一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法.pdf

本发明公开了一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，以右旋香茅醛为原料，在ZnBr2/介孔材料催化剂和反应溶剂的作用下，发生不对称环化氢化反应合成制得右旋异胡薄荷醇。采用本发明合成方法合成右旋香茅醛总收率大于85%，ee值大于80%，本发明合成方法具有反应条件温和、合成工艺简洁、催化剂制备简单且回收方便等特点，适合工业生产右旋香茅醛。

1.  一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：以右旋香茅醛为原料，在ZnBr₂/介孔材料催化剂和反应溶剂的作用下，发生不对称环化氢化反应合成制得右旋异胡薄荷醇。

2.  根据权利要求1所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：所述的右旋香茅醛为由香茅醛的顺反异构体以任意比例组成混合物。

3.  根据权利要求1所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：所述的右旋香茅醛与所述的ZnBr₂/介孔材料催化剂中ZnBr₂的物质的量比为1:1~1.2。

4.  根据权利要求3所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：所述的介孔材料为SiO₂、HMS或CMC-41。

5.  根据权利要求4所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：所述的HMS为C₈-HMS、C₁₂-HMS或C₁₆-HMS。

6.  根据权利要求1-5任一项所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：所述的反应溶剂为环己烷、正己烷、石油醚和二氯甲烷中的一种或几种。

7.  根据权利要求1-5任一项所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：发生不对称环化氢化反应的温度为0~30℃。

8.  根据权利要求7所述的不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，其特征是：发生不对称环化氢化反应的时间为6~16h。

一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法
技术领域
本发明属于右旋异胡薄荷醇合成技术领域，具体涉及一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法。
背景技术
右旋异胡薄荷醇，有三个手性中心八种异构体，无色液体，存在于薄荷、橘子中，是一种廉价的凉味剂。它具有薄荷样香气。广泛用于玫瑰、香叶天竺葵、东方型香韵的香料，配制薄荷香型、药草香型等食用香精，也用作调制低档皂用香精，为其他香料的原料，例如，氢化右旋异胡薄荷醇可生薄荷醇，(S)-薄荷醇醇有非常新鲜的玫瑰花瓣味，而(R)-薄荷醇醇有轻油质带玫瑰花瓣的刺激性味道。
一般来说，异胡薄荷醇是获得不同香气化合物的重要中间体，例如薄荷醇，麝香草酚等。其中薄荷醇作为世界上销量最大的香料之一，被广泛用于食品工业、日用精细化工和医药卫生等方面。
异胡薄荷醇的制法主要由Lewis acid催化环化香茅醛而方法得到，Lewis acid有ZnBr₂、Ru、Ni等重金属的盐类。然而Ru、Ni等重金属的盐类价格昂贵，ZnBr₂价格相对便宜且效果较好，但ZnBr₂对水比较敏感, 处理起来比较麻烦，将ZnBr₂负载在其他介孔性材料的表面可以避免这类问题。常见的介孔材料有沸石、氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、HMS、CMC-41等。介孔性材料的制备主要采用经溶胶 - 凝胶法以不同的物质作为模板剂合成而来，不同的模板剂可以形成不同的介孔材料，不同的介孔材料有不同的的孔径和表面积，其催化活性和选择性不同, 合成的介孔性材料中的模板剂可以用乙醇洗涤和煅烧高温活化及N₂物理吸附的方法除去。
2002年日本高砂公司开发了一条已工业化的不对称合成左旋薄荷醇路线（Tani, K.; Yamagata, T.; Akutagawa, S.; Kumobayashi, H.; Taketomi, T.; Takaya, H.; Miyashita, A.; Noyori, R.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5208.），其中就有涉及到右旋异胡薄荷醇的合成。第一步是月桂烯和二乙基胺基锂反应得到 N,N-二乙基香叶基胺。第二步是N,N-二乙基香叶基胺在(S)-BINAP-Rh^＋型催化剂催化下进行不对称氢迁移得到右旋香茅胺，经水解得到右旋香茅醛，第三步就是右旋香茅醛经Lewis acid催化环化得到右旋异胡薄荷醇。

该路线所生产的产品质量较高；但其中催化不对称异构化反应催化剂制备条件较苛刻且回收利用困难。
德国巴斯夫公司开发了一条以异丁烯和甲醛为起始原料的合成路线(Heydrich,G et al. US 2010/0249467 A1, 2010.)，这条路线现已成功工业化生产。该合成路线首先将异丁烯和甲醛反应生成3-甲基-2-丁烯醇，再经过氧化，加成，异构化得到顺反式的柠檬醛。通过精馏得到顺式柠檬醛，再经铑催化剂催化不对称氢化得到右旋香茅醛，右旋香茅醛经Lewis acid催化环化得到右旋异胡薄荷醇。具体合成路线如下：
。
该合成路线合成工艺简单，柠檬醛顺反异构体的沸点接近，用蒸馏的方法得到顺式构型的柠檬醛对生产设备的要求较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，该方法反应条件温和、合成工艺简洁、催化剂制备简单且回收方便，适合工业生产右旋异胡薄荷醇。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法，以右旋香茅醛为原料，在ZnBr₂/介孔材料催化剂和反应溶剂的作用下，发生不对称环化氢化反应合成制得右旋异胡薄荷醇。
介孔材料是指比表面积在2 ~ 50 nm之间的多孔性材料，ZnBr₂/介孔材料催化剂为将ZnBr₂活性成分负载在介孔材料的表面，这样制成的催化剂可以使反应在纳米级反应，并能增加反应的接触面积，从而提高反应效率。
本发明上述不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法中的反应路线如下所示：

其中Cat.是指ZnBr₂/介孔材料催化剂。
在上述不对称合成右旋异胡薄荷醇的方法中：
本发明所述的右旋香茅醛优选为由香茅醛的顺反异构体以任意比例组成混合物。
本发明所述的右旋香茅醛与所述的ZnBr₂/介孔材料催化剂中ZnBr₂的物质的量比优选为1:1~1.2。
在反应中，保持催化剂稍微过量，可以使产率提高。
本发明所述的介孔材料优选为SiO₂、HMS或CMC-41。
这些介孔性材料比表面积大，ZnBr₂催化剂负载在这些介孔材料的表面上可以增大与底物之间的接触面积。
本发明所述的HMS优选为C₈-HMS、C₁₂-HMS或C₁₆-HMS。
C₈-HMS、C₁₂-HMS或C₁₆-HMS的制备方法可以参考文献Intramolecular carbonyl-ene reaction of citronellal to isopulegol over ZnBr₂-loading mesoporous silica catalysts中的记载(S. Imachi et al. / Journal of Molecular Catalysis A:Chemical 272 (2007) 174-181)。
采用上述方法制成的ZnBr₂/介孔材料催化剂，每克ZnBr₂/介孔材料催化剂中优选含有0.4～7.4 mmol SiO₂。这些介孔材料是硅基介孔性材料，主要成分是SiO₂，SiO₂的量过多或过少，都会降低催化剂与底物之间的接触面积。
采用上述方法制成的ZnBr₂/介孔材料催化剂中Si与Zn的原子比率优选为1：16 ~ 64。
ZnBr₂/介孔材料催化剂中Si来源于介孔材料中的SiO₂，Zn来源于ZnBr₂，在上述比值范围内ZnBr₂负载在SiO₂表面可以达到催化剂与底物之间接触面积最大，催化效率最好。SiO₂的量过多或过少，都会降低催化剂与底物之间的接触面积。
本发明所述的反应溶剂优选为环己烷、正己烷、石油醚和二氯甲烷中的一种或几种。
本发明发生不对称环化氢化反应的温度优选为0~30℃。
本发明发生不对称环化氢化反应的时间优选为6~16h。
本发明所述的Lewis acid均为ZnBr₂。
本发明具有以下优点：采用本发明合成方法合成右旋异胡薄荷醇的总收率大于85 %，ee值（对映体过量）大于80 %，本发明合成方法具有反应条件温和、合成工艺简单、催化剂制备简单且回收方便等特点，适合工业生产右旋异胡薄荷醇。
具体实施方式
实施例1
下面给出一种SiO₂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
制备二氧化硅负载物：在圆底烧瓶中加入适量的正硅酸乙酯Si(OCH₂CH₃)₄和适量的甲醇或乙醇作溶剂，搅拌30 min，在35 ℃的条件下用旋转蒸发仪减压蒸馏1 h后在120 ℃条件下干燥。
下面给出一种ZnBr₂/SiO₂催化剂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
ZnBr₂/SiO₂制备：在圆底烧瓶中加入1.52 g的ZnBr₂，加入10 mL无水甲醇，将上面制备的480 mg二氧化硅负载物加到圆底烧瓶中，搅拌30 min后减压蒸馏，120℃干燥并550℃活化得到SiO₂含量为0.4 mmol/g的ZnBr₂/SiO₂催化剂。
取1.30 g ZnBr₂/SiO₂催化剂，加入三口烧瓶中，并加入10 mL环己烷，取617 mg右旋香茅醛（上海香杰香精香料有限公司，为顺反异构体的混合物），在30℃条件下加到三口烧瓶中，反应16h，异胡薄荷醇的收率产率60 %，ee值86 %。
实施例2
下面给出一种C₈-HMS介孔材料的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
C₈-HMS介孔性材料的制备：在圆底烧瓶中加入30.4 g的无水乙醇，20.8 g的Si(OCH₂CH₃)₄，54 g去离子水和3.5 g正辛胺，室温条件下老化并搅拌48 h，减压抽滤并在120 ℃条件下干燥2 h，550 ℃煅烧4 h。
下面给出一种ZnBr₂/C₈-HMS催化剂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
ZnBr₂/C₈-HMS的制备：在圆底烧瓶中加入846 mg C₈-HMS和1 g ZnBr₂、20 mL甲醇，在室温条件下搅拌2 h，减压除去溶剂，120℃条件下干燥2 h，550℃焙烧4 h，制得ZnBr₂/C₈-HMS催化剂。
取1.82 gZnBr₂/C₈-HMS催化剂，加到三口烧瓶中，再加入10 mL二氯甲烷，取617 mg右旋香茅醛在15℃条件下加到三口烧瓶中，反应8 h，产率89 %，ee值为86 %。
实施例3
下面给出一种C₁₂-HMS介孔材料的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
C₁₂-HMS介孔性材料的制备：在圆底烧瓶中加入30.4 g的无水乙醇，20.8 g的Si(OCH₂CH₃)₄，54 g去离子水和3.5 g十二胺，室温条件下老化并搅拌48 h，减压抽滤并在120 ℃条件下干燥2 h，550 ℃煅烧4 h。
下面给出一种ZnBr₂/C₁₂-HMS催化剂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
ZnBr₂/C₁₂-HMS的制备：在圆底烧瓶中加入846 mg C₁₂-HMS和1 g ZnBr₂、20 mL甲醇，在室温条件下搅拌2 h，减压除去溶剂，120℃条件下干燥2 h，550℃焙烧4 h，制得ZnBr₂/C₁₂-HMS催化剂。
取1.66 gZnBr₂/C₁₂-HMS催化剂加到三口烧瓶中，再加入10 mL石油醚，取617 mg右旋香茅醛在0℃条件下加到三口烧瓶中，反应8 h，产率80 %，ee值为87%。
实施例4
下面给出一种C₁₆-HMS介孔性材料的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
C₁₆-HMS介孔性材料的制备：在圆底烧瓶中加入30.4 g的无水乙醇，20.8 g的Si(OCH₂CH₃)₄，54 g去离子水和3.5 g十六胺，室温条件下老化并搅拌48 h，减压抽滤并在120 ℃条件下干燥2 h，550 ℃煅烧4 h。
下面给出一种ZnBr₂/C₁₆-HMS催化剂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
ZnBr₂/C₁₆-HMS的制备：在圆底烧瓶中加入846 mg C₁₆-HMS和1 g ZnBr₂、20 mL甲醇，在室温条件下搅拌2 h，减压除去溶剂，120℃条件下干燥2 h，550℃焙烧4 h，制得ZnBr₂/C₁₆-HMS催化剂。
取1.99 gZnBr₂/C₁₆-HMS催化剂，加到三口烧瓶中，再加入10 mL正己烷，取617 mg右旋香茅醛在30℃条件下加到三口烧瓶中，反应8 h，产率94 %，ee值为87%。
实施例5
下面给出一种CMC-41介孔材料的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
CMC-41介孔性材料的制备：在圆底烧瓶中加入0.49 g 38 %的氨水和29 mmol的正十六烷基三乙胺，26 g的去离子水，将此混合物在室温条件下老化后再加入34.3 g 二氧化硅和105 g 1 M的氢氧化钠溶液，室温下老化1 h，110℃条件下静置4天℃，并用乙酸调节pH在11.0，过滤，去离子水洗涤，N₂流条件下干燥并在500℃条件下煅烧5 h。
下面给出一种ZnBr₂/CMC-41催化剂的优选的制备方法，但并非是限定，也可以采用本领域技术人员熟知的其他方法或申请日前公开的方法制得。
ZnBr₂/CMC-41的制备：在圆底烧瓶中加入846 mg CMC-41和1 g ZnBr₂、20 mL甲醇，在室温条件下搅拌2 h，减压除去溶剂，120℃条件下干燥2 h，550℃焙烧4 h，制得ZnBr₂/ CMC-41催化剂。
取1.82 g ZnBr₂/ CMC-41催化剂加到三口烧瓶中，再加入10 mL环己烷，取617 mg右旋香茅醛在在15℃条件下加到三口烧瓶中，反应12 h，产率85%，ee值为85%。

     最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。