技术领域
本发明涉及化学领域中拆分对映异构体混合物的方法，具体涉及由 [(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和 10，11-二氢辛可尼定生成的盐，以及通过这种盐对所述的取代氧膦基乙酸 进行高效率光学拆分的方法。
背景技术
[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和 [(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸的结构 式分别如下式(2)和(3)所示，它们的旋光性质相反，等量条件下一起构成外 消旋体。其中[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基] 乙酸是制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂福辛普利钠(fosinopril sodium) 的重要中间体。
注：化学结构式中的字母S和R用于标示手性中心的构型。
本发明所采用的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧 膦基]乙酸所组成的外消旋物，可以按照美国专利US4873356或US5008399 所描述的步骤制备。
福辛普利钠，化学名为(4S)-4-环己基-1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙 氧基)丙氧基](4-苯丁基)膦酰]乙酰]-L-脯氨酸钠，可用于治疗高血压和心力 衰竭。福辛普利钠的化学结构式如式(9)所示：
注：化学结构式中的字母S和R用于标示手性中心的构型。
美国专利US4,873,356和US5,008,399披露了以化学式(6)所示的辛可 尼定为拆分剂，光学拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4- 苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的方法。
这种方法可以使式(2)化合物和辛可尼定生成如下式(7)所示的盐从拆 分母液中析出，继而通过重结晶进行纯化。
但是这种方法在实际应用中存在不足，所得到的式(2)化合物和辛可尼 定生成的式(7)所示的盐需要经过多次重结晶才能得到纯品，例如，依次用 乙酸乙酯重结晶1次、用乙腈重结晶2次、和用乙酸乙酯重结晶3次。这 样势必降低拆分收率，增加溶剂消耗，耗时耗能。
发明内容
为了克服现有的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧 膦基]乙酸所组成的外消旋物的光学拆分方法收率不高，并且溶剂消耗多等 缺陷，提出本发明。
本发明的一个目的在于提供一种由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧 基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐。通过 这种盐可以对所述的取代氧膦基乙酸进行高效率的光学拆分，用于拆分的 拆分剂消耗少，适合工业化生产。
本发明还有一个目的在于提供利用上述[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代 丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的的盐 光学拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基] 乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸 所组成的外消旋物的方法。
本发明提供的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐，其结构如下式(1)所示：
本发明的方法，采用下式(4)所示的10，11-二氢辛可尼定作为拆分剂， 光学拆分由式(2)所示的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯 丁基)氧膦基]乙酸和式(3)所示的[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧 基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物。
[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和 10，11-二氢辛可尼定生成的盐具有很高的光学纯度，其可以不经精制，直 接酸化游离所得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸；或者，也可以将其经过1次重结晶后，酸化游离得到纯度更 高的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
具体地，本发明提供的方法包括将由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧 基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙 氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物与拆分剂10，11-二氢辛可 尼定在适当的溶剂中混合，形成一对非对映异构体盐，即由式(2)化合物、 式(3)化合物分别和10，11-二氢辛可尼定生成的盐，根据它们溶解度的差 异，可以通过分级结晶的方法分离。
由式(2)化合物[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐溶解度较小，从溶液中析出； 由式(3)化合物[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦 基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐溶解度较大，留在溶液中。收集析 出的由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的盐，经酸化游离即可得到 [(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
本发明中所采用的光学活性拆分剂10，11-二氢辛可尼定如式(4)所示， 为已知化合物[Helv.Chim.Acta.，1932，15：557；J.Am.Chem.Soc.，2000， 122(51)：12675]，又名：10，11-二氢-(8α，9R)-脱氧辛可宁-9-醇。
10，11-二氢辛可尼定可以通过选择性地部分还原式(6)所示的辛可尼定 来制备。反应式如下：
在拆分时，拆分剂10，11-二氢辛可尼定与被拆分的由式(2)和式(3)化合 物所组成的外消旋物的摩尔比为2∶1至0.2∶1，更好为1∶1至0.5∶1， 最好为0.5∶1至0.8∶1。拆分时所用溶剂，可以是酯类(如乙酸乙酯、乙 酸丁酯等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮等)、醚类(如四氢呋喃)、具有1至 4个碳原子的醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等))或上述溶剂的混合 物。优选的溶剂为乙酸乙酯。拆分操作温度范围为0℃至所采用溶剂的沸 点。
从拆分母液中析出的由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(1) 所示盐，可能混有由式(3)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的盐或者其他 杂质，可通过重结晶或溶剂打浆来提高光学纯度和化学纯度。可通过通常 的方法由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的盐中游离出[(R)- [(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。例如，将由 式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的盐加入到无机酸(如盐酸、硫酸、 磷酸等)的水溶液中，使式(2)化合物游离。游离出的式(2)化合物可用有机 溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等)提取分离。拆分剂10，11-二氢辛可 尼定则与酸生成水溶性的盐留在酸水液中，可通过碱化酸水液来游离 10，11-二氢辛可尼定，使其从水中析出予以回收，回收率可达98％。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧 膦基]乙酸的光学纯度，可以通过手性固定相HPLC进行检查。色谱条件为， 手性固定相：Daicel Chiralpak AD-RH柱(150*4.6mm，5μm)，流动相：乙 醇/50mmol/L H3PO4-KH2PO4(pH 2.0)＝70/30(v/v)，流速：0.3mL/min，检 测波长：254nm，柱温：室温。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧 膦基]乙酸，可以按照美国专利US5,008,399或EP442,378所披露的方法与 式(8)所示的反式-4-环己基-L-脯氨酸缩合制备福辛普利钠。化学反应式如 下：
本发明的优点在于：采用上述拆分方法，得到的式(2)所示化合物和 10，11-二氢辛可尼定生成的式(1)所示盐具有很高的光学纯度：其不经精制， 直接酸化游离所得式(2)化合物的ee值为97.3％；或者，经过1次重结晶 后，酸化游离所得式(2)化合物的ee值可达99.8％。采用这种方法，可以 明显提高拆分收率，并且减少溶剂消耗。
本发明的优点还在于：拆分剂10，11-二氢辛可尼定用量较少，并且可 以简便高效地回收，有利于降低成本，减少环境污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构 成任何限制。各实施例中，(1)、(2)等符号各自表示上文中化学式(1)、(2) 等所表示的化合物。
熔点仪：YRT-3药物熔点仪，旋光仪：Perkin Elmer Polarimeter 341， HPLC仪器由Waters 510泵、484紫外检测器等组件组成。
实施例1：
将10，11-二氢辛可尼定(4)(3.56g，12mmol)和乙酸乙酯(30ml)混合搅拌 成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(7.68g，20mmol)，在搅拌下加热回流至 国体全部溶解，趁热抽滤。向滤液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，真空干 燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，为白色固体(4.3g)： 熔点125-126℃，[α]20D-31.7°(c＝1，MeOH)。取其中一部分用稀盐酸酸 化游离，然后用二氯甲烷提取得油状物(2)：[α]20D+45.2°(c＝1，EtOAc)， 手性固定相HPLC测定ee值为97.3％。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)在乙酸乙酯中重结 晶1次，得到纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，为白色 固体：熔点125.5-126.5℃，[α]20D-31.8°(c＝1，MeOH)。
元素分析：C19H29O6P·C19H24N2O ％ C H N 计算值 67.04 7.85 4.12 测定值 67.08 7.73 4.14
取上述纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，用稀盐酸 酸化游离，然后用二氯甲烷提取，得到油状物(2)：[α]20D+45.1°(c＝1， EtOAc)，手性固定相HPLC测定ee值为99.8％。
实施例2：
将10，11-二氢辛可尼定(4)(7.11g，24mmol)和乙酸乙酯(68ml)混合搅拌 成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(11.53g，30mmol)，搅拌加热至固体全部 溶解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4) 生成的盐(1)，为白色固体(5.88g)：熔点122.1-125.4℃。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，在乙酸乙酯中重 结晶1次，得到纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，为白 色固体：熔点123.4-126.5℃。
实施例3：
将10，11-二氢辛可尼定(4)(2.96g，10mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌 成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(7.68g，20mmol)，搅拌加热至固体全部 溶解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4) 生成的盐(1)，为白色固体(3.13g)：熔点124.9-126℃，[α]20D-29.6°(c＝1， MeOH)。
实施例4：
将10，11-二氢辛可尼定(4)(0.45g，1.5mmol)和丙酮(5ml)混合搅拌成悬 浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧 膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(0.96g，2.5mmol)，搅拌加热至固体全部溶 解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成 的盐(1)，为白色固体(0.49g)：熔点125-126.4℃，[α]20D-32°(c＝1， MeOH)。
实施例5：
将10，11-二氢辛可尼定(4)(7.1g，24mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌 成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁 基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基) 氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(15.4g，40mmol)，在搅拌下加热回流至 固体全部溶解。向所得溶液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，真空干燥，得 到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(1)，为白色固体(8.63g)：熔点 125-126℃。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(4)生成的盐(5.43g，8mmol)，用稀 盐酸酸化游离，然后用二氯甲烷提取得油状物(2)。合并酸水层，加入氨水 (25％)调节pH至9.8，析出白色固体。抽滤，真空干燥，回收得到10，11- 二氢辛可尼定(4)(6.96g，回收率98％)：熔点235-236℃。
将上述油状物(2)溶于无水二氯甲烷(60ml)，加入吡啶(3滴)和三乙胺 (0.81g，8mmol)，然后冷至-10℃，加入新戊酰氯(0.96g，8mmol)，搅拌1 小时。再加入反式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐(1.87g，8mmol)，升至25℃ 搅拌2小时。将反应液用稀盐酸(3*60ml)洗涤后，减压浓缩，得油状物。
将上述油状物溶于丙酮(60ml)，再加入1mol/L乙基己酸钠在含水 13.56％(v/v)的丙酮中的溶液(8ml)。搅拌析晶2小时。抽滤，用丙酮(17ml) 洗涤，真空干燥得福辛普利钠(9)(3.7g)：熔点193-194℃，[α]20D-5.1 °(c＝2，MeOH)。
比较例：
将辛可尼定(6)(10g，34mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌成悬浊液， 然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基] 乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙 酸(3)所组成的外消旋物(13g，34mmol)，在搅拌下加热回流至固体全部溶 解，趁热抽滤。向滤液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，得到由(2)和辛可尼 定(6)生成的盐(7)，为近白色固体(湿重12g)。将上述由(2)和辛可尼定(6) 生成的盐(7)用乙酸乙酯和乙腈各重结晶1次，得到纯化的由(2)和辛可尼定 (6)生成的盐(7)(7g)。
取上述纯化的由(2)和辛可尼定(6)生成的盐(7)，用稀盐酸酸化游离， 然后用二氯甲烷提取，得油状物(2)：手性固定相HPLC测定ee值为95.4％。
比较 拆分剂与由(2)和(3)组成 的外消旋物的摩尔比 重结晶 次数 (2)和拆分剂生成 的盐的收率(％) ee值(％) 实施例1 0.6∶1 0 63 97.3 比较例 1∶1 2 61 95.4
结论：实施例1的方法与比较例的方法相比，具有以下优点：拆分剂 用量少，无需重结晶，收率和光学纯度均更高。