技术领域
本发明涉及达格列净合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法。。
背景技术
达格列净(dapagliflozin)是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，达格列净的结构式如下所示。
目前，达格列净可以以化合物（5）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷为起始物，通过以下步骤合成：
因此，5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷作为合成达格列净的重要中间体，研究5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法具有重要意义。
禹艳坤等（“达格列净的合成”，《中国医药工业杂志》，42（2），2011年，第84-87页）报道了一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，，具体反应式如下所示。
步骤（Ⅰ）中，可以选用不同的氯化试剂，如二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯进行酰氯化；步骤（Ⅱ）中，在Lewis酸作为催化剂的条件下，进行傅克反应，常用的Lewis酸催化剂为：AlCl3、FeCl3、TiCl4、ZnCl2等；步骤（Ⅲ）中，除了应用硼氢化钠与三氯化铝外，还有应用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应，但是用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行脱羰基反应时，得到产物的杂质含量高，纯度低，收率也较低。
虽然上述现有技术公开了一些5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，能够满足一定的需要，但这些合成方法仍存在一定的缺陷：比如在步骤（Ⅱ）中，生成产物的纯度低，杂质含量高，不利于后续反应的进行，导致总收率偏低。
因此，对于存在5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成仍然存在进一步的需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的产物纯度低、杂质含量高、总收率偏低的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物（1）即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，待反应体系澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸去二氯甲烷，获得化合物（2）的浓缩液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；
步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将三氯化铝加入反应釜,温度降至-20～-10℃时滴加苯乙醚，滴加结束后，在同样温度下滴加步骤一获得的化合物（2）浓缩液，反应2～4小时，通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后获得化合物（4），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的所述化合物（4），降温至0℃以下，接着分批加入三氯化铝，加入完毕以后再在0℃以下的氮气流中分批加入硼氢化钠进行还原反应，反应结束后加水35℃以下淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后获得油状物，然后加入乙醇析晶，抽滤晾干，获得化合物（5），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
优选的，步骤二中，所述反应的温度为-15℃，所述反应的时间为3小时。
优选的，步骤一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所述草酰氯的摩尔数比为1 : (1~2)。
优选的，步骤一中，所述反应在室温下进行。
优选的，步骤二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和所述苯乙醚的的摩尔数比为1 : (1~1.5)。
优选的，步骤二中，所述三氯化铝分批加入。
优选的，步骤三中，所述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、硼氢化钠、无水氯化铝的的摩尔数比为1 :(1~2):(1~2)。
优选的，步骤三中，所述还原反应的具体过程为：先升温至10～20℃搅拌反应1.5～4小时，然后转移到加热体系加热回流反应10～12小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：在反应步骤二的由5-溴-2-氯苯甲酰氯合成5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的环节中，通过多次试验研究发现，反应温度和反应时间对反应影响较大，通过控制反应温度和反应时间可以使反应达到优化状态，从而使得反应充分进行，降低了杂质含量，提高了纯度和收率；在反应步骤三中，单独使用硼氢化钠只能将5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的羰基还原成醇，无法到达亚甲基，在继续加入三氯化铝后，通过同时使用硼氢化钠与三氯化铝可以直接将该羰基还原成亚甲基，也可以降低杂质含量，提高纯度和收率，因此，适用于大规模合成达格列净中间体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及化合物（5）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸(23.5 g，0.1 mol）、干燥的二氯甲烷120 mL，室温搅拌，8h内分3次加入草酰氯12.8 mL(0. 15mol），加完后继续室温搅拌2h至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液(约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯)以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚(15.8 mL，0.125 mol)，再分三批加入无水三氯化铝(14.7 g，0.11 mol)，其间控制温度为-15℃，加完后-15℃反应3小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷(3×50 mL )提取，合并有机相，依次用10%(w/w)稀盐酸，10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得化合物（4）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮31.9 g，m.p. 69℃~ 70℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3) : 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 ( ,t J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132. 15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先将上述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)加入，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（8.0 g, 60 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，分批加入硼氢化钠（1.7 g, 45 mmol）进行还原反应，先缓慢升温至10℃，搅拌反应2.5小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应12 h；反应结束后缓慢滴加水60mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3小时，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50mL的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷，m.p. 40℃~ 41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H), 7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4H z, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~3. 99(m, 4H ),1. 29(t,J = 7. 0 Hz, 3H );13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
实施例2
本实施例涉及一种化合物（5）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸( 23.5 g，0.1 mol), 干燥的二氯甲烷120 mL，常温搅拌，8小时内分3次加入草酰氯8.5 mL(0. 1 mol)，加完后继续室温搅拌2小时至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液（约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯）以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚(18.9 mL，0.15 mol)，再分三批加入无水三氯化铝（14.7 g，0.11 mol），其间控制温度为-20℃，加完后-20℃反应4小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷( 3×50 mL )提取，合并有机相, 依次使用10%(w/w)稀盐酸，10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得化合物（4）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮32.0 g，mp.68℃~69℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132. 15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先将上述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)加入，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（6.0 g, 45 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，加入硼氢化钠（1.1 g, 30 mmol）进行还原反应，先缓慢升温至15℃，搅拌反应4小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应10 h；反应结束后，减压蒸除溶剂，在氮气保护下想剩余物中缓慢滴加水60 mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3 h，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50mL 的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50 mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷，mp. 40℃~ 41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H),7. 42~7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4Hz, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~ 3. 99(m, 4H ),1. 29( ,t J = 7. 0Hz, 3H ); 13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
实施例3
本实施例涉及一种化合物（5）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在烧瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸( 23.5 g，0.1 mol)，干燥的二氯甲烷120 mL，常温搅拌，8小时内分3次加入草酰氯17 mL(0. 2 mo l)，加完后继续室温搅拌2小时至反应液澄清不再有气体放出为止，然后减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液，即化合物(2),MS-EI(m/z):253[M+]；
步骤二，将26 g上述红色透明液（约含0.1 mol的5-溴-2-氯苯甲酰氯）以干燥二氯甲烷40 mL溶解，冷却至-7 ℃，加入苯乙醚( 12.6 mL，0.1 mol)，再分三批加入无水三氯化铝（14.7 g，0.11 mol），其间控制温度为-10℃，加完后-10℃反应2小时，然后将混合液小心倒入搅动的冰水(100 mL)中，用二氯甲烷( 3×50 mL )提取，合并有机相，依次使用10%(w/w)稀盐酸、10%(w/w) 氢氧化钠水溶液和饱和食盐水各50 mL洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压蒸去溶剂，剩余物用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮31.6 g，m.p.70℃~71℃；MS-EI(m/z):340[M+]； 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 71~ 7. 76( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54(d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 06( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.13( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 34 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 10, 163. 43, 140. 45, 133. 96, 132.15,131. 66, 131. 01, 128. 81, 127. 99, 120. 26,114. 75, 63. 76, 14. 36；
步骤三，以THF（90mL）为溶剂，先上述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(10.2 g,30 mmol)，接着15℃以下分批加入无水氯化铝（4.0 g, 30 mmol），搅拌30分钟后冷却至0℃以下，在氮气的保护下，加入硼氢化钠（2.3 g, 60 mmol ）进行还原反应，先缓慢升温至20℃，搅拌反应1.5小时，取样TLC检测，原料全部转化为中间态，然后转移到加热体系升温加热回流反应11 h；反应结束后，减压蒸除溶剂，在氮气保护下想剩余物中缓慢滴加水60 mL进行淬灭，此时控制温度不超过35℃，滴加完毕后再冰浴中搅拌3小时，接着用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次以50 mL的1 mol/L的盐酸洗涤两次，50 mL的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物，再加入乙醇析晶，获得化合物（5）固体，即为5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷，mp. 40~41℃；MS-EI(m/z):326[M+]；1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) : 7. 49( d, J= 2. 4Hz, 1H),7. 42, 7. 44( dd, J = 2. 4Hz, 8. 4 Hz, 1H ), 7. 38( d, J= 8. 4 Hz, 1H) , 7. 11( d, J = 8. 4Hz, 2H ),6. 84( d, J = 8. 4Hz, 2H ), 3. 94~ 3. 99(m, 4H ),1. 29(t, J = 7. 0Hz, 3H ); 13C-NMR: 157. 05,141. 47, 133. 46, 132. 31, 131. 20, 130. 72, 130. 34,129. 66, 120. 02, 114. 39, 62. 85, 14. 60。
对比例1-4
除了将步骤二中的反应温度替换为-26、-23℃、-7、-5℃外，分别以与实施例1相同的方式实施了对比例1-4，此时步骤二最后获得的白色固体的重量为31.5-31.7g。
m.p.68℃~71℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 70~ 7. 75( m, 2H ) , 7. 66( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 54( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 05( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.12( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 35 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 11, 163. 42, 140. 44, 133. 96, 132. 15,131. 67, 131. 02, 128. 80, 127. 98, 120. 25,114. 74, 63. 75, 14. 37。
对比例5-8
除了将步骤二中的反应时间替换为1 h、1.5 h、4.5 h、5 h外，分别以与实施例1相同的方式实施了对比例5-8，此时步骤二最后获得的白色固体的重量为30.9-31.1g。
m.p.69℃~70℃；MS-EI(m/z):340[M+]; 1H-NMR(500MHz, CDCl3): 7. 72~ 7. 75( m, 2H ) , 7. 67( d, J = 8. 8Hz, 2H ), 7. 55( d, J = 8. 4Hz, 1H ),7. 07( d, J = 8. 8 Hz, 2H ), 4.12( q, J = 7. 0Hz,2H ), 1. 33 (t, J = 7. 0 Hz, 3H ) ; 13C-NMR:191. 11, 163. 42, 140. 45, 133. 97, 132. 14,131. 66, 131. 02, 128. 82, 127. 98, 120. 26,114. 76, 63. 76, 14. 35。
测试效果
分别实施上述实施例1-3和对比例1-8，并分别用HPLC法（硅胶柱，流动相采用乙酸乙酯:石油醚=体积1:体积20,流速0.7-1mL/min）测定各个实施例和对比例步骤二所得产物中化合物（4）即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的含量并计算收率，所得结果如下表1 所示。
由上表1可见，由实施例1-3和对比例1-4可知，当反应温度在-20～-10℃之间时，化合物（4）的杂质含量低，纯度较高，都在97%以上，当反应温度不在这一范围时，都将导致化合物（4）的纯度有所降低或急剧降低，可见反应温度的选择对化合物（4）的纯度、杂质含量和收率具有显著影响；同时，从对比例5-8 可以看出，当将实施例1中的反应时间替换为1 h、1.5 h、4.5 h、5 h后，无论是延长了反应时间或是缩短反应时间，所得化合物（4）的纯度和收率并没有增加，而是均有不同程度的降低，尤其是延长反应时间后的结果更加出于预料，可见反应时间对这一环节同样具有至关重要性；而且，从实施例1可知，当步骤二的反应温度在-15℃、反应时间为3 h，所得化合物（4）的纯度达到最高值99.6%，该步骤收率也高达93.8%，可作为本发明的最佳实施例。
另外，在反应步骤三中，单独用硼氢化钠只能将化合物（4）5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮中的羰基还原成醇，无法到达亚甲基，在加入三氯化铝后，通过同时使用硼氢化钠与三氯化铝可以直接将该羰基还原成亚甲基，也可以降低杂质含量，提高纯度和收率，适用于大规模合成达格列净中间体。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。