发明领域
本发明涉及芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂， 并且尤其是作为V1a受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的 用途。
发明概述
本发明提供式I化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用：痛 经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾 病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
尤其是，本发明涉及式I化合物
其中R1，R2和R3如本文中所述。
发明背景
血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素 作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知三种血管升压素受体，所有都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血 管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达， 其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006).AmJPhysiol RenalPhysiol.291，F257-70，″Cellbiologicalaspectsofthevasopressintype- 2receptorandaquaporin2waterchannelinnephrogenicdiabetesinsipidus″)。因 此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作 用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).JNeuroendocrinol.20，858-65，″ Brainoxytocin：akeyregulatorofemotionalandsocialbehaviorsinboth femalesandmales″)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不 期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等 (2002).EurJNeurosci.15，384-8.，″Forcedswimmingtriggersvasopressinrelease withintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats″)。已知的是， 应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003).ArchGenPsychiatry.60， 789-96，″LifeEventDimensionsofLoss，Humiliation，Entrapment，andDangerin thePredictionofOnsetsofMajorDepressionandGeneralizedAnxiety″)以及这 二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998).BrJ PsychiatrySuppl.24-8，″Prevalenceofanxietydisordersandtheircomorbidity withmoodandaddictivedisorders″)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区 域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出 在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004) .Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profoundimpairmentinsocialrecognition andreductioninanxiety-likebehaviorinvasopressinV1areceptorknockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等 (1995).RegulPept.59，229-39.，″V1vasopressinreceptorantisense oligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding，social discriminationabilities，andanxiety-relatedbehaviorinrats″)。血管升压素或 V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与 自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006).11，488-94，″Associationbetweenthe argininevasopressin1areceptor(AVPR1a)geneandautisminafamily-based study：mediationbysocializationskills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄 性的攻击性(Thompson等(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″Theeffectsof vasopressinonhumanfacialresponsesrelatedtosocialcommunication″)并且发 现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987).BiolPsychiatry.22，453-62，″ Antipsychoticdrugsandplasmavasopressininnormalsandacuteschizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992).ArchGenPsychiatry.49，9-20，″ Abnormalitiesintheregulationofvasopressinandcorticotropinreleasing factorsecretioninobsessive-compulsivedisorder″)中升高。
V1a受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心 血管作用(Michelini和Morris(1999).AnnNYAcadSci.897，198-211，″Endogenous vasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise″)。在外周中，它 诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002).EurJPharmacol.449，135-41，″ChronicvasopressinV(1A)but notV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarcted rats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。
血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000) .Bjog.107，614-9，″EffectofSR49059，anorallyactiveV1avasopressinreceptor antagonist，inthepreventionofdysmenorrhea″)。V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女 性性功能障碍(Aughton等(2008).BrJPharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，″ Pharmacologicalprofilingofneuropeptidesonrabbitvaginalwallandvaginal arterysmoothmuscleinvitro″)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障 碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008).BrJPharmacol.155，118-26，″Oxytocin- inducedcontractionswithinratandrabbitejaculatorytissuesaremediated byvasopressinV(1A)receptorsandnotoxytocinreceptors″)。
发明详述
本发明提供这样的化合物，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗 剂。本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期选择性提供对引起如上 讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可能性。
这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或 女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征， 焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应 症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
V1a活性可以如实验部分所述进行检测。
本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是组合出现都 适用。
如本文中使用的，术语″C1-6烷基″，单独或与其他基团组合，代表直链或具有单个 或多个分支的支链烃基，其中烷基包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙 基(i-丙基)，正丁基，异丁基(iso-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)等。特别 的烷基是具有1至4个碳原子的基团。更特别是甲基。
术语“C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示基团-O-R’，其中R’是如上定义 的C1-6烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。特别的烷氧基是具有1至4个碳原子 的基团。更特别是甲氧基。
术语“芳基”是指芳族碳环基团，其含有6至14个，特别是6至10个碳原子并且具有 至少一个芳香环或多个稠合环，所述多个稠合环中至少一个环是芳族的。实例包括苯基 (Ph)，苄基，萘基，联苯基，蒽基，1H-1-氮茚基(azalenyl)或茚满基。特别是苯基和萘基。具 体的萘基是萘-1-基。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指具有单个5至6元环且含有1、2或3个杂原子的环状芳族基团，在该基团中至少一个杂环是芳香性的。术语″6元单杂芳基″是指具有单个6元环且含有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的单环芳族基团。特别的单个6元环具有1或2个N。实例包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，嗪基等。具体的单个6元环是吡啶基，更特别是吡啶-2-基。特别的″6元单杂芳基″经由碳原子与环己基-部分连接。术语″5元单杂芳基″是指具有单个5元环且含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的单环芳族基团。具体的单个5元环具有2个N或1个O和1个N。实例包括噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基等。特别是噻唑基，更特别是噻唑-4-基。具体的″5元单杂芳基″经由碳原子与环己基部分连接。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“羟基”表示基团-OH。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。具体的 卤素是F和Cl，特别是Cl。
术语“卤素-C1-6烷基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，尤其是F取代的C1-6烷基(其对应于“氟-C1-6烷基”)，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CHF2CF2等。特别是CF3。
术语“羟基-C1-6烷基”是指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如以下基团：羟基 甲基-，2-羟基乙基-，2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟基丙基-等。
术语“氰基-C1-6烷基”是指被一个或多个氰基取代的C1-6烷基，例如以下基团：氰 基-甲基-，2-氰基-乙基-，2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基丙基-等。
术语“卤素-C1-6烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，例如以下基团： F-CH2-O-或CF3-O-。特别是CF3-O-。
术语“Boc”是指基团
当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从1个取代基至最高可能数量的 取代基，即被取代基取代一个氢直至取代所有的氢。由此，特别是1、2或3个取代基。甚至更 特别是1或2个取代基或1个取代基。
术语″药用盐″是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应 性反应等的盐。与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，硫酸， 柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三 氟乙酸等。具体是盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物 质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由 规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载 体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、 或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任 何产品。
“治疗有效量”是指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗对象的存活的 量。
下表列出了本申请文件中使用的缩写。
(BOC)2O焦碳酸二叔丁酯
(COCl)2草酰(二)氯
CH2Cl2二氯甲烷
DMAP4-(二甲基氨基)-吡啶
DMSO二甲亚砜
dppf1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDTA乙二胺四乙酸
EtN3三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
HEPES2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸
HPLC高效液相结晶学
K2CO3碳酸钾
KHF2二氟化氢钾
KOAc乙酸钾
K3PO4磷酸钾
拉韦松试剂2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二
硫化物
MeOH甲醇
MS质谱
NaOH氢氧化钠
n-BuOH正丁醇
NMR核磁共振
PdCl2氯化钯(II)
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)合钯(0)
RNA核糖核酸
RT室温
RT-PCR反转录-多聚酶链式反应
SOCl2亚硫酰二氯
t-BuOK叔丁醇钾
THF四氢呋喃
Tris三(羟基甲基)-氨基甲烷
ZnBr2溴化锌
表1：缩写
本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、以及制备前述化合物的方法。
尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应当理 解，在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以进行等同替 代。另外，可以进行许多更改以使特定情形、材料、物质的组成、过程、一个或多个工艺步骤 适合本发明的目的精神和范围。所有这样的更改意为在所附权利要求的范围内。所有单独 的实施方式可以进行组合。
式I化合物可以包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构 形式，包括单个立体异构体中的每一种及其混合物，即它们的单个光学异构体及其混合物。 另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心 将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的 可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这 样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过 本文中公开的方法的适当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间 体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。 如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通 过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成 非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
这尤其应用于式I化合物的芳基-头基(HG)，即
其中至少一个碳原子是不对称的并且R3可以进一步包含不对称碳原子。应理解， 本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
尤其，这些头基HG是
还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方式可以彼此进行组合。
详细地，本发明涉及式I化合物
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下 列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述 取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取 代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，和
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取 代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
R2是卤素；
R3是芳基或杂芳基，其各自是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地 选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素- C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，- C1-6-烷基和-C(O)O-C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲 基和-C(O)O-叔丁基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H和- C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H和- 甲基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1是H。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1是-C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1是甲基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1是-C(O)O-C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R1是-C(O)O-叔丁基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R2是Cl。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
i)苯基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟 基-C1-6-烷基，
ii)萘基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各 项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟 基-C1-6-烷基，
iii)5元单杂芳基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自 由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷 氧基和羟基-C1-6-烷基，和
iv)6元单杂芳基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由 下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧 基和羟基-C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
i)苯基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组：卤素和C1-6-烷基，
ii)5元单杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由 下列各项组成的组：卤素和C1-6-烷基，和
iii)6元单杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自 由下列各项组成的组：卤素和C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是苯基，2-甲基-苯基，4-氟-苯 基，吡啶-2-基，4-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是苯基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是2-甲基-苯基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是4-氟-苯基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是6元单杂芳基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是吡啶-2-基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是4-氟-吡啶-2-基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是3-氟-吡啶-2-基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是5元单杂芳基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中R3是2-甲基-噻唑-4-基。
根据本发明的化合物的实施例在实验部分和下表中显示。
表2：所选实施例的结构
本发明的具体化合物在实施例中显示。特别是：
(RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3， 5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁- 5-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H- 2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-5-甲酸叔丁酯，
(RS)-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己-1- 烯基]-苄腈，
(RS)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)- 环己-1-烯基]-苄腈，
(-)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(+)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(RS)-8-氯-1-(4-(2-甲基噻唑-4-基)环己-3-烯基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
(RS)-4-(4-(8-氯-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-1-基)环己-1-烯基)-2-甲基噻唑，和
(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-1-基)环己-1-烯基)-2-甲基噻唑，
或其药用盐。
更特别的化合物选自由下列各项组成的组：
(RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁*HCl，
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁，
(-)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(+)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁，
(RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
(+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和
(RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-1-基)环己-1-烯基)-2-甲基噻唑。
本发明的某个实施方式是可通过如本文中描述的方法得到的如实施方式中任一 个描述的化合物。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物，这些化合物通过如 本文中描述的方法获得。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物，用作治疗活性物 质。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物，用于预防或治疗痛 经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾 病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的某个实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含如实施方式中任一个 描述的化合物。
本发明的某个实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含如实施方式中任一个 描述的化合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰 竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障 碍，精神分裂症，和攻击行为。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用 途。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用 途，其中所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血 管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神 分裂症，和攻击行为。
本发明的某个实施方式是如实施方式中任一个描述的化合物用于预防或治疗痛 经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾 病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的用途。
本发明的某个实施方式是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：痛经，男 性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合 征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或 动物给药如实施方式中任一个定义的化合物。
在某个实施方式中，本发明的式I化合物可以根据以下方法制备，所述方法包括以 下步骤：使式II化合物
与式III化合物反应，
获得式I化合物，其中R1，R2和R3如以上对式I所定义。
在某个实施方式中，本发明的式I化合物可以根据包括步骤A至E的方法制备。用以 下通用方案和程序A至E更详细地描述所述方法。
方案1：通用方案A
式I化合物可以通过式II的酰肼和式III的硫代内酰胺的热缩合而制备。式II化合 物的合成概述在下文的通用方案D和E中。式III化合物可以依照如下文描述的通用方案C中 所述的程序进行制备。通用方案A在下文利用通用程序VII进一步说明。
方案2：通用方案B
其中R1不同于H的式I化合物可以根据本领域已知的方法制备自式I-2的化合物 (式I化合物，其中R1是H)，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试剂R1-LG(其 中LG是离去基团如卤素或磺酰基)处理式I-2的化合物，该亲电试剂可商购获得或根据本领 域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式I化合物可以通过用酮或醛以及合适的还原剂 如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠连续处理式I-2的化 合物而经由还原烷基化获得。式I-2的化合物可以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合 物的取代基R1而获得。式I-2的化合物通过用酸在合适溶剂中如甲磺酸在二氯甲烷或四氢 呋喃中或盐酸在甲醇中处理式I-1的化合物(式I的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)，而作 为盐或在碱性水加工之后作为游离碱方便地获得。通用方案B在下文利用通用程序VIII和 IX进一步说明。
方案3：通用方案C
式III-1的硫代内酰胺(式III化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)可以如下获得：式a 的2-硝基苯甲醇向式b的苄基氯(benylicchloride)的转化可以在有机叔胺碱存在下通过 氯化试剂如亚硫酰二氯实现。式b的化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下的烷 基化和所得式c的化合物利用二碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的N-保护 得到式d的化合物。硝基可以通过在已用卤化锌如溴化锌预处理的碳负载钯或铂上的氢化 选择性地还原，从而得到式e的苯胺中间体。环化为式f的内酰胺通过用合适的碱例如叔丁 醇钾在四氢呋喃中处理式e的化合物而实现。式III-1的硫代内酰胺通过用拉韦松试剂或五 硫化二磷在高温下处理式f的化合物而获得。
R＝Me，Et
X＝卤素
dppf＝1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
方案4：通用方案D
式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下在Suzuki反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基三氟硼酸盐制备：在合适的有机溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或者乙酸钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)合钯(0)存在下和碱如磷酸钾或碳酸钾(其以纯的或水溶液形式使用)存在下，在室温至回流的反应温度下。备选地，式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下在Negishi反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和卤化芳基锌制备：在合适的有机溶剂如四氢呋喃和Pd(PPh)3中，在室温至回流的反应温度下。备选地，式V的化合物可以通过在碱如碳酸钾和合适的钯催化剂如(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适的溶剂如醇中在回流下偶联式VII的三氟硼酸钾盐与芳基卤R3-X制备。式VII的三氟硼酸钾盐可以通过在室温下在丙酮和水的混合物中用二氟化氢钾处理式VI的(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸酯制备。式VI的化合物可以通过在90℃在合适的溶剂如1，4-二烷中，在合适的碱如乙酸钾和合适的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的1∶1混合物存在下，偶联式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼而获得。通用方案D在下文利用通用程序I至III进一步说明。
方案5：通用方案E
式V的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以通过与水合肼加热而转化为式II的酰肼。备选地，式V的酯可以利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和醚类溶剂如二烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物而水解为式VIII的羧酸。式II的酰肼可以通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰二氯、草酰氯或肽偶联剂活化式VIII的酸中间体，接着与肼偶联而获得。通用方案E在下文中用通用程序IV至VI进一步说明。
在某个实施方式中，式I的化合物可以根据下文中在通用方案F中描述的程序制 得。
方案6：通用方案F
4-羟基-环己烷甲酸乙酯g可以通过与水合肼加热而转化为4-羟基-环己烷甲酸酰 肼h。4-羟基-环己烷甲酸酰肼h与式III-1的硫代内酰胺的热缩合产生式IX-1的三唑，其可 以在本领域已知的条件如Swern反应下被氧化成式X-1的酮。式XI-1的叔醇可以通过式i的 格氏试剂向式X-1的化合物的羰基加成而制备。式XI-1的化合物用酸在合适的溶剂中例如 甲磺酸在二氯甲烷或四氢呋喃中或盐酸在甲醇中处理，得到作为盐或在碱性含水加工后作 为游离碱的式I-2的化合物。其中R1不同于H的式I的化合物可以根据本领域已知的方法，自 式I-2的化合物(式I的化合物，其中R1是H)，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和 亲电试剂R1-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理式I-2的化合物而制备，其中 亲电试剂可商购获得或根据本领域已知的方法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可 以通过用酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼 氢化钠连续处理式I-2的化合物而经由还原烷基化获得。
与酸的对应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如二烷或THF中并加入适当量的对应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂。
只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I的化合物以及所有的中间产物可以 根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可 以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化 回母体化合物的衍生物。
药理学试验
本发明的化合物展现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂并因此有可能具 有引起不希望的脱靶相关副作用的低可能性。V1a活性可以如下所述进行检测。
人V1a受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序后亚克隆入表达载体中 以确认扩增序列的同一性。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结 合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的 HEK293细胞。
将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞(Lysis)缓冲液(50mMHEPES，1mMEDTA，10mM二氯化镁，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(RocheDiagnostics))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度超声处理2x2分钟(Vibracell超声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃粒状沉淀并将上清液在4℃以43’000g(19’000rpm)离心1小时。将粒状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子与膜的一个等分试样混合在结合缓冲液(50mMTris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中，混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM3H-血管升压素(AmericanRadiolabeledChemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温温育1h，以1000g离心1min并在PackardTop-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置为100％的最大特异性结合。为了计算IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活性。
表3：所选实施例的人V1apKi。
药物组合物
式I的化合物以及它们的药用盐可以被用作药剂，例如以药物制剂的形式。所述药 物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混 悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者肠胃外实现，例如以注 射液的形式。
式I的化合物和它们的药用盐可以用用于生产片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶 囊的药学惰性、无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等 可以用作这样的赋形剂，例如用于片剂、糖衣片和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适赋形 剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。 用于注射液的合适赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适赋形剂例 如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色 剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗 上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下适合个体需要。一般地，在 口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的式I的化合物应是合适的，尽管在需要时 也可以超过上述上限。
根据本发明的组合物的实例是但不限于：
实例A
以常规方式制造以下组成的片剂：
表4：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1，2，3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
表5：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中混合成分1，2和3历时30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将 混合物返回到混合机中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并充分混合。用机器将混合物装入 合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊 23 --> 式I的化合物 5 黄蜡 8 氢化大豆油 8 部分氢化的植物油 34 大豆油 110 总计 165
表6：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊 明胶 75 甘油85％ 32 karion 83 8(干物质) 二氧化钛 0.4 氧化铁黄 1.1 总计 116.5
表7：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入适当尺寸的软 明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂 式I的化合物 15 栓剂团块 1285 总计 1300
表8：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细 粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷 却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液 式I的化合物 3 聚乙二醇400 150 乙酸 q.s.ad pH 5.0 注射液用水 ad 1.0ml
表9：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调 节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中 并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊 式I的化合物 50 乳糖，细粉 1015 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400 羧甲基纤维素钠 14 聚乙烯吡咯烷酮K 30 10 硬脂酸镁 10 调味添加剂 1 总计 2500
表10：可能的小药囊组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮 在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅 仅为本发明的代表。
式IV的中间体
(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃，向4-环己酮甲酸乙酯(25.0g，147mmol)在四氢呋喃(580ml)中的溶液中 加入1M双(三甲硅基)氨基锂在四氢呋喃中的溶液(154ml，154mmol)。搅拌1h后，加入N-苯 基-双(三氟甲磺酰亚胺)(55.1g，154mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液。在完成加入后30分 钟除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌12h。混合物用1M硫酸氢钠水溶液(154ml， 154mmol)猝灭。通过旋转蒸发除去溶剂(40℃水浴)。剩余物在叔丁基甲基醚(500ml)和0.5M 氢氧化钠水溶液(400ml)之间分配。有机层用两份400-ml的0.5M氢氧化钠水溶液、一份200- ml的饱和氯化铵溶液和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到 标题化合物(41.8g，94.2％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化下地用于后续步骤。MSm/ e：273([M-C2H5]-)。
式(VI)的中间体
(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙 酯
将(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(3.0g，9.92mmol)、乙酸钾(2.92g，29.8mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.78g，14.9mmol)在1，4-二烷(30ml)中的混合物用氩气吹扫。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.17g，0.30mmol)和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(0.22g，0.30mmol)后在90℃搅拌18h。将反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之间分配。分离各个层。有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(1.95g，70％)，为浅黄色油状物。MSm/e：281([M+H]+)
式(VII)的中间体
(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾
向(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸 乙酯(0.37g，1.32mmol)在丙酮(9ml)和水(3ml)中的溶液中加入二氟化氢钾(0.41g， 5.28mmol)。室温搅拌4h后，蒸发溶剂混合物。剩余物用温热乙腈(20ml)研磨。通过过滤除去 固体。滤液浓缩至干得到标题化合物(0.35g，定量)，为白色固体，其不经进一步纯化地用于 下一步骤。
式(V)的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体
通用程序(I)：
向已用氩气吹扫的(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(1eq)、芳基硼酸(1.5eq)和磷酸钾(2eq)在1，4-二烷中的混合物(0.3M)中连续加入三苯基膦(0.1eq)和乙酸钯(II)(0.05eq)。将混合物在回流下搅拌20h。在冷却至室温后，通过在上过滤除去固体。真空下浓缩滤液。通过急骤色谱法纯化得到式(V)的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
通用程序(II)：
将(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(1eq)、卤化芳基锌(1-1.2eq) 和四(三苯基膦)合钯(0.05eq)在干燥四氢呋喃中的混合物(0.3M)在回流下搅拌14-20h。在 冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯和水之间分配。分离 各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。 通过急骤色谱法的纯化得到式(V)的4-芳基-环己烯基甲酸酯中间体。
通用程序(III)：
向(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾(1eq)、芳基卤(1.2eq)和碳酸 钾(3eq)在醇如乙醇或甲醇中的混合物(0.2M)中加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡 啶基)氯化钯(II)(0.02eq)。混合物在回流下搅拌1-20h。在冷却至室温后，蒸发溶剂。剩余 物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯中研磨。通过过滤除去沉淀。将滤液浓缩至干。通 过急骤色谱法的纯化得到式(V)的4-芳基-环己烯基甲酸酯中间体。
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从4-氟苯基硼酸以63％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：248(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从3-三氟甲氧基)苯基硼酸以70％收率获得标题化合物，为浅黄 色油状物。MSm/e：315(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从(2-氯-3-氟苯基)硼酸以74％收率获得标题化合物，为浅黄色 油状物。MSm/e：283([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯4
(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从1-萘基硼酸以68％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/e：280(M+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从5-氟-2-甲氧基苯基硼酸以62％收率获得标题化合物，为浅黄 色液体。MSm/e：279([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(I)从3-氰基苯基硼酸以53％收率获得标题化合物，为无色油状物。 MSm/e：256([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯7
(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(II)从溴化2-吡啶基锌以63％收率获得标题化合物，为无色油状 物。MSm/e：232([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯8
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(III)从2-氯-4-氟吡啶以76％收率获得标题化合物，为浅黄色油状 物。MSm/e：250([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(III)从2-溴-3-氟吡啶以74％收率获得标题化合物，为浅黄色油状 物。MSm/e：250([M+H]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸酯10
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
根据通用程序(III)从4-溴-2-甲基噻唑以66％收率获得标题化合物，为浅黄色固 体。MSm/e：252([[M+H]]+)
式(VIII)的4-芳基-环己-3-烯甲酸中间体
通用程序(IV)：皂化
将式(V)的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体在1，4-二烷(0.1-0.2M)和2M氢氧化钠水溶液(10-20eq)中的混合物在室温下搅拌6-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离各个层。有机层用一份或两份的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层通过加入浓盐酸进行酸化并用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到式(VIII)的4-芳基-环己-3-烯甲酸中间体。
4-芳基-环己-3-烯甲酸1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以93％收率获得 标题化合物，为浅黄色固体。MSm/e：219([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以99％ 收率获得标题化合物，为白色固体。MSm/e：285([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以84％收率 获得标题化合物，为灰白色固体。MSm/e：253([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸4
(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸乙酯以96％收率获得标题 化合物，为灰白色固体。MSm/e：251([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以86％ 收率获得标题化合物，为灰白色固体。MSm/e：249([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸乙酯以90％收率获 得标题化合物，为浅黄色固体。MSm/e：226([M-H]-)
4-芳基-环己-3-烯甲酸7
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯以86％收率 获得标题化合物，为白色固体。MSm/e：222([[M+H]]+)
4-芳基-环己-3-烯甲酸8
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸
根据通用程序(IV)从(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯以79％收 率获得标题化合物，为白色固体。MSm/e：222([M-H]-)
式(II)的酰肼中间体
通用程序(V)：从酸形成酰肼
向式(VIII)的4-芳基-环己-3-烯甲酸中间体(1eq)和三乙胺(1.05eq)在四氢呋喃 中的溶液(0.2M)中，在0℃加入氯甲酸乙酯(1.05eq)。反应混合物在0℃搅拌1h。铵盐通过过 滤除去。将滤液加入到水合肼(2eq)在甲醇中的冷溶液(0.2M)中。反应混合物在室温下搅拌 2-16h。减压蒸发溶剂，并且将剩余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分 离有机层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空 下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
通用程序(VI)：从酯形成酰肼
将式(V)的4-芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体(1eq)和水合肼(2-6eq)在正丁醇中的 混合物(0.2-1M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸 乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有 机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗制的标题化合物，其不经进一步纯化地用 于下一步骤。
酰肼1
(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸以91％收率获得标题化 合物，为无色固体。MSm/e：235([[M+H]]+)
酰肼2
(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸以93％收率获 得标题化合物，为白色固体。MSm/e：301([[M+H]]+)
酰肼3
(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸以85％收率获得 标题化合物，为灰白色固体。MSm/e：269([[M+H]]+)
酰肼4
(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸以95％收率获得标题化合 物，为白色固体。MSm/e：267([[M+H]]+)
酰肼5
(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸以85％收率 获得标题化合物，为白色固体。MSm/e：265([[M+H]]+)
酰肼6
(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸以86％收率获得标题 化合物，为白色固体。MSm/e：242([[M+H]]+)
酰肼7
(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯以65％收率获得标 题化合物，为浅褐色固体。MSm/e：218([[M+H]]+)
酰肼8
(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸以77％收率获得 标题化合物，为白色固体。MSm/e：236([[M+H]]+)
酰肼9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(VI)从(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯以定量收率 获得标题化合物，为白色固体。MSm/e：236([[M+H]]+)
酰肼10
(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
根据通用程序(V)从(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸以79％收率获 得标题化合物，为白色固体。MSm/e：238(M-H+)
式(III)的硫代内酰胺中间体
7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
向5-氯-2-硝基苯甲醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷 (840ml)中的溶液中在30分钟时间内逐滴加入亚硫酰二氯(34ml，0.46mol)，同时通过用水 浴冷却将内部温度保持低于32℃。将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔 丁基甲基醚(970ml)中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物 (85g，99％)，为褐色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。MSm/e：205(M+)。
b)(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯
将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol) 和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回流下加热8h。蒸发溶剂并 且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得 到标题化合物(111g，99％)，为非晶褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。MSm/e：273 ([[M+H]]+)。
c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯
将(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g， 0.807mol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液在0 ℃搅拌2h并在室温再搅拌16h。蒸发溶剂并且将粗产物通过用环己烷/乙酸乙酯混合物作为 洗脱剂的急骤色谱法纯化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为浅黄色粘稠油状物。MSm/e： 373([[M+H]]+)。
d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯
向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙 酸乙酯(1200ml)中的溶液中，加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。在15分钟后将反应混合物用氩 气吹扫。在加入钯催化剂(10％，活性炭负载，7.9g，0.0074mol)后，混合物在约48h时间内在 环境压力下进行氢化直至已消耗约13l的氢气。催化剂通过过滤除去并且将滤液用各两份 的饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到标题化 合物(60.6g，95.5％)，为黄色蜡状固体。MSm/e：343([[M+H]]+)。
e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢 呋喃(600ml)中的溶液中，在冰水浴上冷却下在5℃分小份加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。在 完成加入后，移除冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌3h，接着加入水(400ml)、饱和氯 化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。在10分钟之后，通过过滤收集沉淀物。从滤液分离 各个层，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将剩余物与之前通过过滤收集的沉淀合并，并 从热乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MSm/e：295(M-H+)。
f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。沉淀通过过滤除去并且将滤液浓缩至干。剩余物从热乙醇中结晶，得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MSm/e：311(M-H+)。
7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
在步骤a)中使用5-氟-2-硝基苯甲醇代替5-氯-2-硝基苯甲醇，根据以上对于合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯描述的程序，以相当的收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MSm/e：297(M-H+)。
通用程序(VII)：酰肼和硫代内酰胺缩合成三唑
将式II的酰肼(1-1.5eq)和式III的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1- 0.2M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温之后，蒸发溶剂并且将剩余物通过急骤色谱法纯 化而得到式I的化合物。当使用式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基 羰基)时，所得式I-1的三唑产物的N-叔丁氧基羰基可以部分或完全地热断裂，并且另外或 作为单独产物获得式I-2的仲胺。
通用程序(VIII-a)：用甲醇HCI断裂N-叔丁氧基羰基(N-BOC)
将式I-1的N-BOC衍生物(1eq)在盐酸的1.25M甲醇或1.5M乙醇溶液(10-20eqHCl) 中的溶液在50℃加热15-60分钟。在冷却至室温之后，在真空下浓缩反应混合物，得到作为 盐酸盐的式I-2的仲胺。任选地通过在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯 甲烷之间分配该盐酸盐而可以获得游离碱。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃 取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式I-2的化合物的游离碱。
通用程序(VIII-b)：用三氟乙酸断裂N-叔丁氧基羰基(N-BOC)
将通式I-1的N-BOC衍生物(1eq)和三氟乙酸(20eq)在二氯甲烷(0.1-0.2M)中的溶 液在室温下搅拌6-24h。将反应混合物在真空下浓缩并且将剩余物在1M氢氧化钠水溶液和 有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃 取。合并的有机层用一份的水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩，得到式I-2的化 合物的游离碱。
通用程序(IX)：还原N-烷基化
将作为游离碱或作为盐酸盐的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙胺(1eq，当使 用式I-2的化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物在回流下加热2-6h。在冷 却至0℃之后，加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。将反应混合物在室温下搅拌3-16h并用1M氢氧化 钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。急 骤色谱法得到N-烷基式I。
实施例1
(RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 薁盐酸盐
a)顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸酰肼(2∶1)
将顺式/反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(5.0g，29mmol)和水合肼(1.4g，29mmol)的 混合物在回流下加热24h。剩余水通过与甲苯共沸蒸馏除去。剩余物从叔丁基甲基醚研磨。 通过过滤收集沉淀并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体，91％收率。
b)顺式/反式-8-氯-1-(4-羟基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁- 5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以64％收率获得标题化合物，为白色泡沫。
酰肼：顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸酰肼(2∶1)
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：419([[M+H]]+)
c)8-氯-1-(4-氧代-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁 酯
向草酰氯(0.11ml，1.3mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中在-60℃加入二甲亚砜 (0.21ml，2.6mmol)。将混合物在-50℃搅拌5分钟。在-65℃加入顺式/反式-8-氯-1-(4-羟 基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.046g，1.1mmol)在二 氯甲烷(3ml)中的溶液。搅拌30分钟，接着加入三乙胺(0.77ml，5.5mmol)。在完成添加后5分 钟移除冷却浴，并将反应混合物搅拌1h。反应混合物用一份的饱和氯化铵水溶液洗涤。水层 用三份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/ 乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.41g，90％)，为白色固体。MSm/e： 417([[M+H]]+)
d)8-氯-1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲 酸叔丁酯
向8-氯-1-(4-氧代-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁 酯(0.19g，0.46mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液中，在室温下加入在四氢呋喃中的2M 氯化苯基镁溶液(0.24ml，0.48mmol)。在搅拌2h后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并 用三份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空 下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.094g，42％)，为 白色固体。MSm/e：495([[M+H]]+)
e)(RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从8-氯-1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为灰白色固体。MSm/e：377 ([[M+H]]+)
实施例2
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以72％收率获得标题化合物，为白色固体。MSm/ e：391([[M+H]]+)
实施例3
(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁盐酸盐
a)8-氯-1-(4-羟基-4-邻甲苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁- 5-甲酸叔丁酯
向8-氯-1-(4-氧代-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁 酯(0.2g，0.5mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液中，在室温加入在四氢呋喃中的1M氯化 邻甲苯基镁溶液(0.5ml，0.5mmol)。在搅拌2h后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用 两份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。 用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.17g，70％)，为白色固体。 MSm/e：509([[M+H]]+)
b)(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从8-氯-1-(4-羟基-4-邻甲苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MSm/e： 391([[M+H]]+)
实施例4
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以79％收率获得标题化合物，为白色固体。 MSm/e：405([[M+H]]+)
实施例5
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以86％收率获得标题化合物，为灰白色固体。
酰肼：(RS)-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：495([[M+H]]+)
实施例6
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H- 2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为灰白色固体。 MSm/e：395([[M+H]]+)
实施例7
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢- 4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以77％收率获得标题化合物，为白色 固体。MSm/e：409([[M+H]]+)
实施例8
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以29％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯。MSm/e：561([[M+H]]+)
实施例9
(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为 灰白色固体。MSm/e：461([[M+H]]+)
实施例10
(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5， 6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以71％收率获得标题化合物， 为白色固体。MSm/e：475([[M+H]]+)
实施例11
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以51％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：(RS)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：529([[M+H]]+)
实施例12
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]- 4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为灰白 色固体。MSm/e：429([[M+H]]+)
实施例13
(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3， 5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以60％收率获得标题化合物，为白 色固体。MSm/e：443([[M+H]]+)
实施例14
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁- 5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以71％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：(RS)-4-萘-1-基-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：527([M+H]+)
实施例15
(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2，3， 5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：431([M+H]+)
实施例16
(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以45％收率获得标题化合物，为白色固体。 MSm/e：441([M+H]+)
实施例17
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以60％收率获得标题化合物，为灰白色固体。
酰肼：(RS)-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：525([M+H]+)
实施例18
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为 灰白色固体。MSm/e：425([M+H]+)
实施例19
(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H- 2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-5， 6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛以65％收率获得标题化合物， 为无色固体。MSm/e：439([M+H]+)
实施例20
(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以51％收率获得标题化合物，为黄色固体。
酰肼：(RS)-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：502([M+H]+)
实施例21
(RS)-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己-1- 烯基]-苄腈盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯基]-4H， 6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以97％收率获得标题化合物，为灰白色固 体。MSm/e：402.5([M+H]+)
实施例22
(RS)-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)- 环己-1-烯基]-苄腈
利用通用程序(IX)从(RS)-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-1-基)-环己-1-烯基]-苄腈盐酸盐和多聚甲醛以65％收率获得标题化合物，为白色 固体。MSm/e：416([M+H]+)
实施例23
(-)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
和
实施例24
(+)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
a)(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并 [e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以44％收率获得标题化合物，为灰白色固体。
酰肼：(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：478([M+H]+)
b)(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁二盐酸盐
利用通用程序(VIII-a)从(RS)-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-4H，6H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以93％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：378([M+H]+)
c)(-)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁
和
d)(+)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)白(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛，接着通过在以正庚烷/异丙醇(4∶1)作为 洗脱剂的ChiralpakAD柱上的手性HPLC分离，获得(-)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环 己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和(+)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶- 2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。白(RS)-8-氯-5-甲基- 1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐，在 氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配后获得(RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3- 烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
(-)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁以16％收率获得，为白色固体。MSm/e：392([M+H]+)。[α]D＝-17.13(c＝ 0.169，CHCl3，20℃)
(+)-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁以17％收率获得，为白色固体。MSm/e：392([M+H]+)
实施例25
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以68％收率获得标题化合物，为黄色固体。
酰肼：(RS)-4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：496([M+H]+)
实施例26
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(VIII-b)从(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]- 4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以26％收率获得标题化合物，为白色 固体。MSm/e：396([M+H]+)
实施例27
(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3， 5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
将(RS)-8-氯-1-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁(0.032g，0.081mmol)、乙酸(0.028ml，0.49mmol)和多聚甲醛(0.010g， 0.32mmol)在1，2-二氯乙烷(0.8ml)中的混合物在室温下搅拌16h。加入三乙酰氧基硼氢化 钠(0.103g，0.49mmol)后，在室温下再搅拌3h。将混合物在二氯甲烷(50ml)和0.5M氢氧化钠 水溶液(50ml)之间分配。分离各个层。水层用一份50ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用无 水硫酸钠干燥并真空下浓缩。用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物 (0.026g，79％)，为白色固体。MSm/e：410([M+H]+)
实施例28
(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
和
实施例29
(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)，然后通过在用正庚烷/异丙醇(3∶2)作为洗脱剂的手性 ReprosilNR柱上的手性HPLC分离，获得(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶- 2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。
酰肼：(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯
(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以21％收率获得，为白色固体。
MSm/e：496([M+H]+)。[α]D＝-4.06(c＝0.492，CHCl3，20℃)
(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯 并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以19％收率获得，为白色固体。
MSm/e：496([M+H]+)，[α]D＝+5.00(c＝0.500，CHCl3，20℃)
实施例30
(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(VIII-b)从(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H， 6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以95％收率获得标题化合物，为白色固 体。MSm/e：396([M+H]+)。
[α]D＝-21.62(c＝0.352，CHCl3，20℃)
实施例31
(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(-)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛以60％收率获得标题化合物，为白色固 体。MSm/e：410([M+H]+)。
[α]D＝-19.72(c＝0.289，CHCl3，20℃)
实施例32
(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(VIII-b)从(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-4H， 6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以95％收率获得标题化合物，为白色固 体。MSm/e：396([M+H]+)。
[α]D＝+22.19(c＝0.388，CHCl3，20℃)
实施例33
(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5， 10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(+)-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯基]-5，6-二 氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛以64％收率获得标题化合物，为白色固 体。MSm/e：410([M+H]+)。
[α]D＝+21.20(c＝0.354，CHCl3，20℃)
实施例34
(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮 杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
利用通用程序(VII)以58％收率获得标题化合物，为白色固体。
酰肼：(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MSm/e：498([M+H]+)
实施例35
(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(VIII-b)从(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯基]- 4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物，为灰白 色固体。MSm/e：398([M+H]+)
实施例36
(RS)-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯基]-5，6-二氢-4H-2， 3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
利用通用程序(IX)从(RS)-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛以68％收率获得标题化合物，为白色固 体。MSm/e：412([M+H]+)。