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1、(10)申请公布号 CN 102108064 A (43)申请公布日 2011.06.29 CN 102108064 A *CN102108064A* (21)申请号 200910244035.9 (22)申请日 2009.12.25 C07D 239/47(2006.01) (71)申请人 中国人民解放军军事医学科学院微 生物流行病研究所 地址 100071 北京市丰台区东大街 20 号军 医科院微生物流行病研究所 (72)发明人 王洪权 徐力昆 窦媛媛 丁建新 王印松 张东娜 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 关畅 (54) 发明名称 一种制备 N4。
2、- 苯甲酰基胞嘧啶的方法 (57) 摘要 本发明公开一种制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的 方法。 该方法， 是将胞嘧啶的有机溶液与苯甲酰腈 的有机溶液在三乙胺存在下进行反应， 得到N4-苯 甲酰基胞嘧啶。该方法中， 胞嘧啶的有机溶液与 苯甲酰腈的有机溶液中， 有机溶剂选自二甲基亚 砜、 甲苯或二甲苯， 胞嘧啶的有机溶液的质量百 分比浓度为 2 -5， 苯甲酰腈的有机溶液的质 量百分比浓度为 35-60， 胞嘧啶与苯甲酰腈的 摩尔比为 0.5-0.8， 三乙胺与胞嘧啶的质量比为 13.4-20， 反应温度为 70-120， 反应时间为 4-12 小时。本发明提供的制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的 方。
3、法， 所得产物结构正确， 纯度高， 产率高， 溶剂需 用量少， 成本低， 适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102108067 A1/1 页 2 1.一种制备N4-苯甲酰基胞嘧啶的方法， 是在三乙胺存在的条件下， 胞嘧啶与苯甲酰腈 进行反应， 得到所述 N4- 苯甲酰基胞嘧啶。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述胞嘧啶与苯甲酰腈是在有机溶剂中 进行反应的 ； 所述有机溶剂选自二甲基亚砜、 甲苯或二甲苯。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于 ： 所。
4、述胞嘧啶的有机溶液的质量百分比浓 度为 2 -5， 所述苯甲酰腈的有机溶液的质量百分比浓度为 35-60。 4. 根据权利要求 1-3 任一所述的方法， 其特征在于 ： 所述胞嘧啶与苯甲酰腈的摩尔比 为 0.5-0.8。 5.根据权利要求1-4任一所述的方法， 其特征在于 ： 所述反应温度为70-120， 反应时 间为 4-12 小时。 6. 根据权利要求 1-5 任一所述的方法， 其特征在于 ： 所述三乙胺与胞嘧啶的质量比为 13.4-20。 权 利 要 求 书 CN 102108064 A CN 102108067 A1/4 页 3 一种制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的方法 技术领域 000。
5、1 本发明涉及一种西多福韦中间体的方法， 特别是一种制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的 方法。 背景技术 0002 西多福韦 (cidofovir) 的化学名为 1-(S)-3- 羟基 -2-( 膦酰甲氧基 ) 丙基 胞 嘧啶二水合物， 其结构式如式 I 所示， 是一种无环核苷磷酸酯类广谱抗病毒药。该药物由 Gilead( 美国 ) 公司开发， 西多福韦注射剂于 1996 年 5 月 FDA 批准上市， 法国和加拿大也 相继批准使用， 商品名为 Vistide， 只供静脉注射， 用于治疗 AIDS 患者的 CMV 视网膜炎， 特 别是对痘病毒作用较强， 美军用于天花的治疗药物进行战略储备。该药物的。
6、抗病毒作用机 理为西多福韦能抑制病毒 DNA 聚合酶， 在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸 酯、 二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制 DNA 聚合酶， 竞争性地抑 制脱氧胞嘧啶核苷 -5- 三磷酸酯整合入病毒的 DNA， 减缓 DNA 的合成， 并使病毒 DNA 失去稳 定性， 从而抑制病毒的复制， 而发挥作用。 0003 0004 ( 式 I) 0005 国外报道的西多福韦合成工艺路线有几种， 其中适合生产要求的为 WO92/02511 所报道的合成路线如下所示。 0006 说 明 书 CN 102108064 A CN 102108067 A2/4 页 4 0。
7、007 该方法是将式 II 结构式所示的三苯甲基化的 (R)- 缩水甘油与式 III 结构式所示 的 N4- 苯甲酰化胞嘧啶在催化量的氢化钠存在下， 于 N.N- 二甲基甲酰胺中 105进行缩水 甘油的开环反应， 得到式 IV 结构式所示的核苷衍生物， 产率 82。核苷衍生物与 1.5 当量 的式 V 结构式所示的对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯在 NaH(80， 3 当量 ) 中于 0进行 反应， 得到式 VI 结构式所示的 (S)- 核苷酯， (S)- 核苷酯在二氯甲烷中于 0-5通入 HCl 气 体进行酸催化反应得到 VII 结构式所示相应的的醇， 该醇在二氯甲烷中氮气保护并搅拌下 加入三甲。
8、基溴硅烷， 反应物室温搅拌 24 小时， 浓缩， 得到式 VIII 结构式所示的氨基保护产 物， 该产物再用浓氨水中反应， 得到式 I 结构式所示西多福韦。 0008 现有用于制备上述反应路线中式 III 结构式所示的中间体 N4- 苯甲酰化胞嘧啶 的方法， 必须使用大量有机溶剂， 进而使生产成本大幅提高， 不利于工业化大规模生产的需 要。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的方法。 0010 本发明提供的制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的方法， 是将胞嘧啶的有机溶液与苯甲酰 腈的有机溶液在三乙胺存在下进行反应， 得到式 III 所示的 N4- 苯甲酰基胞嘧啶。。
9、 0011 该方法的合成路线如下方程式所示 ： 说 明 书 CN 102108064 A CN 102108067 A3/4 页 5 0012 0013 ( 式 III) 0014 该方法中， 反应温度为 70-120， 具体可为 75-115、 80-110、 90-100、 70-110、 70-100、 80-120、 80-115或 90-115， 反应时间为 4-12 小时具体可为 4-10 小时、 5-10 小时、 6-10 小时、 8-10 小时、 4-8 小时、 6-8 小时或 8-12 小时。胞嘧啶的有 机溶液与苯甲酰腈的有机溶液中， 有机溶剂选自二甲基亚砜、 甲苯或二甲苯。。
10、胞嘧啶的有 机溶液的质量百分比浓度为 2 -5， 具体可为 2、 3、 4、 5、 2.5 -5、 3 -5、 4 -5、 3 -4、 2.5 -4、 3.5 -4、 4 -4.5或 4.5 -5， 苯甲酰腈的有机溶 液的质量百分比浓度为 35-60， 具体可为 40-55、 45-55、 50-55、 35-40、 35-50、 40-60或 50-60， 胞嘧啶与苯甲酰腈的摩尔比为 0.5-0.8 1， 具体可为 0.5-0.75 1、 0.6-0.8 1、 0.7-0.8 1、 0.55-0.75 1 或 0.6-0.75 1 ； 所述三乙胺与胞嘧啶的 摩尔比为 130-132 180，。
11、 具体可为 130 180、 131 180 或 132 180， 优选摩尔比为 132 180( 质量比为 13.4-20)。 0015 本发明提供的制备 N4- 苯甲酰基胞嘧啶的方法， 所得产物结构正确， 纯度高， 产率 高， 溶剂需用量少， 成本低， 适用于工业化生产。 具体实施方式 0016 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明并不限于以下实施例。 0017 实施例 1 0018 无水胞嘧啶 20kg(180mol)， 加 DMSO600kg、 三乙胺 13.4kg 的溶液于 100搅拌 1.5h， 将反应温度降至 80， 将 32kg 苯甲酰腈溶于 60kgDMSO 中。
12、， 向反应液中滴加该苯甲酰 腈的DMSO溶液， 6小时后滴加完毕， 80反应6小时， 室温放置， 滤出固体， 固体用水洗、 乙醇 洗， 干燥， 得到白色固体 37kg， 收率 93.8。 0019 该产物的核磁氢谱数据如下所示 ： 1H NMR(DMSO-d6) ： 0020 11.632(s， 1H)， 11.158(s， 1H) ； 8.012， 7.994(d， 2H) ； 7.890(d， 1H) ； 7.637(t， 1H) ； 7.527(t， 2H) ； 7.237(brs， 1H)。由上述数据可知， 该化合物结构正确， 为式 III 所示的 N4- 苯甲酰基胞嘧啶。 0021 。
13、实施例 2 0022 无水胞嘧啶 20kg(180mol)， 加二甲苯 500kg、 三乙胺 13.4kg 的溶液于 120搅拌 1.5h， 将反应温度降至 70， 将 32kg 苯甲酰腈溶于 80kg 二甲苯中， 向反应液中滴加该苯甲 酰腈的二甲苯溶液， 6 小时后滴加完毕， 80反应 10 小时， 室温放置， 滤出固体， 固体用乙醇 洗， 水洗、 干燥， 得到白色固体 32kg， 收率 81。经核磁氢谱检测， 该产物结构正确。 0023 实施例 3 0024 无水胞嘧啶 20kg(180mol)， 加二甲苯 600kg、 三乙胺 13.4kg 的溶液于 110搅拌 2h， 将反应温度降至 。
14、70， 将 32kg 苯甲酰腈溶于 70kg 二甲苯中， 向反应液中滴加该苯甲酰 说 明 书 CN 102108064 A CN 102108067 A4/4 页 6 腈的二甲苯溶液， 6 小时后滴加完毕， 70反应 12 小时， 室温放置， 滤出固体， 固体用乙醇 洗， 水洗、 干燥， 得到白色固体 32kg， 收率 81。经核磁氢谱检测， 该产物结构正确。 0025 实施例 4 0026 无水胞嘧啶 20kg(180mol)， 加甲苯 800kg、 三乙胺 13.4kg 的溶液于 110搅拌 2h， 将反应温度降至80， 将32kg苯甲酰腈溶于60kg二甲苯中， 向反应液中滴加该苯甲酰腈的 二甲苯溶液， 6 小时后滴加完毕， 80反应 12 小时， 室温放置， 滤出固体， 固体用乙醇洗， 水 洗、 干燥， 得到白色固体 34kg， 收率 86。经核磁氢谱检测， 该产物结构正确。 说 明 书 CN 102108064 A 。