技术领域
本发明涉及α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法和其作为制备用于生产疾病相关靶点 的脯氨酰二肽抑制剂的异腈构成单元的中间体的用途。
背景技术
α-羟基-β-氨基羧酸和酰胺取代衍生物在多种天然物质和药物活性物质中被发现。
引入α-羟基-β-氨基羧酸基序的亚组已被称作“正斯塔提尼(norstatine)”衍生物并且 作为合成一大类丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶的P1-α-酮基羧酸过渡态抑制剂的关键中间体。这 些抑制剂正在治疗多样的疾病状态包括血栓，癌症和骨质疏松症药物中的寻求更多的应用。
为了达到这个目的，作为制备这些α-羟基-β-氨基羧酸-引入候选药物中最普通的前体， α-羟基-β-氨基羧酸，酯和酰胺衍生物起重要作用。
亲电的α-二羰基化合物被认为是能够经历大量转化过程的亲和的且有高活性的功能 组。
可通过策略性的将这些反应性的α-酮基羧酸部分组合到一种肽类或类肽基体中，以新 颖的并有疗效的方式利用这些化学特性。
多组份反应(MCRs)，如Passerini反应和Ugi反应提供了快速有效地生成在结构和功能 上多样的有机物的集合的能力。Passerini反应是一种涉及利用异腈、醛或酮与羧酸形成α- 酰氧基酰胺的化学反应。可通过Passerini反应获得的化合物可形成对汇集合成具有药物作 用的化合物，如脯氨酰二肽抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)很有用 的构成单元，
WO2007/0022450举例公开了在有三氟乙酸存在时，通过Cb-正缬氨醛与环丙异腈相偶 合来制备环丙酰胺。得到的化合物被去保护，进而氨基醇被用于特拉匹韦的合成。然而， 公开的合成方法是烦琐的，且相关构成单元的产量和种类有限。
因此，非常希望通过更有选择性和更高产量的途径来获得这些化合物。
发明内容
本发明目前提供了一种α-羟基-β-氨基羧酸衍生物，例如α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的合 成，其可有利地用于多组份反应，如Passerini反应和Ugi反应，能使汇集合成具有高产量、 高原子和步骤效率。
因此，本发明涉及到通式I所示化合物的制备方法
包括：
a)将通式II所示化合物
与式III所示化合物
R2-COOH(III)，
和式IV所示化合物
R3-NC(IV)
反应，
其中R1表示氢原子，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，多环的 或烷基环烷基或杂环结构；
R2表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环，或杂环 结构；
R3表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基结构，或能可逆去除的保护基团。
一方面，本发明提供了合成式I的α-羟基-β-氨基酸和酰胺衍生物及其中间体的新方法。 这些衍生物有利于作为合成可用作包括丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶在内的某些蛋白酶的抑制 剂的肽基α-酮酰胺和α-羟基-β-氨基羧酸衍生物的中间体。
该方法优选涉及将N-端基保护的氨基醛与异腈和羧酸反应以生成氨基α-酰氧基甲酰 胺。随后酰基可被移除生成衍生物或有利地保持原位。选择性地，保护性基团可被移除， 可有利地进行酰基转移。反应在形成化合物I的条件下进行。
本发明中的方法提供了一种改进的从中间体到最终的目标化合物的经济合成路线，即 比传统合成路线使用更少的合成步骤，得到更高的产量，消耗更少的试剂和得到更少的副 产物。
本发明中的方法中，R1优选为氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，优 选为-CH2-环烷基或-CH2-环丁基，芳香基，亚烷基-芳香基，SO2-烷基，SO2-芳香基，亚烷 基-SO2-芳香基，-亚烷基-SO2-烷基，杂环或亚烷基-杂环；CH2CO-X-H，-CH2CO-X-直链烷 基，-CH2CO-X-支链烷基，-CH2CO-X-环烷基，-CH2CO-X-亚烷基-环烷基，-CH2CO-X-芳香 基，-CH2CO-X-亚烷基-芳香基，-CH2CO-X-杂环基，-CH2CO-X-亚烷基-杂环基或-CH2CO- 烷基；其中X代表O，S或NH。
R2优选为氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，芳香基，和/或亚烷基- 芳香基。
R3优选为直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，芳香基，和/或亚烷基-芳香 基。
在本发明的优选方案中，R1表示烷基，如乙基或优选正丙基，或烷基环烷基，如环丁 基甲基。R2更优选为低级羧酸基团，优选为乙酸基团，R3优选为环丙基。
本发明的方法中更进一步的包含从反应混合物中分离出产物I的步骤b)。
这一步骤可由本领域技术人员已知的任何合适方法实施，如萃取，色谱层析分离，蒸 馏，结晶或其他合适的方法或其组合。
优选的，式II的醛化合物衍生自通式Ⅴ的被取代的2-氨基-1-乙醇：
优选的，醇是基本上光学纯的，因此能够从取代醇，进而从较为简单的构成单元获取 大量不同的立体异构化合物。
化合物II可有利地通过A)N-甲酰化和B)选择性氧化所得N-甲酰化氨基醇中间体的 伯醇为醛，由通式Ⅴ的被取代的2-胺基-1-乙醇制备。
步骤(A)和(B)可由本领域技术人员已知的任何合适的方法实施。
优选的，步骤(B)包括从醇生成醛的戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化反应。
氧化反应有利地通过戴斯-马丁氧化反应实施。通过这种方法，手性中心和多种取代基 R1可以从商用的或是容易合成获得的2-氨基乙醇中引入。所谓的戴斯-马丁氧化反应利用戴 斯-马丁氧化剂(DMP)，一种选择性和温和氧化乙醇为醛或酮的高价碘化合物，如Y.Yip， F.Victor，J.Lamar，R.Johnson，Q.M.Wang，J.I.Glass，N.Yumibe，M.Wakulchik，J.Munroe， S.-H Chen，Bioorg.Med，Chem.lett.2004，14，5007-5011中所述。
氧化优选可以在室温下在四氢呋喃中的二氯甲烷，三氯甲烷中发生，且在0.5-2h内反 应完成。在碱处理后产物很容易与含碘的副产物分离。
优选的，本发明的戴斯-马丁氧化反应在化合物Ⅳ存在时发生，在戴斯-马丁氧化反应中 生成的醛II，在Passerini反应中迅速与戴斯-马丁氧化反应生成的副产物乙酸，即羧酸III 和异腈IV反应。此反应最大的优点是反应中的原子效率增加了，因为Dess-Martin氧化 剂(DMP)也为反应的第二阶段，例如Passerini三组份反应提供反应物。此外，就时间和资 源方面而言，因为单一的后处理阶段需要更少的试剂和人力且需要更少的色谱层析分离步 骤这样的其它优点，在单釜中组合两个反应步骤是有利的。因此，有利地是化合物II在步 骤B)后不被分离，而是在氧化完成后将异腈IV加入到反应混合物中。在这种情况下，低 级羧酸，优选从戴斯-马丁氧化剂中释放出的乙酸作为化合物III起作用，从而形成一种处理 和分离问题最小的碳效率方法。此外，得到的醛化合物能高选择性的直接转变成以上提到 的通常比醛类成份更稳定的化合物(I)，从而提高了整体产量。因此，本发明也涉及一种方 法，包括将戴斯-马丁氧化反应与Passerini反应在单釜中结合以直接提供α-酰氧基β-甲酰氨 基酰胺(I)。
本发明的方法更优选包括步骤c)，使化合物I处于脱水条件以获得通式Ⅵ所示的异腈化 合物：
其中R1，R2，R3的定义如上。
其有利地通过如将氨基甲酰化合物用光气，双光气(氯甲酸三氯甲酯)，三光气[二(三 氯甲基)碳酸酯]，和/或POCl3处理后得到。反应步骤c)通常在碱，尤其是叔胺碱，三乙 胺或N-甲基吗啉存在时发生。
因此优选的，R2为低级羧酸，尤其优选乙酸。
在本方法的优选实施方案中，R1优选为烷基，例如正丙基，或环烷基，优选-CH2-环丙 基或-CH2-环丁基。
在本方法的进一步优选实施方案中，R3为环烷基或氢或通常用来可逆保护伯胺的保护 基团。
在本方法的进一步优选实施方案中，选择R1，R2，R3，使得式VI的化合物具有通式 VII所示的结构：
在本方法的进一步优选实施方案中，选择R1，R2，R3，使得式VI化合物具有通式VIII 所示的结构：
其中，R1表示低级羧酸基团，优选乙酸，R2表示可逆连接的保护性基团。
异腈化合物VI可有利地用于如Ugi或在汇集合成复杂结构，如脯氨酰二肽结构中使用 异腈的相关的多组分反应的反应方法中。
因此，本方法还有利地包括将式IV所示的化合物与具有通式IX结构的化合物：
或各自的非对映异构体，和通式X所示的化合物：
R7-COOH(X)，
反应，以获得通式XI所示的化合物或其各自的非对映异构体，
其中R4各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环， 三环，或杂环结构；
R5各自独立表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环， 三环，或杂环结构；
R6表示衍生自化合物I的结构，其中R1，R2，R3定义如上；
R7表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环，三环，或杂环结构， 和
在形成化合物XI的条件下，R7表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环， 双环，三环，或杂环结构。
在R5与氢原子不同时，上述化合物IX的非对映异构体包括如下通式IXa和IXb所示 的化合物，分别是：
优先形成式XIa和XIb所示的化合物，分别是：
也可使用(3R，7S)-非对映异构体，即具有取代基R4的相反结构的非对映异构体，生成对 应的(3R，7S)-结构的脯氨酸衍生物XI。
优选的，取代基R5都表示氢原子，取代基R4共同构成被取代的或未取代的3-，4-，5-， 6-，7-，8元环结构。更优选的，选择R4，使得式I的化合物具有式XII所示的结构：
式XIII所示的结构：
式XIV所示的结构：
优选的，R7表示通式XV的结构：
其中Ra和Rb每个独立表示氢原子，卤素原子，C1-C4的低级烷基，被氢取代的低级烷基， 环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基，羟基，硝基， 甲酸基，或被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基，或单环，双环， 三环或杂环基，所有基团可被任意取代。
在本方法的优选实施方案中，式XII所述的化合物：
与式XVI所述的化合物：
及上述已定义的通式VII所述的化合物反应以获得式XVII所述的化合物：
反应后，有利地，可将化合物XVII从反应混合物中分离出来。
本方法更优选包括使式XVII所示化合物经历皂化反应，以从α-羟基-β-氨基酸结构 中的仲醇中移除乙酸。
皂化反应更优选通过式XVII所示化合物与碱金属碳酸盐，优选溶于合适溶剂的 K2CO3接触，以获得式XVIIa所示皂化醇产物(未在此处描述)。本发明也涉及化合物 XVII和XVIIa。
释放的包含仲醇的中间体化合物XVIIa经选择性氧化成为酮，以形成化合物XVIII：
根据本发明的方法，该化合物，也称为特拉匹韦，可以以比任何先前公开的方法更 高的产量制备。
在本方法的更优选实施方案中，以上通式XVIII所示化合物与通式XIX所示酸性 化合物：
及本发明式XX所示异氰酸脂化合物反应：
反应最终生成可有利地皂化成仲醇和随后氧化为酮的化合物XXI，
由此在合适条件下移除R2后，生成式XXIII所示化合物，也被称为博赛泼维 (Boceprevir)：
本发明的方法有助于允许选择性生产两种非对映性异构体，分别为通式XXIIa：
和式XXIIb：
本发明因而还涉及一种XIIa或XIIb，进而是化合物XXIa或XXIb及XIIa或XIIb的选择性 制备方法。
本发明中所述合适溶剂为极性质子溶剂和质子惰性有机溶剂，包括甲醇，乙醇，2-丙醇 和其他醇类溶剂，四氢呋喃，1，4-二氧杂环乙烷，乙腈，和/或这些溶剂与水或如二氯甲烷 或氯仿的弱极性有机溶剂的混合物。
皂化或通过水解移除酯基可由本领域技术人员已知的任一合适方法实施。优选的，反 应通过将已获得的式I所示反应产物与碱性金属碳酸盐，更优选溶于合适溶剂中的K2CO3接触，以获得皂化醇产物。皂化醇产物然后可以有利地在仲醇官能团处选择性氧化，优选 不影响化合物的其他结构，以生产酮化合物。
选择性氧化优选通过皂化醇产物和适当的氧化剂在适当的溶剂中接触来实现。适当的 溶剂包括二氯甲烷，THF，乙酸乙酯，DMSO。适当的氧化剂包括超价碘试剂，如IBX，戴 斯-马丁氧化剂等等，或TEMPO和PhI(Oac)2或相关试剂的混合物。
本发明也涉及通过本方法获得的所有新型中间体，更优选皂化前的化合物XIV和XIX， 涉及具有皂化仲醇的化合物和所有新型的中间体及构成单元。
具体实施方式
实施例1：(S)-2-甲酰胺基戊醛(1)的合成
戴斯-马丁氧化剂(5.514g，13mmol)被加入到室温下的溶于100ml CH2Cl2的(S)-2-甲酰胺基-1- 戊醇(1.31g，10mmol)中。白色悬浮液搅拌2d，随后加入35ml MeOH并搅拌30min。将得到 的悬浮液过滤并将滤出液在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(cHex∶EtOAc＝1∶4)过滤 得到白色固体形式的化合物1(1.08g，8.29mmol，83％)。NMR分析显示化合物1因自身的 环状二聚体保持稳定，从而形成非对映异构体混合物。
[α]D20＝+37.6(c＝0.745，CHCl3)；分配到单体上的1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝8.22(s，1H)， 7.84(s，1H)，7.10(m，1H)，5.31(m，1H)，1.52(m，4H)，0.95(m，3H)；分配到单体上 的13C NMR(100.61MHz，CDCl3)：198.8(CH)，161.7(CH)，57.4(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)， 13.7(CH3)；分配到二聚体上的1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：8.22(s，2H)，5.26(m， 2H)，3.72(m，2H)，1.52(m，8H)，0.95(m，6H)；分配到二聚体上的13C NMR(100.61MHz， CDCl3)：161.7(CH)，89.8(CH)，63.1(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)，13.7(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3325(s)，2959(s)，1649(s)，1530(s)，1381(m)，1123(w)；HRMS(ESI，4500V)： C6H12NO2+([M+H]+)的m/z计算值130.0863，实际值130.0858。
实施例2：由实施例1中已获得的化合物1合成：
将醛化合物1(0.892g，6.91mmol)加入到溶于110ml CH2Cl2的环丙基异腈(0.410g，6.12mmol) 溶液中，室温搅拌5min。加入乙酸(0.711ml，0.747g，12.44mmol)并将黄色反应混合液于 室温下搅拌3d。反应混合物用100ml饱和Na2CO3洗两遍，随后用Na2SO4干燥并在真空中 浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH，1％的三乙胺)纯化。得到白 色固体形式的非对映异构体的78∶22混合物形式的(3S)-2-乙酰基-N-环丙基-3-甲酰胺基己 酰酰胺(0.99g，3.87mmol，56％)。
实施例3：在不分离实施例1中得到的化合物基础上原位制备(3S)-2-乙酰基-N-环丙基-3-甲 酰胺基己酰酰胺(3)
戴斯-马丁氧化剂(5.66g，12.3mmol)被加入到室温下的溶于12ml CH2Cl2的(S)-N-(1-羟基戊-2- 基)甲酰胺基(1.15g，8.8mmol)中。将白色悬浮液搅拌60min，随后加入环丙烷异腈(0.74g， 10.0mmol)并搅拌48h。将得到的悬浮液过滤并用10ml饱和Na2CO3洗2次，用Na2SO4干燥 并在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH，1％的三乙胺)纯化， 生成浅黄色固体形式的非对映异构体的78∶22混合物形式的化合物3(1.34g，5.22mmol， 60％)。
1H NMR(130℃，400.13MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(s，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，1H)， 4.89(d，J＝4.4，1H)，4.28(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(s，3H)，1.27-1.47(m，4H)， 0.89(t，J＝7.2，3H)，0.63(m，2H)，0.48(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，DMSO-d6)： δ＝169.8(C)，168.5(C)，160.6(CH)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.2(CH)，18.4(CH3)，13.6(CH3)， 5.7(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3283(s)，2961(w)，1744(m)，1661(s)，1530(s)，1238(s)； HRMS(ESI，4500V)：C12H20N2O4Na+([M+Na]+)的m/z计算值279.1315，实际值279.1325。
实施例4：制备(3S)-2-乙酰基-N-环丙烷-3-异氰基-己酰基酰胺(4)
将N-甲基吗啉(0.57ml，0.562g，5.56mmol)加入到室温下溶于40ml CH2Cl2的(S)-1-(环丙烷 氨基)-3-甲酰胺基-1-氧代-2-基-乙酸酯(0.713g，2.78mmol)溶液中。将反应混合液冷却到-78℃ 且迅速加入三光气(0.289g，0.97mmol)并在此温度下搅拌5min。将得到的黄色溶液加热 到-30℃并再搅拌3h。随后，反应用水终止并用40ml CH2Cl2萃取2次。收集有机层，用 Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的2％MeOH)纯化， 生成白色固体形式的4(0.578g，2.42mmol，87％)。
1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝6.28(s，1H)，5.25(d，J＝2.5Hz，1H)，4.2(m，1H)，2.74(m， 1H)，2.24(s，3H)，1.55(m，4H)，0.96(m，3H)，0.84(m，2H)，0.60(m，2H)；13C NMR(62.90MHz，CDCl3)：δ＝169.7(C)，168.3(C)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.0(CH)，20.6(CH3)， 18.5(CH2)，13.5(CH3)，5.5(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3267(s)，2959(m)，1745(m)，1643(s)， 1512(m)，1221(s)；HRMS(ESI，4500V)：C12H18N2O3Na+([M+Na]+)的m/z计算值261.1210， 实际值261.1214。
实施例5：
将实施例4中得到的异腈化物(0.549g，2.3mmol)逐滴加入到室温下溶于5ml CH2Cl2的(3S， &R)3-氮杂二环-[3，3，0]辛-2-烯基亚胺(0.252g，2.3mmol)和(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰 胺)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酸(0.602g，1.60mmol)溶液中。将这种黄色溶液搅拌72h，然后 用5ml CH2Cl2稀释。反应混合液用10ml饱和Na2CO3洗2次，用饱和NH4Cl洗两次。收集 有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH) 纯化，得到非对映异构体混合物5(0.876g，1.21mmol，76％)。
1H NMR(500.23MHz，CDCl3)：δ＝9.50(s，1H)，8.75(d，J＝2.5，1H)，8.59(s，1H)，8.35 (d，J＝9.0，1H)，6.84(d，J＝9.0，1H)，6.44(s，1H)，5.20(d，J＝3.0，1H)，4.74(d， J＝9.5，1H)，4.58(t，J＝7.5，1H)，4.38(m，1H)，3.37(d，J＝6.0，1H)，2.82(m，1H)， 2.69(m，1H)，2.11(s，3H)，1.26(s，2H)，0.97(s，9H)，0.86(m，3H)，0.84-2.00 (m，21H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝170.5(C)， 169.3(C)，162.9(C)，147.4(CH)，144.6(CH)，144.2(C)，142.8(CH)，74.4(CH)，66.6(CH)， 58.3(CH)，56.6(CH)，54.5(CH2)，44.9(CH)，43.0(CH)，41.3(CH)，35.5(C)，26.4(CH3)，20.8(CH3)， 19.1(CH2)，13.8(CH3)，6.6(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3306(m)，2928(m)，2931(m)， 1743(w)，1655(s)，1520(m)，1219(m)；HRMS(ESI，4500V)：C38H57N7O7Na+([M+Na]+)的 m/z计算值746.4212，实际值746.4107。
实施例6
将250μl饱和K2CO3加入到室温下溶于20ml MeOH的在实施例5中得到的化合物(0.514g， 0.75mmol)溶液中。反应混合液室温下搅拌30min形成浅黄色悬浮液。在全部转化后(通过 TLC分析判断)，将反应混合液用20ml盐水洗涤，再用10ml CH2Cl2洗涤两次。收集水相层， 用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色固体。将浅黄色固体溶于10ml CH2Cl2中并于 室温下加入戴斯-马丁氧化剂(0.650g，1.532mmol)。在加入10ml饱和NaHCO3溶液和10ml 饱和Na2S2O3前将反应混合液过夜搅拌。将这些混合物搅拌10min，分离并用(2×10ml) EtOAc洗涤水层。收集有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到非对映性异构体的 83∶13∶4混合物形式的粗产物。经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的1％MeOH)后，得到白色固 体5(0.412mg，0.61mmol，80％)。
1H NMR(500.23MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.91(d，J＝24.5Hz，1H)， 8.76(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，8.71(d，J＝5.3Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(d， J＝6.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.68(dd，J＝6.5，9.0Hz，1H)，4.53 (d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(d，J＝3.5Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，2.74(m，1H)， 3.64(d，J＝3.5Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.87(t，3H)，0.84-1.40(m，23H)，0.65(m，2H)， 0.56(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝197.0(C)，171.8(C)，170.4(C)，169.0(C)， 162.1(C)，161.9(C)，147.9(CH)，144.0(C)，143.4(CH)，56.4(CH)，56.3(CH)，54.2(CH)， 53.4(CH)，42.3(CH)，41.3(CH)，32.1(CH)，31.8(CH)，31.6(CH)，29.1(CH)，28.0(CH)，26.4(CH3)； IR(纯)：vmax(cm-1)＝3302(m)，2928(m)，2858(w)，1658(s)，1620(s)，1561(s)，1442(m)； HRMS(ESI，4500V)：C36H53N7O6Na+([M+Na]+)的m/z计算值702.3950，实际值702.3941。