， HPLC 纯度 ： 99.90。 说 明 书 CN 102757414 B 9 。