作为血管升压素拮抗剂的芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并e薁.pdf

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201180018435.3 (22)申请日 2011.04.08 10159822.5 2010.04.13 EP C07D 487/04(2006.01) A61K 31/5517(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (73)专利权人 霍夫曼 - 拉罗奇有限公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 科西莫多伦特 帕特里克施耐德 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 王旭 贺卫国 WO 200506846

2、6 A1,2005.07.28, CN 1751047 A,2006.03.22, WO 2010057795 A1,2010.05.27, WO 2006021882 A1,2006.03.02, (54) 发明名称 作为血管升压素拮抗剂的芳基-/杂芳基-环 己烯基 - 四氮杂苯并 e 薁 (57) 摘要 本发明涉及式 I 的芳基 -/ 杂芳基 - 环己烯 基 - 四氮杂苯并 e 薁， 其中 R1， R2和 R 3如本文 中所述。根据本发明的化合物作为 V1a 受体调节 剂， 并且尤其作为 V1a 受体拮抗剂， 它们的制备、 包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用 途。本发明的活性化合物可

3、用作在痛经， 男性或 女性性功能障碍， 高血压， 慢性心力衰竭， 血管升 压素的不适当分泌， 肝硬化， 肾病综合征， 焦虑， 抑 郁症， 强迫症， 自闭症谱系障碍， 精神分裂症和攻 击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.10.10 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2011/055516 2011.04.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/128265 EN 2011.10.20 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张倩 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利

4、权利要求书4页 说明书42页 CN 102834396 B 2016.06.01 CN 102834396 B 1.化合物， 所述化合物选自由下列各项组成的组： (RS)-8-氯-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并 e薁， (RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e 薁， (RS)-8-氯-1-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基-

5、4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁- 5-甲酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并 e薁， (RS)-8-氯-1-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基-5-甲基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮 杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯 并e薁-5-甲酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5，

6、 10b-四 氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-5-甲基-1-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基-4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并 e薁-5-甲酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮 杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(2-氯-3-氟-苯基)-环己-3-烯基-5-甲基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并

7、e薁， (RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁-5-甲 酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e 薁， (RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-萘-1-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁-5-甲酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-4-(5-氟-2-

8、甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四 氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基-5-甲基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-1-4-(3-氰基-苯基)-环己-3-烯基-4H， 6H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e 薁-5-甲酸叔丁酯， (RS)-3-4-(8-氯-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁-1-基)-环己-1-烯 权利要求书 1/4 页 2 CN 102834396 B 2 基-苄腈， (RS)-3-4

9、-(8-氯-5-甲基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁-1-基)-环己- 1-烯基-苄腈， (-)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁， (+)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁， (RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a 1， 4二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯， (RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基

10、)环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑 并4， 3-a1， 4二氮杂， (RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， (-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a 1， 4二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯， (+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a 1， 4二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯， (-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡

11、啶-2-基)环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑 并4， 3-a1， 4二氮杂， (-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， (+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑 并4， 3-a1， 4二氮杂， (+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， (RS)-8-氯-1-(4-(2-甲

12、基噻唑-4-基)环己-3-烯基)-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3- a1， 4二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯， (RS)-4-(4-(8-氯-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂-1- 基、 )环己-1-烯基)-2-甲基噻唑， 和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂 -1-基)环己-1-烯基)-2-甲基噻唑， 或其药用盐。 2.根据权利要求1的化合物， 所述化合物选自由下列各项组成的组： (RS)-8-氯-1-(4- 苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2，

13、 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e薁， (RS)-8-氯-5-甲基-1-(4-苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并 e薁， 权利要求书 2/4 页 3 CN 102834396 B 3 (RS)-8-氯-1-(4-邻甲苯基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂-苯并e 薁*HCl， (RS)-8-氯-1-4-(4-氟-苯基)-环己-3-烯基-5-甲基-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮 杂-苯并e薁， (-)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2

14、， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁， (+)8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己-3-烯基)-5， 6-二氢-4H-2， 3， 5， 10b-四氮杂- 苯并e薁， (RS)-8-氯-1-(4-(4-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， (-)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， (+)-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己-3-烯基)-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1，

15、 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂， 和 (RS)-4-(4-(8-氯-5-甲基-5， 6-二氢-4H-苯并e1， 2， 4三唑并4， 3-a1， 4二氮杂 -1-基)环己-1-烯基)-2-甲基噻唑。 3.一种用于制备式I化合物的方法， 所述方法包括以下步骤： 使式II化合物 与式III化合物反应， 获得式I化合物， 其中 权利要求书 3/4 页 4 CN 102834396 B 4 R1选自由下列各项组成的组： H， -C1-6-烷基和-C(O)O-C1-6-烷基； R2是卤素； R3选自由下列各项组成的组： i)苯基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下

16、列各项组成 的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟基- C1-6-烷基， ii)萘基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各项组 成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟基- C1-6-烷基， iii)噻唑基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟

17、 基-C1-6-烷基， 和 iv)吡啶基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟 基-C1-6-烷基。 4.一种药物组合物， 其包含根据权利要求1-2中任一项的化合物。 5.根据权利要求1-2中任一项的化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于预防或治 疗痛经， 男性或女性性功能障碍， 高血压， 慢性心力衰竭， 血管升压素的不适当分泌， 肝硬 化， 肾病综合征， 焦虑， 抑郁症， 强迫症， 自闭症谱系障碍， 精神分裂症和攻击行为。 权利要求

18、书 4/4 页 5 CN 102834396 B 5 作为血管升压素拮抗剂的芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯 并e薁 发明领域 0001 本发明涉及芳基-/杂芳基-环己烯基-四氮杂苯并e薁， 其作为V1a受体调节剂， 并且尤其是作为V1a受体拮抗剂， 它们的制备， 包含它们的药物组合物以及它们作为药物的 用途。 0002 发明概述 0003 本发明提供式I化合物， 所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用： 痛 经， 男性或女性性功能障碍， 高血压， 慢性心力衰竭， 血管升压素的不适当分泌， 肝硬化， 肾 病综合征， 焦虑， 抑郁症， 强迫症， 自闭症谱系障碍， 精神分裂症， 和攻击行为

19、。 0004 尤其是， 本发明涉及式I化合物 0005 0006 其中R1， R2和R3如本文中所述。 0007 发明背景 0008 血管升压素是9氨基酸肽， 其主要由下丘脑的室旁核产生。 在外周中， 血管升压素 作为神经激素并刺激血管收缩、 糖原分解和抗利尿。 0009 已知三种血管升压素受体， 所有都属于I类G-蛋白偶联受体。 V1a受体在脑、 肝、 血 管平滑肌、 肺、 子宫和睾丸中表达， V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达， V2受体在肾中表达， 其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006).AmJPhysiol RenalPhysiol.291， F25

20、7-70， Cellbiologicalaspectsofthevasopressintype- 2receptorandaquaporin2waterchannelinnephrogenicdiabetesinsipidus )。 因 此， 在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。 0010 催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作 用。 催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).JNeuroendocrinol.20， 858-65， Brainoxytocin： akeyregulatorofemotionalandsoc

21、ialbehaviorsinboth femalesandmales )。 中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用， 这被认为是不 期望的副作用。 0011 在脑中， 血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等 (2002).EurJNeurosci.15， 384-8.， Forcedswimmingtriggersvasopressinrelease withintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats )。 已知的是， 应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003).ArchGen

22、Psychiatry.60， 说明书 1/42 页 6 CN 102834396 B 6 789-96， LifeEventDimensionsofLoss， Humiliation， Entrapment， andDangerin thePredictionofOnsetsofMajorDepressionandGeneralizedAnxiety )以及这 二者具有非常高的复合病变， 其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998).BrJ PsychiatrySuppl.24-8， Prevalenceofanxietydisordersandtheircomorbidity wi

23、thmoodandaddictivedisorders )。 V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区 域如扁桃体、 侧间隔和海马中， 它们在调节焦虑中起重要作用。 事实上， V1a敲除小鼠显示出 在 十 字 迷 宫 、 开 放 场 地 和 亮 暗 箱 中 的 焦 虑 行 为 减 少( B i e l s k y 等( 2 0 0 4 ) .Neuropsychopharmacology.29， 483-93， Profoundimpairmentinsocialrecognition andreductioninanxiety-likebehaviorinvasopressinV1are

24、ceptorknockout mice )。 利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等 ( 1995 ).RegulPept .59， 229-39 .， V1vasopressinreceptorantisense oligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding， social discriminationabilities， andanxiety-relatedbehaviorinrats )。 血管升压素或 V1a受体也涉及其他神经心理疾病： 遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序

25、列多态性与 自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006).11， 488-94， Associationbetweenthe argininevasopressin1areceptor(AVPR1a)geneandautisminafamily-based study： mediationbysocializationskills )， 血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄 性的攻击性(Thompson等(2004).Psychoneuroendocrinology.29， 35-48， Theeffectsof vasopressinonhumanfacialresponsesrela

26、tedtosocialcommunication )并且发 现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987).BiolPsychiatry.22， 453-62， Antipsychoticdrugsandplasmavasopressininnormalsandacuteschizophrenic patients )和患有强迫症的患者(Altemus等(1992).ArchGenPsychiatry.49， 9-20， Abnormalitiesintheregulationofvasopressinandcorticotropinreleasing factorsecret

27、ioninobsessive-compulsivedisorder )中升高。 0012 V1a受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心 血管作用(Michelini和Morris(1999).AnnNYAcadSci.897， 198-211， Endogenous vasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise )。 在外周中， 它 诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002).EurJPharmacol.449， 135-

28、41， ChronicvasopressinV(1A)but notV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarcted rats )。 因此， 预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。 0013 血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000) .Bjog.107， 614-9， EffectofSR49059， anorallyactiveV1avasopressinreceptor antagonist， inthepreventionofdysmenorrhea )

29、。 V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女 性性功能障碍(Aughton等(2008).BrJPharmacol.doi： 10.1038/bjp.2008.253， Pharmacologicalprofilingofneuropeptidesonrabbitvaginalwallandvaginal arterysmoothmuscleinvitro )。 在最近的研究中， 表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障 碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008).BrJPharmacol.155， 118-26， Oxytocin- inducedcontractionswithinratandrab

30、bitejaculatorytissuesaremediated 说明书 2/42 页 7 CN 102834396 B 7 byvasopressinV(1A)receptorsandnotoxytocinreceptors )。 0014 发明详述 0015 本发明提供这样的化合物， 其作为V1a受体调节剂， 并且尤其是作为V1a受体拮抗 剂。 本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂， 因为预期选择性提供对引起如上 讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可能性。 0016 这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂： 痛经， 男性或 女性性功能障碍， 高血压， 慢性心

31、力衰竭， 血管升压素的不适当分泌， 肝硬化， 肾病综合征， 焦虑， 抑郁症， 强迫症， 自闭症谱系障碍， 精神分裂症， 和攻击行为。 关于本发明的具体适应 症是治疗焦虑， 抑郁症， 强迫症， 自闭症谱系障碍， 精神分裂症， 和攻击行为。 0017 V1a活性可以如实验部分所述进行检测。 0018 本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是组合出现都 适用。 0019 如本文中使用的， 术语 C1-6烷基 ， 单独或与其他基团组合， 代表直链或具有单个 或多个分支的支链烃基， 其中烷基包含1至6个碳原子， 例如甲基(Me)， 乙基(Et)， 丙基， 异丙 基(i-丙基)， 正丁基

32、， 异丁基(iso-丁基)， 2-丁基(sec-丁基)， 叔丁基(tert-丁基)等。 特别 的烷基是具有1至4个碳原子的基团。 更特别是甲基。 0020 术语 “C1-6-烷氧基” ， 单独或与其他基团组合， 表示基团-O-R ， 其中R 是如上定义 的C1-6烷基， 例如甲氧基， 乙氧基， 丙氧基， 叔丁氧基等。 特别的烷氧基是具有1至4个碳原子 的基团。 更特别是甲氧基。 0021 术语 “芳基” 是指芳族碳环基团， 其含有6至14个， 特别是6至10个碳原子并且具有 至少一个芳香环或多个稠合环， 所述多个稠合环中至少一个环是芳族的。 实例包括苯基 (Ph)， 苄基， 萘基， 联苯基，

33、蒽基， 1H-1-氮茚基(azalenyl)或茚满基。 特别是苯基和萘基。 具 体的萘基是萘-1-基。 0022 术语 杂芳基 ， 单独或与其他基团组合， 是指具有单个5至6元环且含有1、 2或3个 杂原子的环状芳族基团， 在该基团中至少一个杂环是芳香性的。 术语 6元单杂芳基 是指具 有单个6元环且含有1、 2或3个独立地选自O、 S和N的杂原子的单环芳族基团。 特别的单个6元 环具有1或2个N。 实例包括吡啶基， 嘧啶基， 吡嗪基， 哒嗪基， 噻嗪基， 嗪基等。 具体的单个6 元环是吡啶基， 更特别是吡啶-2-基。 特别的 6元单杂芳基 经由碳原子与环己基-部分连 接。 术语 5元单杂芳基

34、 是指具有单个5元环且含有1、 2或3个独立选自O、 S和N的杂原子的单 环芳族基团。 具体的单个5元环具有2个N或1个O和1个N。 实例包括噻唑基、 异唑基、 异噻唑 基、 二唑基、 噻二唑基等。 特别是噻唑基， 更特别是噻唑-4-基。 具体的 5元单杂芳基 经由 碳原子与环己基部分连接。 0023 术语 “氰基” 表示基团-CN。 0024 术语 “羟基” 表示基团-OH。 0025 术语 卤素 ， 单独或与其他基团组合， 表示氯(Cl)， 碘(I)， 氟(F)和溴(Br)。 具体的 卤素是F和Cl， 特别是Cl。 0026 术语 “卤素-C1-6烷基” 是指被一个或多个卤素取代的C1-6

35、烷基， 尤其是F取代的C1-6 烷基(其对应于 “氟-C1-6烷基” )， 例如以下基团： CF3， CHF2， CH2F， CH2CF3， CH2CH2CF3， CHF2CF2 等。 特别是CF3。 说明书 3/42 页 8 CN 102834396 B 8 0027 术语 “羟基-C1-6烷基” 是指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基， 例如以下基团： 羟基 甲基-， 2-羟基乙基-， 2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟基丙基-等。 0028 术语 “氰基-C1-6烷基” 是指被一个或多个氰基取代的C1-6烷基， 例如以下基团： 氰 基-甲基-， 2-氰基-乙基-， 2-氰基-1-甲基-乙

36、基-或2-氰基丙基-等。 0029 术语 “卤素-C1-6烷氧基” 是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基， 例如以下基团： F-CH2-O-或CF3-O-。 特别是CF3-O-。 0030术语 “Boc” 是指基团 0031 当指示取代基的数量时， 术语 “一个或多个” 是指从1个取代基至最高可能数量的 取代基， 即被取代基取代一个氢直至取代所有的氢。 由此， 特别是1、 2或3个取代基。 甚至更 特别是1或2个取代基或1个取代基。 0032 术语 药用盐 是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、 刺激、 变应 性反应等的盐。 与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于盐酸， 硝酸，

37、硫酸， 磷酸， 硫酸， 柠檬酸， 甲酸， 富马酸， 马来酸， 乳酸， 苹果酸， 乙酸， 琥珀酸， 酒石酸， 甲磺酸， 对甲苯磺酸， 三 氟乙酸等。 具体是盐酸。 0033 术语 “药用载体” 和 “药用辅助物质” 是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物 质如稀释剂或赋形剂。 0034 术语 药物组合物 涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品， 以及直接或间接由 规定量的规定成分组合导致的任何产品。 特别地它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载 体(包括惰性成分)的产品， 以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、 复合或聚集、 或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用

38、导致的任 何产品。 0035 “治疗有效量” 是指有效预防、 减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗对象的存活的 量。 0036 下表列出了本申请文件中使用的缩写。 0037 (BOC)2O焦碳酸二叔丁酯 0038 (COCl)2草酰(二)氯 0039 CH2Cl2 二氯甲烷 0040 DMAP4-(二甲基氨基)-吡啶 0041 DMSO二甲亚砜 0042 dppf1， 1 -双(二苯基膦)二茂铁 0043 EDTA乙二胺四乙酸 0044 EtN3三乙胺 0045 EtOAc乙酸乙酯 0046 EtOH乙醇 0047 HEPES2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸 0048 HPLC高效

39、液相结晶学 0049 K2CO3 碳酸钾 说明书 4/42 页 9 CN 102834396 B 9 0050 KHF2二氟化氢钾 0051 KOAc乙酸钾 0052 K3PO4 磷酸钾 0053 拉韦松试剂2， 4-二-(4-甲氧基苯基)-1， 3， 2， 4-二硫杂二磷环丁烷-2， 4-二 0054 硫化物 0055 MeOH甲醇 0056 MS质谱 0057 NaOH氢氧化钠 0058 n-BuOH正丁醇 0059 NMR核磁共振 0060 PdCl2 氯化钯(II) 0061 Pd(OAc)2 乙酸钯(II) 0062 Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(0) 0063 RNA 核

40、糖核酸 0064 RT 室温 0065 RT-PCR 反转录-多聚酶链式反应 0066 SOCl2 亚硫酰二氯 0067 t-BuOK 叔丁醇钾 0068 THF 四氢呋喃 0069 Tris 三(羟基甲基)-氨基甲烷 0070 ZnBr2 溴化锌 0071 表1： 缩写 0072 本发明还提供药物组合物、 使用前述化合物的方法、 以及制备前述化合物的方法。 0073 尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明， 但本领域技术人员应当理 解， 在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以进行等同替 代。 另外， 可以进行许多更改以使特定情形、 材料、 物质的组成、 过程、

41、 一个或多个工艺步骤 适合本发明的目的精神和范围。 所有这样的更改意为在所附权利要求的范围内。 所有单独 的实施方式可以进行组合。 0074 式I化合物可以包含不对称碳原子。 因此， 本发明包括式I化合物的所有立体异构 形式， 包括单个立体异构体中的每一种及其混合物， 即它们的单个光学异构体及其混合物。 另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。 每一个这样的不对称中心 将独立地产生两种光学异构体， 并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的 可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。 本发明意在涵盖这些化合物的所有这 样的异构形式。 这些非对映异构体的独立合成或它们

42、的色谱分离可以如本领域已知的通过 本文中公开的方法的适当变形而实现。 它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间 体(如果需要， 其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。 如果期望， 可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。 所述分离可以通 过本领域熟知的方法实施， 如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成 非对映异构体混合物， 接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。 说明书 5/42 页 10 CN 102834396 B 10 0075 这尤其应用于式I化合物的芳基-头基(HG)， 即 0076 0077 其中至

43、少一个碳原子是不对称的并且R3可以进一步包含不对称碳原子。 应理解， 本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。 0078 尤其， 这些头基HG是 0079 0080 还应理解， 如本文中描述的本发明的所有实施方式可以彼此进行组合。 0081 详细地， 本发明涉及式I化合物 0082 0083 其中 0084 R1选自由下列各项组成的组： 0085 i)H， 0086 ii)-C1-6-烷基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下 列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基和C1-6-烷氧基， 0087 iii)-S(O)2-C1-6-烷基， 其中该C1-6-烷基是未

44、取代的或被1-5个取代基取代， 所述 取代基单独地选自由下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基和C1-6-烷氧基， 0088 iv)-C(O)-C1-6-烷基， 其中该C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取 代基单独地选自由下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基和C1-6-烷氧基， 和 0089 v)-C(O)O-C1-6-烷基， 其中该C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取 代基单独地选自由下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基和C1-6-烷氧基； 0090 R2是卤素； 0091 R3是芳基或杂芳基， 其各自是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述

45、取代基单独地 选自由下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素- 说明书 6/42 页 11 CN 102834396 B 11 C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基； 0092 或其药用盐。 0093 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1选自由下列各项组成的组： H， - C1-6-烷基和-C(O)O-C1-6-烷基。 0094 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1选自由下列各项组成的组： H， 甲 基和-C(O)O-叔丁基。 0095 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1选自由下列各项

46、组成的组： H和- C1-6-烷基。 0096 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1选自由下列各项组成的组： H和- 甲基。 0097 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1是H。 0098 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1是-C1-6-烷基。 0099 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1是甲基。 0100 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1是-C(O)O-C1-6-烷基。 0101 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R1是-C(O)O-叔丁基。 0102 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R2是Cl。 01

47、03 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3选自由下列各项组成的组： 0104 i)苯基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟 基-C1-6-烷基， 0105 ii)萘基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各 项组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧基和羟 基-C1-6-烷基， 0106 iii)5元单杂芳基， 其是

48、未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自 由下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷 氧基和羟基-C1-6-烷基， 和 0107 iv)6元单杂芳基， 其是未取代的或被1-5个取代基取代， 所述取代基单独地选自由 下列各项组成的组： OH， 卤素， 氰基， C1-6-烷基， C1-6-烷氧基， 卤素-C1-6-烷基， 卤素-C1-6-烷氧 基和羟基-C1-6-烷基。 0108 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3选自由下列各项组成的组： 0109 i)苯基， 其是未取代的或被1-2个取

49、代基取代， 所述取代基单独地选自由下列各项 组成的组： 卤素和C1-6-烷基， 0110 ii)5元单杂芳基， 其是未取代的或被1-2个取代基取代， 所述取代基单独地选自由 下列各项组成的组： 卤素和C1-6-烷基， 和 0111 iii)6元单杂芳基， 其是未取代的或被1-2个取代基取代， 所述取代基单独地选自 由下列各项组成的组： 卤素和C1-6-烷基。 0112 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是苯基， 2-甲基-苯基， 4-氟-苯 基， 吡啶-2-基， 4-氟-吡啶-2-基， 3-氟-吡啶-2-基或2-甲基-噻唑-4-基。 0113 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是苯基。 说明书 7/42 页 12 CN 102834396 B 12 0114 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是2-甲基-苯基。 0115 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是4-氟-苯基。 0116 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是6元单杂芳基。 0117 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是吡啶-2-基。 0118 本发明的另一个实施方式提供式I化合物， 其中R3是4-氟-吡啶-2-基。 0119 本发明的另一个