技术领域
本发明涉及一种阿利克伦(Aliskiren)中间体的制备方法。
背景技术
在全球导致死亡的疾病中，包括高血压在内的心血管疾病位列第一。目 前，我国高血压疾病的发病率在23.3％左右，患者已超过一亿六千万，且呈 逐年增加趋势，每年新增高血压患者约为350万人，每年因高血压引起的心 脑血管疾病而死亡的人数在260万以上。据统计，目前用于治疗高血压的药 物仅能使25％的高血压患者的病情得到控制。因此，国内外众多制药企业和 科研院所都在竞相研究开发能够有效防治高血压等心血管疾病的药物。
阿利克伦(Aliskiren)是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 的第二代肾素抑制剂，是首例新型口服非肽类肾素活性抑制剂，用于治疗原 发性高血压疾病安全有效。阿利克伦片剂于2007年3月31日首次获美国FDA 批准上市，用于治疗高血压、慢性肾病以及充血性心衰等疾病，随后相继在 德国和英国上市，2008年在爱尔兰、冰岛和挪威也分别获得批准。2009年， 诺华(Novartis)公司阿利克伦的销售额达3亿美金，同比增长101％，预计2014 年其销售额将达到12亿美金。
除阿利克伦片剂之外，多种阿利克伦的复方制剂也已获批准上市，如阿 利吉仑-氨氯地平复方片剂、阿利吉仑-氢氯噻嗪复方制剂、阿利吉仑-缬沙坦 复方制剂、阿利吉仑-雷米普利复方制剂以及阿利吉仑-双克复合制剂等，因 其良好的疗效和经济效益而备受广大制药企业的青睐。
关于阿利克伦的化学合成，研究人员已进行了广泛而深入的研究。现有 的合成方法中，各路线均有其独到之处。比较有代表性的为1998年Goschke 等人报道的合成方法。该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过一 系列反应制得化合物A；再与第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚的格氏 试剂进行反应，经过氢解得到相应的醇；将醇羟基氧化成羧基后，再与第三 片段伯胺缩合，生成酰胺；最后在稀盐酸中脱除丙酮叉和叔丁氧羰基(Boc) 保护基，得到目标分子的盐酸盐。
上述合成路线中，涉及的第二片段(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚是合成 阿利克伦的重要中间体，对于阿利克伦分子中手性碳原子的引入起到了至关 重要的作用。
2003年，Goeschke，Richard；Stutz，Stefan；Heinzelmann，Walter；Helvetica Chimica Acta，2003，vol.86，P2848-2870报道了如下所示的(2S)-溴甲基-3-甲 基-丁基苄醚的合成方法。
上述方法通过Evans辅基诱导的羰基α位不对称烷基化引入手性中心， 再在氢氧化锂和双氧水的作用下脱除Evans辅基，得到的羧酸用硼氢化钠还 原成醇，最后在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和三苯基膦的作用下溴代得到目 标化合物。该合成路线的总收率为29.6％，其中第一步不对称烷基化的收率 仅50％。此外，溴代反应过程中产生的三苯基氧膦不易除去，产物需要通过 柱层析进行纯化，后处理操作比较复杂，产物损失较多，效率低。而且溴代 试剂N-溴代琥珀酰亚胺的价格较高，导致此合成方法的成本也相对较高。
2005年Dong，Hua；Zhang，Zhi-Liu；Tetrahedron Letters，2005，vol.46， P6337～6340报道了如下的合成路线：
该合成路线与前述Goeschke，Richard等人的合成路线相比，区别仅在 于，在将羧酸还原成醇时，使用的还原剂为LiAlH4。由于LiAlH4价格较高， 实验和后处理过程操作较复杂，对环境污染较大，用于工业生产时存在一定 的安全隐患，而且此路线的合成效率也较低，总收率仅21.5％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的阿利克伦中间体(2S)-溴甲 基-3-甲基-丁基苄醚的合成方法中存在的反应收率不高、需通过柱层析除去 生成的三苯基氧膦，后处理操作比较复杂，产物损失较多，成本高，不利于 工业上大规模生产的缺陷，而提供了一种3-卤丙基苄醚衍生物的制备方法。 该方法收率高、操作简便、成本低、适合于工业上大规模生产。
因此，本发明涉及一种如式I所示的3-卤丙基苄醚衍生物的制备方法， 其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物VI与卤代试剂进行如下卤代反应， 即可；
其中，所述的卤代试剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三溴化磷， 优选三溴化磷。
其中，X为Cl或Br，优选Br。
其中，R1和R2独立地为H、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或 支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基， 或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基。
所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基较 佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基。所述 的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的直链或支链烷氧 基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙 氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或丁氧基甲氧基；较佳的为被C1～C3(优选 C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基。
其中，R3为C1～C4的直链或支链烷基；较佳的为异丙基。
较佳地，R1为H、R2为H且R3为异丙基。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂；本发明特别优 选四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯 中的一种或者多种；更优选乙酸乙酯和/或二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量 可为本领域的常规用量；较佳地，所述的有机溶剂与化合物VI的体积质量比 为5～20ml/g；更佳的为8～12ml/g。所述的卤代试剂的用量可为本领域此类反 应的常规用量；较佳地，所述的卤代试剂与化合物VI的摩尔比为0.4∶1～0.8∶1， 更佳的为0.45∶1～0.5∶1。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度， 较佳的为10～40℃，更佳的为20～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反 应完成为止，一般为5小时。
较佳地，上述制备方法包括下列步骤：将卤代试剂分批加入到化合物VI 的有机溶剂溶液中进行如下卤代反应，即可；
其中，各基团的定义同前所述。
其中，所述的有机溶剂的种类和用量、卤代试剂的种类和用量均同前所 述。所述的分批加入卤代试剂时的温度可为本领域的常规温度，较佳的为 -20～10℃，更佳的为-5～0℃。所述的卤代试剂加完后，反应的温度和时间均 同前所述。
卤代反应完成后，可通过本领域的常规方法进行淬灭。所述的淬灭的温 度可为本领域此类反应常规的淬灭温度，较佳的为-10～20℃，更佳的为 -5～5℃。
淬灭后，可通过本领域常规的后处理方式进行后处理。
本发明中所述的如式VI所示的化合物可由下述方法制得：有机溶剂中， 在三氟化硼乙醚络合物(BF3·Et2O)、KHSO4或乙二醇二乙醚·盐酸复合物 (DME·HCl)的存在下，将化合物V与NaBH4和/或KBH4进行如下还原反 应，即可；
其中，基团R1、R2和R3的定义同前所述。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，本发明特别优 选四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中 的一种或多种，更优选四氢呋喃和/或乙二醇二乙醚。较佳的，所述的有机溶 剂经过本领域常规的无水处理。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应 的常规用量；较佳地，所述的有机溶剂与化合物V的体积质量比为8～30ml/g； 更佳的为10～20ml/g。所述的三氟化硼乙醚络合物、KHSO4或DME·HCl 的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物V摩尔量的 1.0～2.25倍，更佳的为1.2～1.4倍。所述的NaBH4和/或KBH4的用量可为本 领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物V摩尔量的1.35～2.5倍，更佳的 为1.5～1.6倍。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的 为10～40℃，更佳的为20～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成 为止，一般为3～10小时，优选4～6小时。
较佳的，当所述的有机溶剂为乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚时，所述 的还原反应在相转移催化剂的存在下进行。所述的相转移催化剂可为本领域 常规的相转移催化剂，较佳的为四正丁基溴化铵和/或聚乙二醇400，更佳的 为四正丁基溴化铵。
较佳地，上述的还原反应在惰性气体，如氮气或氩气的保护下进行。
反应完成后，可通过本领域的常规方法进行淬灭。如可将反应液缓慢倒 入冰水中进行淬灭，淬灭过程中控制冰水的温度为-10～5℃。
本发明中，所述的化合物V可由下述方法制得：溶剂中，将化合物IV在 氢氧化锂和双氧水的作用下进行如下反应，即可；
其中，基团R1、R2和R3的定义同前所述。
R4为苄基，或者，苯环上有取代基的苄基；其中，所述的苯环上有取代 基的苄基为苯环被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的 苄基。
R5为H、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷 氧基取代的C1～C6的烷氧基。
R5中，所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链 烷基较佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷 基；R5中，所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的 直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧 基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或丁氧基甲氧基，较佳的为 被C1～C3(优选C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷 氧基。
R6为O、S或HN。
较佳地，R1为H、R2为H、R3为异丙基、R4为苄基、R5为H且R6为O。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条 件。本发明特别优选下述方法和条件：其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃 和水的混合溶液；所述的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比较佳的为 5∶1～1∶1，更佳的为3∶1。所述的双氧水较佳的为30％的H2O2水溶液。双氧水 的加料方式较佳的为滴加。较佳地，滴加双氧水时的温度为-10～10℃，更佳 的为-5～5℃。所述的氢氧化锂的加料方式较佳的为分批加入。较佳地，分批 加入氢氧化锂时的温度为-5～5℃。所述的反应的温度较佳的为20～40℃，更 佳的为25～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为 5～10小时，优选6～7小时。
本发明中，所述的化合物IV可由下述方法制得：惰性气体保护下，干燥 的有机溶剂中，将化合物II与化合物III在四氯化钛和干燥的N，N-二异丙基 乙胺(DIPEA)的作用下，进行如下反应，即可；
其中，Z为Cl、Br或I。
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义和优选范围均同前所述。
其中，所述的惰性气体可为本领域常规使用的惰性气体，如氮气或氩气。 所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙腈、 二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、二氧六环、丙酮和丁酮中的一种或者多种， 更佳的为二氯甲烷和/或四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反 应的常规用量；较佳地，所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比为 5～30ml/g；更佳的为8～15ml/g。所述的化合物II的用量可为本领域此类反应 的常规用量；较佳地，所述的化合物II与化合物III的摩尔比为1.5∶1～3∶1；更 佳的为1.8∶1～2.2∶1。所述的四氯化钛的用量可为本领域此类反应的常规用量； 较佳地，所述的四氯化钛与化合物III的摩尔比为1∶1～2∶1；更佳的为1∶1～1.2∶1。 所述的N，N-二异丙基乙胺的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地， 所述的N，N-二异丙基乙胺与化合物III的摩尔比为1∶1～5∶1；更佳的为 1∶1～2∶1。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为 -20～10℃，更佳的为-5～5℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止， 一般为20～48小时，优选24～30小时。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意 组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明使用的卤代试剂降低了反应的成 本，避免了柱层析纯化，简化了实验操作，减少了产物的损失，提高了反应 的效率。因此，本发明适合于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。
下列实施例中，化合物IIa是通式化合物II中R1为H，R2为H，Z为 Cl的化合物；化合物IIIa是通式化合物III中R3为异丙基，R4为苄基，R5为 H，R6为O的化合物；化合物IVa是通式化合物IV中R1为H，R2为H，R3为异丙基，R4为苄基，R5为H，R6为O的化合物；化合物Va是通式化合 物V中R1为H，R2为H，R3为异丙基的化合物；化合物VIa是通式化合物 VI中R1为H，R2为H，R3为异丙基的化合物；化合物Ia是通式化合物I 中R1为H，R2为H，R3为异丙基，X为Br的化合物。
实施例1 化合物IVa的制备
氮气保护下，将化合物IIIa(40.0g，153.2mmol)溶于500ml无水CH2Cl2， 冷至0℃，滴加TiCl4(18ml，163.8mmol)，滴毕，溶液呈黄色，搅拌5min； 滴加N，N-二异丙基乙胺(30ml，174mmol)，滴毕，反应液变为黑色，搅拌1 小时；滴加化合物IIa(44ml，316.8mmol)，滴毕，于0℃反应20小时，反应 液逐渐变为黄色。加入200ml饱和NH4Cl水溶液和320ml水，搅拌，分液， 水相用CH2Cl2(70ml×2)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物(50.2g，85.8％)，用正己 烷和石油醚重结晶，得到白色固体46.9g，收率80.1％，HPLC纯度为99.0％以 上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-7.35(m，10H)；4.65-4.8(m，1H)； 4.54(m，2H)；4.05-4.25(m，3H)；3.88(t，J＝8Hz，1H)；3.71(dd，J＝4，8Hz， 1H)；3.22(dd，J＝2，13Hz，1H)；2.61(dd，J＝9，13Hz，1H)；2.04(m，1H)； 0.96(t，J＝7Hz，6H)。
其它反应条件下的实验结果：
实施例2 化合物Va的制备
氮气保护下，将化合物IVa(46.7g，122.3mmol)溶于500ml体积比为 3∶1的THF和H2O的混合溶液中，冰盐浴下冷至0℃时，滴加30％的H2O2水溶 液(83.6ml，819.4mmol)，滴毕，同温下加入LiOH·H2O(10.3g，244.6mmol)， 缓慢升至室温，6小时反应完全。冷至0℃以下，滴加Na2SO3(92.5g， 733.8mmol)的水溶液，滴加过程中保持体系温度在10℃以下。过滤，滤渣 用冷水洗涤至滤液pH为12左右。将滤液于40℃左右减压蒸除THF，残余的水 相用CH2Cl2(300ml×3)洗涤后，弃去有机相，水相用4mol/L的盐酸调节pH 至2左右，然后用CH2Cl2(300ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤， 无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物27.2g，收率96.3％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.54(s，2H)；3.73(dd， J＝9，16Hz，1H)；3.63(dd，J＝5，9Hz，1H)；3.68(m，1H)；2.00(m，1H)； 0.99(d，J＝7Hz，3H)；0.96(d，J＝7Hz，3H)。
实施例3 化合物VIa的制备
氮气保护下，NaBH4(7.0g，183.8mmol)悬浮于70ml无水THF，置于冰 浴中冷至10℃以下，滴加化合物Va(27.2g，122.5mmol)的230ml THF溶液， 搅拌至无气泡产生，5min后，于同温下滴加BF3·Et2O(19.4ml，153.1mmol)， 滴毕，室温下搅拌，TLC跟踪，3小时反应完全。冷至0℃，将反应液缓慢倒 入300ml冰水中，搅拌1h，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物23.6g，收 率92.6％，HPLC纯度为97％以上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.53(m，2H)；3.55-3.8(m， 4H)；2.70(t，J＝5Hz，1H)；1.78(m，1H)；1.65(m，1H)；0.92(d，J＝7Hz， 3H)；0.90(d，J＝7Hz，3H)。
其它反应条件下的实验结果：(除表中的反应条件外，其余反应条件和 操作过程均同上所述)
序号 还原体系 相转移催化剂 溶剂 收率(％) 1 KBH4+BF3-Et2O 四正丁基溴化铵 乙二醇二乙醚 80.2 2 KBH4+KHSO4 聚乙二醇400 乙二醇二乙醚 75.4 3 KBH4+DME·HCl 无 乙二醇二乙醚 82.3 4 NaBH4+BF3-Et2O 无 乙二醇二乙醚 90.5 5 NaBH4+KHSO4 聚乙二醇400 乙二醇二乙醚 85.4 6 NaBH4+DME·HCl 无 乙二醇二乙醚 87.8 7 KBH4+BF3-Et2O 无 无水四氢呋喃 83.2 8 KBH4+KHSO4 聚乙二醇400 无水四氢呋喃 81.7 9 KBH4+DME·HCl 无 无水四氢呋喃 79.5 10 NaBH4+BF3-Et2O 无 无水四氢呋喃 92.6 11 NaBH4+KHSO4 聚乙二醇400 无水四氢呋喃 86.4 12 NaBH4+DME·HCl 无 无水四氢呋喃 88.6
序号 化合物Va∶NaBH4∶BF3·Et2O(摩尔比) 溶剂 收率(％) 1 1∶1.35∶1.0 无水四氢呋喃 80.4 2 1∶1.5∶1.0 无水四氢呋喃 84.8 3 1∶1.7∶1.0 无水四氢呋喃 83.2 4 1∶1.9∶1.0 无水四氢呋喃 82.5 5 1∶2.0∶1.0 无水四氢呋喃 82.8 6 1∶2.2∶1.0 无水四氢呋喃 80.1 7 1∶2.5∶1.0 无水四氢呋喃 79.2 8 1∶1.35∶1.1 无水四氢呋喃 86.5 9 1∶1.5∶1.1 无水四氢呋喃 85.5 10 1∶1.5∶1.2 无水四氢呋喃 92.0 11 1∶1.5∶1.3 无水四氢呋喃 91.3 12 1∶1.5∶1.4 无水四氢呋喃 90.2 13 1∶1.5∶1.5 无水四氢呋喃 89.6
14 1∶1.7∶1.1 无水四氢呋喃 86.7 15 1∶1.7∶1.2 无水四氢呋喃 87.9 16 1∶1.7∶1.3 无水四氢呋喃 90.8 17 1∶1.7∶1.5 无水四氢呋喃 89.6
实施例4 化合物VIa的制备
氮气保护下，NaBH4(7.0g，183.8mmol)悬浮于70ml无水乙腈，冷至10℃， 滴加化合物Va(27.2g，122.5mmol)的230ml无水乙腈溶液，搅拌至无气 泡产生，5min后，于同温下滴加BF3·Et2O(275.6mmol)，滴毕，10℃下搅 拌，TLC跟踪，3小时反应完全。冷至0℃，将反应液缓慢倒入300ml冰水中， 搅拌1h，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物22.1g，收率86.5％，其结构鉴 定数据同实施例3。
实施例5 化合物VIa的制备
氮气保护下，NaBH4(7.0g，183.8mmol)悬浮于35ml无水二氯甲烷，冷 至0℃，滴加化合物Va(27.2g，122.5mmol)的816ml无水二氯甲烷溶液， 搅拌至无气泡产生，5min后，于同温下滴加BF3·Et2O(19.4ml，153.1mmol)， 滴毕，升温至40℃搅拌，TLC跟踪，3小时反应完全。冷至0℃，将反应液缓 慢倒入300ml冰水中，搅拌1h，用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油状物21.0g， 收率82.4％，其结构鉴定数据同实施例3。
实施例6 化合物VIa的制备
氮气保护下，NaBH4(7.0g，183.8mmol)悬浮于140ml无水二氧六环， 冷至-20℃，滴加化合物Va(27.2g，122.5mmol)的136ml无水二氧六环溶 液，搅拌至无气泡产生，5min后，于同温下滴加BF3·Et2O(19.4ml， 153.1mmol)，滴毕，室温下搅拌，TLC跟踪，3小时反应完全。冷至0℃， 将反应液缓慢倒入300ml冰水中，搅拌1h，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到油 状物20.8g，收率81.5％，其结构鉴定数据同实施例3。
实施例7 化合物Ia的制备
氮气保护下，将化合物VIa(22.7g，109.1mmol)溶于200ml乙酸乙酯， 冰浴下冷至5℃左右，滴加PBr3(4.5ml，47mmol)，滴毕，缓慢升至室温进 行反应。1小时后，升至50℃反应，TLC跟踪，5小时反应完全。冷至10℃ 以下，加入200ml水淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并 有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥， 过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状物22.5g，收率75.9％，HPLC纯度为98.3％ 以上。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.4(m，5H)；4.53(s，2H)；3.43-3.75 (m，4H)；1.84(m，1H)；1.71(m，1H)；0.96(d，J＝7Hz，3H)；0.92(d，J＝7Hz， 3H)。
序号 化合物VIa∶PBr3(摩尔比) 滴加时的温度 溶剂 收率(％) 1 1∶0.4 0℃ 二氯甲烷 60.5
2 1∶0.45 0℃ 二氯甲烷 62.8 3 1∶0.5 0℃ 二氯甲烷 68.6 4 1∶0.6 0℃ 二氯甲烷 67.5 5 1∶0.7 0℃ 二氯甲烷 69.3 6 1∶0.8 0℃ 二氯甲烷 68.5 7 1∶0.4 0℃ 乙酸乙酯 72.3 8 1∶0.45 0℃ 乙酸乙酯 75.4 9 1∶0.5 0℃ 乙酸乙酯 75.8 10 1∶0.6 0℃ 乙酸乙酯 74.6 11 1∶0.7 0℃ 乙酸乙酯 74.2 12 1∶0.8 0℃ 乙酸乙酯 72.1 13 1∶0.45 -20℃ 乙酸乙酯 69.2 14 1∶0.45 -10℃ 乙酸乙酯 71.8 15 1∶0.45 -5℃ 乙酸乙酯 73.6 16 1∶0.45 0℃ 乙酸乙酯 74.5
实施例8 化合物Ia的制备
氮气保护下，将化合物VIa(22.7g，109.1mmol)溶于200ml四氢呋喃， 冰浴下冷至5℃左右，滴加PBr3(4.5ml，47mmol)，滴毕，缓慢升至10℃ 进行反应，TLC跟踪。反应完全结束，冷至10℃以下，加入200ml水淬灭， 分液，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢 钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄 色油状物20.8g，收率70.3％，其结构鉴定数据同实施例4。
实施例9 化合物Ia的制备
氮气保护下，将化合物VIa(22.7g，109.1mmol)溶于200ml乙腈，冰 浴下冷至5℃左右，滴加PBr3(4.5ml，47mmol)，滴毕，缓慢升至室温进 行反应，TLC跟踪。反应结束，冷至10℃以下，加入200ml水淬灭，分液， 水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液 和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状 物20.3g，收率68.5％，其结构鉴定数据同实施例4。
实施例10 化合物Ia的制备
氮气保护下，将化合物VIa(22.7g，109.1mmol)溶于200ml三氯甲烷， 冰浴下冷至5℃左右，滴加PBr3(4.5ml，47mmol)，滴毕，缓慢升至室温 进行反应。1小时后，升至40℃反应，TLC跟踪。反应结束，冷至10℃以 下，加入200ml水淬灭，分液，水相用三氯甲烷(200ml×2)萃取，合并有 机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过 滤，减压浓缩，得到淡黄色油状物20.6g，收率69.6％，其结构鉴定数据同 实施例4。