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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710606891.9 (22)申请日 2017.07.24 (71)申请人 北京科莱博医药开发有限责任公司 地址 102600 北京市大兴区工业开发区广 茂大街16号 (72)发明人 段晓锋修利伟张宪美谈敦潮 邹德超陈先红王珂 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 赵青朵 (51)Int.Cl. C07D 307/88(2006.01) (54)发明名称 一种高纯度丁苯酞的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种高纯度丁苯酞的制备方 法。
2、， 包括： S1)以雷尼镍为催化剂， 将丁烯基苯酞 在醇溶剂中进行加氢反应， 减压除去溶剂后， 得 到第一中间体； S2)将所述第一中间体、 氢氧化 钾、 四氢呋喃与水混合反应， 反应结束后降温析 晶， 得到第二中间体； S3)将所述第二中间体在酸 性的有机溶剂中进行合环反应， 得到丁苯酞。 与 现有技术相比， 本发明采用醇溶剂、 四氢呋喃作 为反应溶剂， 可以有效回收且溶剂价格便宜， 大 大降低了生产成本； 同时， 经过水解精制， 对生产 设备精馏塔的要求降低， 也无需反复精馏， 节约 能源。 权利要求书1页 说明书8页 附图3页 CN 107235943 A 2017.10.10 CN 1。
3、07235943 A 1.一种高纯度丁苯酞的制备方法， 其特征在于， 包括： S1)以雷尼镍为催化剂， 将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应， 减压除去溶剂后， 得 到第一中间体； S2)将所述第一中间体、 氢氧化钾、 四氢呋喃与水混合反应， 反应结束后降温析晶， 得到 第二中间体； S3)将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 得到丁苯酞。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1)中加氢反应的温度为15 50； 加氢反应的压力为110atm。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1)中丁烯基苯酞与醇溶剂 的质量体积比为1g： (220)。
4、ml； 所述步骤S1)中雷尼镍的质量为丁烯基苯酞质量的5 20。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述第一中间体、 四氢呋喃与水的质 量体积比为1g： (220)ml： (0.032.0)ml。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2)中混合反应的温度为10 80， 混合反应的时间为13h。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2)中析晶的温度为-10 35。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S3)中合环反应的温度为20 40； 所述步骤S3)中合环反应的pH值为14。 8.根据权利要求1所述的制备方法。
5、， 其特征在于， 所述丁烯基苯酞按照以下方法制备： 将戊酸酐、 邻苯二甲酸酐与部分戊酸钠混合反应， 然后加入余下的戊酸钠继续反应； 反应结束后用氨水调节反应体系的pH值为碱性， 再用二氯甲烷提取， 得到丁烯基苯酞。 9.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2)具体为： 将四氢呋喃、 水与氢氧化钾混合， 然后加入所述第一中间体混合反应， 反应接受后降温 析晶， 过滤后， 用四氢呋喃洗涤， 得到第二中间体。 10.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S3)具体为： 将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 反应0.52h后， 分出有机层， 再补加有机溶。
6、剂， 继续反应， 最后合并有机层， 得到有机相； 将所述有机相依次经弱碱性溶液洗涤、 水洗、 干燥剂干燥后， 回收溶剂， 最后精馏， 得到 丁苯酞。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107235943 A 2 一种高纯度丁苯酞的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域， 尤其涉及一种高纯度丁苯酞的制备方法。 背景技术 0002 丁苯酞()-3-正丁基苯酞是我国具有自主知识产权的国家一类新药。 它和芹 菜籽油中提取的左旋芹菜甲素(-)-(S)-3-正丁基苯酞的结构相同， 为其人工合成的消旋 体， 具有广谱抗惊厥活性。 临床研究结果表明， 丁苯酞对急性和恢复期缺血性脑卒中患者有 。
7、明显治疗效果； 能够改善脑能量代谢， 增加缺血区脑血流量， 改善脑供血， 缩小脑梗塞面积， 保护和修复缺血区脑神经细胞。 其结构式如下： 0003 0004 丁苯酞(3-Butylphthalide)软胶囊是石药集团恩必普药业有限公司上市的拥有 自主知识产权的、 全新化学结构的国家一类抗脑缺血新药， 商品名为 “恩必普” ， 其可通过降 低花生四烯酸含量， 提高脑血管内皮NO和PGI2的水平， 抑制谷氨酸释放， 降低细胞内钙浓 度， 抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制而对于脑缺血所致的多个病理环节产生药效作 用。 临床上可用于轻、 中度急性缺血性脑卒中。 0005 现有技术中， 李绍白， 张少。
8、明等在1990年兰州大学学报(自然科学版)上发表， 以邻 苯二甲酸酐、 乙酸钠、 戊酸酐在300加热回流制备丁烯苯酞粗品， 采用硅胶柱层析进行精 制， 收率25， 收率明显偏低。 以乙醚作为氢化溶剂， Pd/C为催化剂， 还原制得丁苯酞， 进行 柱层析得到丁苯酞该步收率95。 但该方法涉及高温和乙醚的使用， 以及精制过程中均采 用柱层析， 不适合工业化生产。 该方法工艺路线如下： 0006 0007 中国协和医科大学詹玉莲博士学位论文提到了采用邻苯二甲酸酐、 戊酸酐、 戊酸 钠进行丁烯苯酞的合成， 精馏后收率6065； 以乙醇作为氢化溶剂， Pd/C为催化剂制备丁 苯酞粗品， 蒸馏后收率909。
9、5， 将得到的馏分在高回流比的减压蒸馏柱上进行精馏， 精馏 收率9095。 该方法采用戊酸钠代替了乙酸钠， 降低了反应温度， 并避免了反应过程中乙 酸蒸汽对环境的污染； 催化采用乙醇替代乙醚， 安全性大大提高， 但其仍需要高精馏度多次 蒸馏， 能源消耗大， 总成本较高， 不利于生产。 该方法工艺路线如下： 说明书 1/8 页 3 CN 107235943 A 3 0008 0009 公开号为CN105884726A的中国专利公开了一种丁苯酞的合成方法和纯化工艺， 其 采用邻甲酰基苯甲酸为起始原料， 以THF为溶剂和正丁基氯化镁格式试剂反应， 调酸后制备 得到丁苯酞产品； 将丁苯酞粗品用碱性物质。
10、进行水解处理， 再通过酸析出固体， 过滤， 得丁 苯酞中间体， 其主要杂质为未反应起始原料和苯酞； 重复上述调酸调碱过程， 最后进行关 环、 减压脱溶得到高纯度的丁苯酞， 纯化收率为4852。 该方法纯化工艺操作简单， 不需 要柱层析及高温、 高真空减压精馏， 易于工业化方法生产； 但调酸过程中水中析出的中间板 结不易从反应釜中放出， 且丁苯酞中间体极不稳定， 在固体情况下也会发生自身环合， 多次 调酸调碱会导致收率偏低， 总成本较高。 该方法工艺路线如下： 0010 0011 公开号为CN105130934A的中国专利公开了一种丁苯酞原料药产品及其制备方法， 将丁苯酞粗品在甲醇中采用氢氧化钾。
11、进行水解， 降温后加入醚类溶剂， 使羟戊基苯甲酸钾 盐析出； 将该钾盐溶于水中， 加入醚类溶剂搅拌析晶进行精制； 随后将精制后的钾盐加入到 水与二氯甲烷的混合液中， 控制pH在1.53.0， 温度3045下酸化关环得到丁苯酞粗品， 在精馏塔中， 控制真空度45mmHg， 升温至154160， 控制回流比37:1， 得到丁苯酞原 料药。 该方法中羟戊基苯甲酸钾盐于水中的溶解度极高， 其用醚类溶剂析晶收率低， 且醚类 溶剂成本较高， 导致生产成本偏高。 0012 公开号为CN1136209C的中国专利报道了将消旋-丁苯酞采用碱性物质如氢氧化 钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠、 乙醇钠中。
12、的一种进行水解开环， 解离反应采用的溶 剂包括甲醇、 乙醇， 或水， 或醇水混合物中的一种。 酸化后与光学活性胺进行酸碱中和制备 成盐进行拆分， 结晶纯化后将单一异构体的光学活性铵盐在040、 pH值在1.04.0之间 重新酸化合环得到高纯度旋光活性的(-)-正丁苯酞和(+)-正丁苯酞。 但该专利中提到水解 采用甲醇、 乙醇， 或水， 或醇水混合物中的一种， 这些溶剂的对钾盐的溶解度均较大， 钾盐难 以析出。 说明书 2/8 页 4 CN 107235943 A 4 发明内容 0013 有鉴于此， 本发明要解决的技术问题在于提供一种高纯度丁苯酞的制备方法， 该 方法收率较高且纯度较高。 001。
13、4 本发明提供了一种高纯度丁苯酞的制备方法， 包括： 0015 S1)以雷尼镍为催化剂， 将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应， 减压除去溶剂 后， 得到第一中间体； 0016 S2)将所述第一中间体、 氢氧化钾、 四氢呋喃与水混合反应， 反应结束后降温析晶， 得到第二中间体； 0017 S3)将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 得到丁苯酞。 0018 优选的， 所述步骤S1)中加氢反应的温度为1550； 加氢反应的压力为1 10atm。 0019 优选的， 所述步骤S1)中丁烯基苯酞与醇溶剂的质量体积比为1g： (220)ml； 所述 步骤S1)中雷尼镍的质量为丁烯基苯酞质量的5。
14、20。 0020 优选的， 所述第一中间体、 四氢呋喃与水的质量体积比为1g： (220)ml： (0.03 2.0)ml。 0021 优选的， 所述步骤S2)中混合反应的温度为1080， 混合反应的时间为13h。 0022 优选的， 所述步骤S2)中析晶的温度为-1035。 0023 优选的， 所述步骤S3)中合环反应的温度为2040； 所述步骤S3)中合环反应 的pH值为14。 0024 优选的， 所述丁烯基苯酞按照以下方法制备： 0025 将戊酸酐、 邻苯二甲酸酐与部分戊酸钠混合反应， 然后加入余下的戊酸钠继续反 应； 0026 反应结束后用氨水调节反应体系的pH值为碱性， 再用二氯甲烷。
15、提取， 得到丁烯基 苯酞。 0027 优选的， 所述步骤S2)具体为： 0028 将四氢呋喃、 水与氢氧化钾混合， 然后加入所述第一中间体混合反应， 反应接受后 降温析晶， 过滤后， 用四氢呋喃洗涤， 得到第二中间体。 0029 优选的， 所述步骤S3)具体为： 0030 将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 反应0.52h后， 分出有机 层， 再补加有机溶剂， 继续反应， 最后合并有机层， 得到有机相； 0031 将所述有机相依次经弱碱性溶液洗涤、 水洗、 干燥剂干燥后， 回收溶剂， 最后精馏， 得到丁苯酞。 0032 本发明提供了一种高纯度丁苯酞的制备方法， 包括： S1)以雷。
16、尼镍为催化剂， 将丁 烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应， 减压除去溶剂后， 得到第一中间体； S2)将所述第一中 间体、 氢氧化钾、 四氢呋喃与水混合反应， 反应结束后降温析晶， 得到第二中间体； S3)将所 述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 得到丁苯酞。 与现有技术相比， 本发明采 用醇溶剂、 四氢呋喃作为反应溶剂， 可以有效回收且溶剂价格便宜， 大大降低了生产成本； 同时， 经过水解精制， 对生产设备精馏塔的要求降低， 也无需反复精馏， 节约能源。 说明书 3/8 页 5 CN 107235943 A 5 附图说明 0033 图1为本发明实施例2中得到的丁烯苯酞的HPLC图谱； 。
17、0034 图2为本发明实施例4中得到的第一中间体的HPLC图谱； 0035 图3为本发明实施例4中得到的第二中间体的HPLC图谱； 0036 图4为本发明实施例6中得到的丁苯酞粗品的HPLC图谱； 0037 图5为本发明实施例6中得到的丁苯酞的HPLC图谱。 具体实施方式 0038 下面将结合本发明实施例， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的 实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都 属于本发明保护的范围。 0039 本发明提供了一种高纯度丁苯酞的制。
18、备方法， 包括： S1)以雷尼镍为催化剂， 将丁 烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应， 减压除去溶剂后， 得到第一中间体； S2)将所述第一中 间体、 氢氧化钾、 四氢呋喃与水混合反应， 反应结束后降温析晶， 得到第二中间体； S3)将所 述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 得到丁苯酞。 0040 本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制， 为市售或自制即可。 0041 在本发明中， 所述丁烯基苯酞优选按照以下方法制备： 将戊酸酐、 邻苯二甲酸酐与 部分戊酸钠混合反应， 然后再加入余下的戊酸钠继续反应； 反应结束后用氨水调节反应体 系的pH值为碱性， 再用二氯甲烷提取， 得到丁烯基苯酞。 。
19、0042 本发明以戊酸酐、 邻苯二甲酸酐与戊酸钠为原料进行丁烯苯酞的合成， 并且将戊 酸钠分批加入， 降低了在加热过程中反应骤然加剧释放出大量气体冲出反应釜的危险； 其 中， 所述戊酸酐、 邻苯二甲酸酐与戊酸钠的摩尔比优选为1： (0.81.2)： (0.81.2)， 更优 选为1： (0.91.1)： (0.81)， 再优选为1： (11.1)： (0.80.9)， 最优选为1： 1.1： 0.8。 0043 将戊酸钠、 邻苯二甲酸酐与部分戊酸钠混合反应， 所述反应的温度优选为160 180， 更优选为165175， 再优选为170； 所述反应的时间优选为0.52h， 更优选为 11.5h，。
20、 再优选为1h； 然后加入余下的戊酸钠继续反应； 所述部分戊酸钠与余下的戊酸钠 的质量比优选为(12)： (12)， 更优选为1： 1； 所述继续反应的温度优选为170200， 更优选为180200， 再优选为185195， 最优选为190； 所述继续反应的时间优 选为25h， 更优选为24h， 再优选为3h。 0044 继续反应结束后， 优选将反应体系的温度降至90110， 更优选降至95 105， 再优选降至100， 再加入水， 继续加热进行回流反应。 所述水加入的体积优选为戊 酸酐质量的14倍， 更优选为23倍， 再优选为2倍； 所述回流反应的时间优选为0.52h， 更优选为11.5h，。
21、 再优选为1h。 0045 反应结束后， 优选降至2040， 更优选降至2035， 再优选降温至25 30， 最优选为25， 用氨水调节反应体系的pH值为碱性， 更优选为810， 再优选为8.5 9.5， 最优选为9； 再用二氯甲烷提取； 所述提取的次数优选为24次， 更优选为3次。 0046 提取后， 优选依次经稀氨水洗涤、 去离子水洗涤与干燥剂干燥后， 回收二氯甲烷， 说明书 4/8 页 6 CN 107235943 A 6 得到丁烯基苯酞； 所述稀氨水洗涤的次数优选为23次； 所述去离子水洗涤的次数优选为2 3次； 所述干燥剂为本领域技术人员熟知的干燥剂即可， 并无特殊的限制， 本发明中。
22、优选 为无水氯化钙。 0047 得到的丁烯基苯酞无需精馏， 可直接进行加氢反应； 还可进行减压蒸馏， 收集140 145/23mmHg馏分， 得到黄色油状液体， 纯度98左右， 收率7075。 0048 以雷尼镍为催化剂， 将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应， 优选先将丁烯基苯 酞与醇溶剂混合， 再加入雷尼镍， 进行加氢反应； 所述醇溶剂为本领域技术人员熟知的醇溶 剂即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选为乙醇， 更优选为无水乙醇； 所述丁烯基苯酞与醇 溶剂的质量体积比优选为1g： (220)ml， 更优选为1g： (315)ml， 再优选为1g： (310ml)， 再优选为1g： (38ml。
23、)， 最优选为1g： (46ml)； 所述雷尼镍的质量优选为丁烯基苯酞质量 的520， 更优选为1015； 所述加氢反应的温度优选为1550， 更优选为20 40， 再优选为2535； 所述加氢反应的压力优选为110atm(110kg/cm2)， 更 优选为18atm， 再优选为1.56atm， 再优选为1.55atm， 再优选为1.53.5atm， 最优选 为2.5atm； 至不吸氢， 反应结束。 0049 反应结束后， 优选除去催化剂， 再减压除去溶剂后， 得到淡黄色油状液体为第一中 间体， 即丁苯酞粗品。 0050 将所述第一中间体、 氢氧化钾、 四氢呋喃与水混合反应， 优选先将四氢呋喃。
24、、 水与 氢氧化钾混合， 然后再加入第一中间体混合反应， 更优选先将四氢呋喃与水混合， 然后在搅 拌的条件下分批加入氢氧化钾， 再滴加第一中间体混合反应； 所述混合反应的温度优选为 1080， 更优选为35回流， 再优选为回流； 所述混合反应的时间优选为13h， 更优 选为1.52.5h， 再优选为2h； 所述第一中间体、 四氢呋喃与水的质量体积比优选为1g： (2 20)ml： (0.032.0)ml， 更优选为1g： (215)ml： (0.031.5)ml， 再优选为1g： (210)ml： (0.051.0)ml， 再优选为1g： (38)ml： (0.050.5)ml， 最优选为1g。
25、： (38)ml： (0.05 0.2)ml。 0051 反应结束后， 降温析晶， 得到第二中间体； 所述降温析晶的温度优选为-1035 ， 更优选为530， 再优选为1525， 最优选为20； 所述降温析晶的时间优选为 0.53h， 更优选为12h； 降温析晶后优选过滤， 再用四氢呋喃洗涤滤饼， 得到第二中间体。 四氢呋喃与水的混合液作为反应溶剂， 也作为精制溶剂， 降温后钾盐可直接析出， 不必进一 步精制， 且通过此步骤得到的第二中间体纯度在99.5以上， 最大单杂小于0.1(HPLC面 积归一法)。 0052 将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进行合环反应， 优选先将第二中间图溶于 水中。
26、， 然后再加入酸性的有机溶剂中进行合环反应； 其中， 所述有机溶剂为本领域技术人员 熟知的有机溶剂即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选为二氯甲烷； 所述酸性的有机溶剂优 选使用无机酸提供酸性条件， 更优选使用盐酸提供酸性条件； 在本发明中， 优选先将有机溶 剂调为酸性， 加热至合环反应的温度， 再滴加溶于水的第二中间体； 所述合环反应的温度优 选为2040， 更优选为2535； 所述合环反应的pH值优选为14， 更优选为13， 再优选为12； 在本发明中， 该步骤优选具体为： 将所述第二中间体在酸性的有机溶剂中进 行合环反应， 反应0.52h后， 优选反应0.51h后， 分出有机层， 再补加。
27、有机溶剂， 继续反 应， 最后合并有机层， 得到有机相； 将所述有机相依次经弱碱性溶液洗涤、 水洗、 干燥剂干燥 说明书 5/8 页 7 CN 107235943 A 7 后， 回收溶剂。 所述继续反应的时间优选为0.52h， 更优选为0.51h； 所述弱碱性溶液为 本领域技术人员熟知的弱碱性溶液即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选为稀氨水； 所述干 燥剂为本领域技术人员熟知的干燥剂即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选为无水氯化钙； 所述回收溶剂的方法为本领域技术人员熟知的方法即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选 为减压浓缩回收溶剂。 在此步骤中， 第二中间体溶于水滴加， 由于反应始终处。
28、于酸性环境 下， 第二中间体即羟戊基苯甲酸钾中和为羟戊基苯甲酸直接关环， 不会出现大量的羟戊基 苯甲酸而影响搅拌。 0053 减压回收溶剂后， 得到浅黄色油状液体， 优选进行精馏， 得到丁苯酞。 所述精馏的 方法为本领域技术人员熟知的方法即可， 并无特殊的限制， 本发明中优选进行减压精馏， 收 集154/45mmHg馏分， 得到无色油状液体即丁苯酞； 所述减压精馏优选采用刺型精馏柱， 更优选采用40cm长刺型精馏柱。 0054 本发明采用醇溶剂、 四氢呋喃作为反应或萃取溶剂， 可以有效回收且溶剂价格便 宜， 大大降低了生产成本； 同时， 经过水解精制， 对生产设备精馏塔的要求降低， 也无需反复。
29、 精馏， 节约能源。 0055 本发明提供的丁苯酞的制备工艺如下： 0056 0057 本发明采用四氢呋喃与水作为水解溶剂， 羟戊基苯甲酸钾可直接析出， 同时也起 到精制的作用， 不需要进一步精制， 酸化合环或得到的丁苯酞粗品纯度就可以达到99.5 以上， 再通过简单精馏一次， 即可得较高收率的得到高纯度的符合制剂要求的丁苯酞， 操作 简单， 不需要高回流比精馏柱也无需反复精馏即可除去丁苯酞中的杂质。 并且， 本发明经过 小试、 中试的工艺验证， 能确保生产出来的产品质量符合原料药的要求， 该工艺收率较高， 具有良好的重现性和可行性。 0058 为了进一步说本发明， 以下结合实施例对本发明提供。
30、的一种丁苯酞的制备及精制 方法进行详细描述。 0059 以下实施例中所用的试剂均为市售。 0060 实施例1： 丁烯苯酞(DBT-1)的制备及蒸馏 0061 将戊酸酐46.56g、 邻苯二甲酸酐40.73g， 戊酸钠12.41g， 加入到500ml反应瓶中， 搅 拌混合均匀， 加热到170左右进行反应1h； 随后补加戊酸钠12.41g， 随后升温到190左 说明书 6/8 页 8 CN 107235943 A 8 右， 继续保温反应3h； 反应毕， 将体系降温至100左右， 滴加95.0ml去离子水， 继续加热至 回流， 继续回流1h， 降温， 降至室温； 控制体系温度在25左右， 采用浓氨水。
31、调pH至9， 二氯甲 烷186.0提取三次， 采用124.0ml稀氨水(1)洗涤两次， 124.0ml去离子水洗涤两次， 适量无 水氯化钙干燥； 抽滤， 除去干燥剂， 浓缩回收二氯甲烷， 得深红色油状液体， 20cm长刺型精馏 柱进行减压蒸馏， 得到黄色油状液体即为丁烯苯酞。 0062 利用高效液相色谱对实施例1中得到的丁烯苯酞进行分析， 得到其HPLC谱图结果， 丁烯苯酞(Z/E)纯度99.154， 较大杂质由大到小排列为0.563、 0.117、 0.056， 该步 骤收率70.0。 0063 实施例2： 丁烯苯酞(DBT-1)的制备及蒸馏 0064 将戊酸酐2.40kg、 邻苯二甲酸酐2。
32、.10kg， 戊酸钠0.64kg， 加入到20L反应瓶中， 搅拌 混合均匀， 加热到170左右进行反应1h； 随后补加戊酸钠0.64kg， 随后升温到190左右， 继续保温反应3h； 反应毕， 将体系降温至100左右， 滴加4.8L去离子水， 继续加热至回流， 继续回流1h， 降温， 降至室温； 控制体系温度在25左右， 采用浓氨水调pH至9， 二氯甲烷 9.6L提取三次， 采用6.4L稀氨水(1)洗涤两次， 6.4L去离子水洗涤两次， 300g无水氯化钙 干燥； 抽滤， 除去干燥剂， 浓缩回收二氯甲烷， 得深红色油状液体， 20cm长刺型精馏柱进行减 压蒸馏， 收集140145/23mmHg。
33、馏分， 得到黄色油状液体即为丁烯苯酞。 0065 利用高效液相色谱对实施例2中得到的丁烯苯酞进行分析， 得到其HPLC谱图如图1 所示。 由图1可知， 丁烯苯酞(Z/E)纯度98.058， 较大杂质由大到小排列为1 .259、 0.367、 0.123、 0.078， 该步骤收率72.3。 0066 实施例3： 羟戊基苯甲酸钾(DBT-2)的制备 0067 向氢化釜中加入无水乙醇100.0ml、 丁烯基苯酞(DBT-1)25.00g， 加入雷尼镍(湿) 3.75g， 进行3次氮气交换排除空气， 采用氢气交换3次， 控制反应温度2535， 压力控制 2.5个大气压(2.5kg/cm2)进行加氢反。
34、应， 至不吸氢为止， 约3h； 除去催化剂， 减压浓缩乙醇， 得到淡黄色油状液体， 得到第一中间体。 利用高效液相色谱对第一中间体进行HPLC分析， 可 知氢化后丁苯酞粗品纯度97.555， 较大杂质由大到小排列为0.524、 0.480、 0.420、 0.202、 0.143。 0068 向250ml三口瓶中加入四氢呋喃125.0ml， 加入2.5ml去离子水， 搅拌下， 分批加入 82片状氢氧化钾9.0g， 滴加上述淡黄色油状液体； 加热至回流， 氢氧化钾逐渐溶解， 随后， 大量固体析出， 反应约2h； 反应毕， 降温到20左右搅拌析晶1h， 抽滤， 用25.0ml四氢呋喃洗 涤滤饼， 。
35、将其45减压干燥， 得到第二中间体即羟基戊基苯甲酸钾(DBT-2)， 类白色固体 29.35g。 0069 利用高效液相色谱对第二中间体进行HPLC分析， 可知DBT-2纯度98.480， 其中， 丁苯酞1 .349(钾盐在溶剂中关环产生)， 杂质由大到小排列为0 .075、 0 .065、 0.032。 收率89.7。 0070 实施例4： 羟戊基苯甲酸钾(DBT-2)的制备 0071 向氢化釜中加入无水乙醇6.8L、 丁烯基苯酞(DBT-1)1.70kg， 加入雷尼镍(湿) 204.0g， 进行3次氮气交换排除空气， 采用氢气交换3次， 控制反应温度2535， 压力控制 2.5个大气压(2。
36、.5kg/cm2)进行加氢反应， 至不吸氢为止， 约3h； 除去催化剂， 减压浓缩乙醇， 得到淡黄色油状液体， 得到第一中间体。 说明书 7/8 页 9 CN 107235943 A 9 0072 向20L反应釜中加入四氢呋喃8.5L， 加入170ml去离子水， 搅拌下， 分批加入82片 状氢氧化钾636.4g， 滴加上述淡黄色油状液体； 加热至回流， 氢氧化钾逐渐溶解， 随后， 大量 固体析出， 反应约2h； 反应毕， 降温到20左右搅拌析晶1h， 抽滤， 用1.7L四氢呋喃洗涤滤 饼， 将其45减压干燥， 得到第二中间体即羟基戊基苯甲酸钾(DBT-2)， 类白色固体2.01kg。 0073。
37、 利用高效液相色谱对实施例4中得到的第一中间体进行分析， 得到其HPLC谱图如 图2所示。 由图2可知氢化后丁苯酞粗品纯度95.864， 较大杂质由大到小排列为1.907、 1.001、 0.318、 0.276、 0.169。 0074 利用高效液相色谱对实施例4中得到的第二中间体进行分析， 得到其HPLC谱图如 图3所示。 由图3可知DBT-2纯度99.794， 杂质由大到小排列为0.062、 0.052、 0.037、 0.028、 0.027。 收率90.5。 0075 实施例5： 丁苯酞(DBT)的制备 0076 向250ml反应瓶中加入盐酸、 二氯甲烷， 升温到2535之间； 将羟。
38、基戊基苯甲酸 钾(DBT-2)25.00g溶于去离子水中使之溶解， 滴加到反应体系中， 控制体系温度2535之 间； 滴加完毕后， 保持pH 12之间， 继续反应30min。 分出二氯甲烷层， 继续补加二氯甲烷， 控制体系温度2535之间， 控制pH 12之间， 继续反应30min。 合并有机层， 采用稀氨水 洗涤， 去离子水洗涤， 无水氯化钙干燥； 减压浓缩回收溶剂， 得浅黄色油状液体即为丁苯酞 粗品19.06g。 其纯度为99.794， 杂质由大到小排列为0.102、 0.051、 0.027。 0077 实施例6： 丁苯酞(DBT)的制备及精馏 0078 向20L反应瓶中加入盐酸、 二氯。
39、甲烷， 升温到2535之间； 将羟基戊基苯甲酸钾 (DBT-2)溶于去离子水中使之溶解， 滴加到反应体系中， 控制体系温度2535之间； 滴加 完毕后， 保持pH 12之间， 继续反应30min。 分出二氯甲烷层， 继续补加二氯甲烷， 控制体系 温度2535之间， 控制pH 12之间， 继续反应30min。 合并有机层， 采用稀氨水洗涤， 去离 子水洗涤， 无水氯化钙干燥； 减压浓缩回收溶剂， 得浅黄色油状液体即为丁苯酞粗品。 0079 采用40cm长刺型精馏柱进行减压精馏， 收集154/45mmHg馏分， 得无色油状液 体即为丁苯酞， 关环及蒸馏收率:82.2。 0080 对实施例6中得到的。
40、丁苯酞粗品(DBT-CP)进行分析， 得到其HPLC谱图如图4所示。 由图4可知， 其纯度为99.853， 杂质由大到小排列为0.055、 0.048、 0.044。 0081 对实施例6中得到的丁苯酞进行分析， 得到其HPLC谱图如图5所示。 由图5可知， 其 纯度为99.903， 杂质由大到小排列为0.040、 0.037、 0.012。 (按HPLC面积归一法 计)。 说明书 8/8 页 10 CN 107235943 A 10 图1 图2 说明书附图 1/3 页 11 CN 107235943 A 11 图3 图4 说明书附图 2/3 页 12 CN 107235943 A 12 图5 说明书附图 3/3 页 13 CN 107235943 A 13 。