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1、(10)申请公布号 CN 102140125 A (43)申请公布日 2011.08.03 CN 102140125 A *CN102140125A* (21)申请号 201010300842.0 (22)申请日 2010.01.28 C07J 13/00(2006.01) C07C 229/26(2006.01) C07C 279/14(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 北京润德康医药技术有限公司 地址 100070 北京市丰台区科技园富丰路 4 号工商联大厦 16 层 16A04 (72)发明人 姚勇敢 (54。
2、) 发明名称 一种新型的夫西地酸衍生物及其制备方法、 医药用途 (57) 摘要 本发明提供下式所示的新型的夫西地酸衍生 物 ：， 其中 R 代表碱性 氨基酸残基， 如赖氨酸、 精氨酸， 可以是 L 构型、 D 构型或者DL构型。 上式所示的新型的夫西地酸衍 生物可以用于制备治疗夫西地酸敏感性细菌感染 的药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102140130 A1/1 页 2 1. 下式所示的新型的夫西地酸衍生物 ： 其中 R 代表碱性氨基酸残基， 如赖氨酸、 精氨酸， 可以是 L 构型、 D 构型。
3、或者 DL 构型。 2. 权利要求 1 所述衍生物， 其特征在于 ： 该衍生物也可以是水合物或药学上可接受的 溶剂化物。 3. 权利要求 1 所述化合物， 其特征在于 ： 在制备治疗夫西地酸敏感性细菌感染的药物 中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102140125 A CN 102140130 A1/3 页 3 一种新型的夫西地酸衍生物及其制备方法、 医药用途 技术领域 0001 本发明涉及一种新型的夫西地酸衍生物及其制备方法、 医药用途。 背景技术 0002 夫西地酸钠为一种具有甾体骨架的抗生素， 通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀 菌作用， 对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用。葡萄球。
4、菌， 包括对青霉素、 甲氧西林 和其它抗菌素耐药的菌株， 均对本品高度敏感。夫西地酸钠与临床使用的其它抗菌药物之 间无交叉耐药性。 0003 夫西地酸钠在临床使用过程中需将注射用粉针溶于所附的无菌缓冲溶液中， 然后 用氯化钠注射液或5葡萄糖注射液稀释至250500毫升静脉输注， 每瓶的输注时间不应 少于 2-4 小时。但在使用过程中经常出现乳化、 沉淀， 必须立即弃去， 严重影响临床使用的 安全性和便利性。 0004 夫西地酸钠在临床输注过程中会产生血管剧烈疼痛、 静脉痉挛、 血栓性静脉炎、 血 细胞和血小板减少、 胃肠道反应等不良反应。 0005 氨基酸， 尤其是碱性氨基酸， 可以减轻药物对。
5、血管的刺激性疼痛， 精氨酸布洛芬、 赖氨酸在国外临床中已取得广泛应用。 发明内容 0006 本发明提供下式所示的新型的夫西地酸衍生物 ： 0007 0008 其中 R 代表碱性氨基酸残基， 如赖氨酸、 精氨酸， 可以是 L 构型、 D 构型或者 DL 构 型。 0009 或者说 R-NH2 可以代表以下结构， 可以是 L 构型、 D 构型或者 DL 构型 ： 0010 说 明 书 CN 102140125 A CN 102140130 A2/3 页 4 0011 本发明提供的新型的夫西地酸衍生物也可以是水合物或药学上可接受的溶剂化 物。 0012 本发明还提供此类衍生物的制备方法 ： 将夫西地。
6、酸溶于乙醇、 甲醇、 丙酮、 异丙醇 或其任意混合溶剂， 然后加入氨基酸水溶液， 直接过滤或再加入乙醇、 甲醇、 丙酮、 异丙醇或 其任意混合溶剂使其充分析晶、 过滤。 0013 式 I 所示的新型的夫西地酸衍生物可以用于制备治疗夫西地酸敏感性细菌感染 的药物。 具体实施方式 0014 通过下述实施例对本发明作进一步阐述， 然而本发明的范围并不仅限于下述实施 例。 0015 实施例 1 0016 夫西地酸钠 20g 溶于 200ml 水中， 滴加 2N 盐酸调节 PH 为 2.0， 过滤， 水洗， 70减 压干燥过夜， 得夫西地酸 18.8g。 0017 称取夫西地酸 10g， 溶于 150m。
7、l 无水乙醇， 搅拌下加入 L- 精氨酸 3.37g-15ml 水溶 液， 室温搅拌反应 2h。过滤， 乙醇洗， 50减压干燥， 得 L 精氨酸夫西地酸 11.6g。元素分 析 C37H62N408 计算值 ( ) ： C 64.32， H 9.04， N 8.11 ； 测定值 ( ) ： C 64.18， H 9.12， N 7.96。 0018 实施例 2 0019 称取夫西地酸 10g， 溶于 100ml 无水乙醇， 搅拌下加入 L- 赖氨酸 2.8g-5ml 水溶 液， 室温搅拌反应 2h。过滤， 乙醇洗， 50减压干燥， 得 L- 赖氨酸夫西地酸 10.7g。元素分 析 C37H62。
8、N208 计算值 ( ) ： C 67.04， H 9.43， N 4.23 ； 测定值 ( ) ： C 67.22， H 9.28， N 4.16。 0020 实施例 3 0021 参照实施例 2 的方法， 以 DL- 赖氨酸代替 L 赖氨酸， 制备得到 DL- 赖氨酸夫西地 酸。C37H62N208 计算值 ( ) ： C 67.04， H 9.43， N 4.23 ； 测定值 ( ) ： C 67.28， H 9.15， N 4.08。 0022 实施例 4 体外抗菌活性试验 0023 取金葡菌菌种种于肉汤培养基中， 于 37培养 18h 后用比浊法测定菌液浓度后备 用。取上述金葡菌悬液。
9、 1ml 置于无菌试管内， 加入 5胃膜素 ( 作毒力增强剂 )9ml， 按 10 倍顺序用无菌生理盐水稀释使细菌浓度分别为 1.5108， 1.5107， 1.5106个 /ml， 供实 验用。 0024 选体重 18-22g 健康小白鼠 40 只， 根据预试结果选用细菌浓度为 1.5108ml 的菌 液， 分别按每只 9.5ml 作腹腔注射。将小鼠随机分成 4 组， 每组 10 只， 分别为 ： 第 1 组为空 白对照组， 给等容量生理盐水 ； 第2组为夫西地酸钠注射液 ； 第3组为L-精氨酸夫西地酸注 说 明 书 CN 102140125 A CN 102140130 A3/3 页 5 。
10、射液 ； 第4组为L赖氨酸夫西地酸注射液， 进行观察。 各给药组均以生理盐水稀释至5.0mg/ ml， 5ml/kg 后， 注射菌液 1h 后腹腔注射给药， 8h 后用同样剂量重复给药 1 次， 观察 48h。记 录动物死亡情况。 0025 表 1 夫西地酸注射液抗小鼠体内金葡菌的实验观察 0026 分组 12h 24h 36h 48h 对照组 4 6 - - 夫西地酸钠 0 1 2 1 L- 精氨酸夫西地酸 0 0 1 0 L- 赖氨酸夫西地酸 0 1 1 0 0027 试验结果表明 ： 两组治疗药物均有较好的体内抗菌活性， 但注射 L- 精氨酸夫西地 酸和 L- 赖氨酸夫西地酸的体内抗菌活。
11、性要优于夫西地酸钠注射给药。 0028 实施例 5 血管刺激性试验 0029 家兔 24 只， 随机分为 4 组， 每组 6 只。第 1 组为阴性对照组， 给等容量生理盐水 ； 第2组为夫西地酸钠注射液 ； 第3组为L-精氨酸夫西地酸注射液 ； 第4组为L-赖氨酸夫西 地酸注射液。 各给药组均以生理盐水稀释至5.0mg/ml， 5ml/kg。 各组耳缘静脉缓慢滴注， 每 天 1 次， 连续 3 天。每日肉眼观察动物一般状况、 行为、 体征及给药局部反应 ( 颜色、 红斑、 水肿、 充血程度及范围 )， 有无全身毒性反应。大体检查分级如下 ： 0 分 ( 无明显反应 )， 1 分 ( 轻度充血 )， 2 分 ( 轻至中度充血， 肿胀 )， 3 分 ( 中至重度充血， 肿胀， 耳下垂 )， 4 分 ( 同 3， 且有轻至中度坏死 )， 5 分 ( 同 3， 且有重度广泛坏死 )。结果见表 2。 0030 表 2 最后一次给药后 24 小时后， 各家兔评分情况 0031 0032 试验结果表明， 给药期间动物一般状况、 行为及活动正常， 肉眼未见兔耳缘静脉有 明显异常。说明注射给予 L- 精氨酸夫西地酸注射液、 L- 赖氨酸夫西地酸注射液， 对血管无 明显的刺激与损伤。 说 明 书 CN 102140125 A 。