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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610389029.2 (22)申请日 2016.06.02 (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 侯宪山王治安徐燕陈永江 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. C07D 233/64(2006.01) C07D 233/58(2006.01) (54)发明名称 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 (57)摘要 本发明提供了一。
2、种制备右美托咪定及其中 间体的方法。 具体而言， 该方法包括将式化合 物与金属镁反应制备金属镁格氏试剂后， 再与式 化合物反应的步骤， 本发明所述工艺具有步骤 短、 收率高、 操作简单、 产品纯度高等优点， 十分 适合工业化大生产。 权利要求书2页 说明书9页 CN 105884691 A 2016.08.24 CN 105884691 A 1.一种制备式 化合物的方法， 包括： 将式化合物与金属镁反应制备金属镁格氏试剂后， 再与式化合物反应的步 骤； 其中， R1选自氢、 氨基保护基， 所述氨基保护基优选自烷基、 三苯甲基、 叔丁氧羰基、 对甲 苯磺酰基； R2和R3各自独立地是氢、 环烷基。
3、、 环链烯基、 烷基、 链烯基、 炔基、 芳烷基、 被取代或 未被取代的芳基或杂芳基； R4选自烷基， 优选甲基； X为卤素， 选自氯、 溴、 碘， 优选自溴、 碘。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于反应所用溶剂为乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢 呋喃、 2-甲基四氢呋喃， 优选四氢呋喃； 所述式化合物与金属镁的摩尔比为1:1-1:3， 优选 1:1-1:2。 3.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于， 金属镁格氏试剂与式化合物反应的 温度为0-80， 优选10-40， 更优选20-35。 4.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于所述式化合物与金属镁格氏试剂摩尔 比为1:1-。
4、1:5， 优选1:1-1:3。 5.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于所述溶剂的水分含量为0.05-1， 优选 于0.08-0.8。 6.根据权利要求1-5任一项所述的方法， 其特征在于所述式 为式所示化合物， 式 为式所示化合物， 式为式所示化合物， 其中， R1选自氢、 氨基保护基， 所述氨基保护基 优选自烷基、 三苯甲基、 叔丁氧羰基、 对甲苯磺酰基； R4选自烷基； X为卤素， 选自氯、 溴、 碘， 7.一种制备右美托咪定的方法， 包括权利要求1-6任一项所述的制备式 化合物的步 骤， 还包括式化合物经脱羟基或脱羟基-脱氨基保护基、 还原、 拆分， 权利要求书 1/2 页 2 。
5、CN 105884691 A 2 8.根据权利要求7所述的方法， 其特征在于所述脱羟基步骤条件为三氟乙酸/三乙基硅 烷， 所述还原步骤条件为钯碳或二氧化铂催化氢化。 9.一种右美托咪定的可药用盐的制备方法， 包括权利要求7所述的制备方法以及与相 应的酸成盐的步骤， 所述盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐， 优选盐酸盐、 氢溴酸盐， 更优选 盐酸盐。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105884691 A 3 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。 背景技术 0002 -2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的。
6、戒断症 状。 这类药物能产生抗焦虑、 镇静、 抗交感等作用， 能满足手术期间的不同需要， 因而在临床 上麻醉中有广泛的应用。 作为 -2受体激动剂之一的右美托咪定， 其化学名为(S)-4-1-(2, 3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑， 结构如下所示： 0003 0004 右美托咪 定由 美托咪 定 拆分 得 到 ， 其盐 酸盐 为盐 酸 右美托咪 定 ， 是由 OrionPharma/Abott公司合作研制开发的 -2肾上腺素受体激动剂， 于2000年3月在美国上 市， 2004年1月在日本上市。 右美托咪定具有抗交感、 镇静和镇痛的作用， 本品对中枢 -2肾 上腺素受体激动的选择性更强， 是。
7、可乐定的8倍， 且半衰期短， 用量小， 临床上适用于重症监 护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静， 本品还能降低麻醉剂的用药剂量， 改善手 术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。 因此， 该品自从上市便备受关注。 0005 目前， 制备美托咪定的方法主要分为两类： 一类是在合成过程中构造咪唑环， 如 WO2012172121、 WO2013011156和WO2013011155所示的方法； 另一类则是以含咪唑环的底物 合成的方法， 如WO2009053709等所示的方法。 但是， 由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂 氰化钠、 或采用高温、 高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化。
8、大生产， 因此， 制备美托咪 定的方法主要以后者方法为主。 0006 WO2009053709公开了在路易斯酸(如， 四氯化钛)催化下， 1-(2,3-二甲基苯基)乙 醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法， 该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸， 必然会给整个的合成工艺造成麻烦， 需要控制合 成过程中水分， 注意路易斯酸的使用， 譬如， 四氯化钛具有强的发烟现象， 而且整个的合成 收率不高， 不适合工艺生产。 0007 0008 CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下， 咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应 合成美托咪定的方法。 该方法使用了剧。
9、毒性重金属， 而且其副反应现象比较明显， 两个咪唑 说明书 1/9 页 4 CN 105884691 A 4 分子间的偶联产物较多， 导致其投量与产料不成正比， 不符合绿色化学理念， 故此类反应在 工业生产缺乏一定的应用基础。 0009 0010 US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料， 先后与2,3-二甲基苯基溴化镁 及甲基溴化镁格式试剂反应制备1 (2,3 二甲基苯基) 1 (1H 咪唑 4 基)乙醇， 再进行消 除和常规氢化步骤制备美托咪定， 相对前面所述的方法， 其具有一定优越性， 此路线相对较 短， 但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难， 且两者摩尔比例要达到1:1。
10、。 为此， 其工 艺收率偏低， 且需要柱层析， 导致工艺生产成本较高。 0011 0012 同时其合成工艺不符合绿色化学的理念， 产生较多工业杂质， 尤其是产生较多特 定工艺杂质， 不利于后续纯化工艺的开展， 具体结构如下。 0013 0014 因此， 研究简单快捷而有效的右美托咪定的制备方法,已经成为本领域的热点问 题。 为此， 本发明提供一种新的合成思路和路线， 整个合成路线简短， 降低其合成成本； 同 时， 避免苛刻的反应条件， 其反应条件简单， 工艺可操作性强， 利于其工业生产需要， 且降低 环保压力， 另外， 其合成路线简短， 也可避免一定工艺杂质的产生， 减轻终产品纯化的压力。 发。
11、明内容 0015 本发明提供了一种制备式 化合物， 所述方法包括： 将式化合物与金属镁反应制 备金属镁格氏试剂后， 再与式化合物反应的步骤， 其中， R1选自氢、 氨基保护基， 所述氨基 保护基优选自烷基、 三苯甲基、 叔丁氧羰基、 对甲苯磺酰基； R2和R3各自独立地是氢、 环烷基、 环链烯基、 烷基、 链烯基、 炔基、 芳烷基、 被取代或未被取代的芳基或杂芳基； R4选自烷基， 优 选甲基； X为卤素， 选自氯、 溴、 碘， 优选自溴、 碘。 说明书 2/9 页 5 CN 105884691 A 5 0016 0017 具体地说， 本发明采用 “一锅两步法” 合成制备式 化合物， 首先制备。
12、式的金属镁 格式试剂， 再与稳定的起始物料式化合物进行亲核加成反应， 而获得式 化合物。 所述 “一 锅两步法” 即在一个反应体系中， 通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两 步反应， 期间无需中间体的处理。 0018 0019 本发明反应所用溶剂为乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃， 优选四 氢呋喃。 而在制备格式试剂过程中， 所述式化合物与金属镁的摩尔比为1:1-1:3， 优选1: 1-1:2。 0020 为了利于反应的进程， 同时避免额外的杂质产生， 需要控制金属镁格氏试剂与式 化合物的反应温度为0-80， 优选10-40， 更优选20-35。 0021 进一。
13、步而言， 所述式化合物与金属镁格氏试剂摩尔比为1:1-1:5， 优选1:1-1:3。 0022 进一步而言， 本发明所述式 为式所示化合物， 式为式所示化合物， 式为 式所示化合物， 其中， R1选自氢、 氨基保护基， 所述氨基保护基优选自烷基、 三苯甲基、 叔 丁氧羰基、 对甲苯磺酰基； X为卤素， 选自氯、 溴、 碘。 0023 0024 通常来说， 格式反应需要在无水溶剂中进行， 即， 所使用溶剂都需进行无水化处理 或购买标准的无水溶剂， 甚至在反应过程中还需要控制水分的影响， 选用惰性气体保护， 譬 如， 氩气或氮气。 而本发明意外发现使用含0.04-1水分的溶剂的反应收率、 反应速率。
14、都较 使用量无水溶剂或常规溶剂的好， 其成品质量也较高。 进一步而言， 本发明所用溶剂的水分 说明书 3/9 页 6 CN 105884691 A 6 含量为0.04-1， 优选于0.08-0.8， 在具体实施例可为0.08、 0.09、 0.1、 0.11、 0.12、 0.13、 0.15、 0.2、 0.25、 0.3、 0.35、 0.4、 0.45、 0.5、 0.55、 0.6、 0.7、 0.8。 0025 本发明还提供了一种制备右美托咪定的方法， 包括上述制备式化合物的步骤， 再经脱羟基或脱羟基-脱氨基保护基、 还原、 拆分步骤。 0026 0027 本发明所述脱羟基步骤条件为。
15、三氟乙酸/三乙基硅烷， 所述还原步骤条件为钯碳 或二氧化铂催化氢化， 其具体反应条件为本领技术人员所公知的， 可参见 实用有机合成工 艺研发手册 。 0028 当式化合物中R1选为氨基保护基， 所述氨基保护基优选自烷基、 三苯甲基、 叔丁 氧羰基、 对甲苯磺酰时， 上述制备右美托咪定的方法中需要添加一步脱氨基保护基的步骤， 本发明中简称为脱羟基-脱氨基保护基步骤。 0029 本发明还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法， 包括上述制备式化合物 的步骤， 再经脱羟基或脱羟基-脱氨基保护基、 还原、 拆分步骤以及与相应的酸成盐的步骤， 所述盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐， 优选盐酸盐、 氢溴。
16、酸盐， 更优选盐酸盐： 0030 0031 本发明所述 “氨基保护基” 是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团， 参见文献 ( “ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis” ， 5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨 基保护基团， 优选地， 所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基， 例如： 甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基等； 可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基； 也可以是(C1-6烷氧基或C6- 10芳基氧基)羰基(例如， 叔丁氧羰基)、 Boc、 Cbz、 三苯甲基或对甲苯磺酰基。 0032 本发明所述 “烷基” 指。
17、饱和的脂族烃基团， 包括1至20个碳原子的直链和支链基团。 优选含有1至10个碳原子的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基或 戊基等。 更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基或叔丁基、 戊基、 庚基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为 一个或多个以下基团， 独立地选自烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 羰基。 0033 本发明所述 “芳基” 指具有共轭的 电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就 是共享毗邻碳原子对的环)基。
18、团， 优选为6至10元的芳基， 更优选苯基和萘基， 最优选苯基。 说明书 4/9 页 7 CN 105884691 A 7 芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选 自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环 烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基。 0034 本发明所述 “杂芳基” 指包含1至4个杂原子， 5至14个环原子的杂芳族体系， 其中杂 原子包括氧、 硫和氮。 优选为6至10元。 杂芳基优选为是5元或6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡。
19、啶 基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳 基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。 杂芳基可以是任选 取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 羧酸或羧酸酯。 0035 本发明所用2， 3-二甲基溴苯可通过商业途径容易获得、 1-(1H-咪唑-4-基)乙酮或 1 氨基保护基。
20、 (1H 咪唑 4 基) 乙酮可以通过商业途径、 或相关文献、 或成熟的相关技术 合成获得。 0036 本发明所述无水溶剂为含水量小于0 .02， 常规有机溶剂的含水量约0 .02- 0.04。 本发明所述溶剂的处理方法可参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 相关内 容。 0037 本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的， 主要利用为卡氏分测定 法， 所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。 0038 本发明中所述水分含量的单位是质量百分比。 0039 本发明的有益效果是： 0040 1.本发明通过 “一锅两步法” 即获得式 化合物， 合成路线简短， 操作便利， 同时， 避。
21、 免路线长而引入的工艺杂质； 0041 2.本发明所用溶剂的含水量为0.04-1， 能促进格式反应的进程， 确保所合成产 品的质量； 同时， 该合成工艺非常适合生产的需要， 避免生产中繁琐操作， 譬如， 惰性气体保 护或所用溶剂的无水化操作； 0042 3.本发明可通过 “一锅两步法” 即获得式 化合物， 再经常规脱羟基或脱羟基 脱氨 基保护基、 还原、 拆分， 以及与酸成盐的步骤， 即获得高纯度的右美托咪定盐， 譬如， 只需简 单精制操作， 盐酸右美托咪定的纯度可高达99.5， 有利的保证盐酸右美托咪定成品的高 质量。 具体实施方式 0043 以下将结合实施例更详细地解释本发明， 本发明的实。
22、施例仅用于说明本发明的技 术方案， 本发明的实质和范围并不局限于此。 0044 实施例1： 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制备 0045 参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 的方法处理反应所用溶剂四氢呋喃， 并补加适量水， 利用AKF-1水分仪测其水分含量为0.13。 0046 说明书 5/9 页 8 CN 105884691 A 8 0047 在500ml反应瓶中， 温度低于50,在四氢呋喃(140ml)中加入镁(5.5g,224mmol)， 碘(10mg)搅拌。 降温至室温， 滴加2， 3-二甲基溴苯(40.2g,217mmol)的四氢呋喃(120ml，。
23、 AKF-1水分仪测其水分含量为0.13)溶液,混合物于2025搅拌1.5h。 再加热回流1小 时， 然后冷至室温。 20下滴加1-(1H-咪唑-4-基)乙酮(19.8g,180mmol)的四氢呋喃(50ml) 溶液,滴毕， 室温继续搅拌10h。 依次滴加饱和碳酸氢钠(80ml)和水(80ml)。 过滤， 分出有机 相,水层用二氯甲烷(100ml)提取。 合并有机层,用无水硫酸钠干燥。 过滤， 浓缩， 残余物加入 乙酸乙酯(60ml)和异丙醚(120ml)搅拌2h,析出大量固体， 过滤， 40真空干燥， 得到产品 (35.4g,收率91)。 0048 1HNMR(400MHz， DMSO-d6。
24、)： 1.78(s， 3H)， 2.0(s， 3H)， 2.16(s， 3H)， 5.26(br， 1H)， 6.68(s,1H)， 7.02(d， 1H， J2.4Hz)， 7.46(s， 1H)， 11.77(br， 1H)； 0049 13C(DMSO-d6)： 17.2， 21.0， 30.3， 72.1， 177.4， 124.4， 124.8， 134.7， 134.9， 137.5， 146.1； 0050 MS(m/z)： 217.1(MH+)。 0051 实施例2： 1-(三苯基甲基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮的制备 0052 0053 在2000ml的反应瓶中,投入咪。
25、唑-4-乙酮盐酸盐(2)41.3g(282mol)、 DMF380ml、 三 乙胺114ml,氮气保护下， 内温低于15滴加三苯基氯甲烷91.2g(327mmol)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(DMF)570ml所得的溶液， 约1小时加完， 继续反应1小时。 冷至5以下， 过滤， 抽干。 取 出， 于水1140ml中搅拌均匀， 过滤， 滤饼用水洗涤(200ml)。 烘干得固体88.4g， 收率89.0。 (TLC检测， 展开剂:氯仿:甲醇:氨水50:5:1)， MS(m/z),353.3(MH+)。 0054 实施例3： 4-(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基-1-(三苯基甲基)咪唑的制备 00。
26、55 参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 的方法处理反应所用溶剂四氢呋喃， 并补加适量水， 利用AKF-1水分仪测其水分含量为0.09。 0056 0057 在2000ml的反应瓶中， 将2， 3-二甲基溴苯(46g， 248mmol)的四氢呋喃(800ml， AKF- 1水分仪测其水分含量为0.09)溶液， 滴加到镁(6g， 0.25mmol)， 适量碘的四氢呋喃 (200ml)的溶液中， 加完后， 加热回流1小时， 然后冷至室温。 将上述制备好的溶液于下20 滴加到1-(三苯基甲基)咪唑乙酮4(70g， 199mmol)的四氢呋喃(800ml)溶液中。 加完后， 混合 物加热至室温再。
27、搅拌2小时。 然后加入饱和的氯化铵溶液(1000ml)， 水相用二氯甲烷(300ml 3)提取， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂。 浓缩至干， 加入丙酮100ml， 搅拌 均匀， 过滤， 烘干得白色固体81.7g， 收率89.7， mp217220(文献： 熔点225)。 0058 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.72(s， 3H)， 1.88(s， 3H)， 2.11(s， 3H), 5.21(s,1H)， 说明书 6/9 页 9 CN 105884691 A 9 6.45(s， 1H)， 6.98(m， 2H)， 7.09(d， 6H， J6.4Hz)， 7。
28、.24(s， 1H)， 7.38(m， 10H)； 0059 13C(DMSO-d6)： 17.2， 21.0， 20.9， 25.6， 30.2， 67.5， 72.8， 74.9， 117.8， 124.4， 124.7， 128.4， 128.6， 129.6， 134.9， 137.2， 137.4， 142.8， 146.1， 149.4； 0060 MS(m/z)： 480.9(MNa+)。 0061 实施例4： 4-(1-2,3-二甲基苯基)1-羟基乙基)-1-(1H-咪唑)-1-羧酸叔丁酯的制 备 0062 参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 的方法处理反应所用溶剂四氢呋。
29、喃， 并补加适量水， 利用AKF-1水分仪测其水分含量为0.11。 0063 0064 在500ml的反应瓶中， 将2， 3-二甲基溴苯(23g， 124mmol)的四氢呋喃(400ml， AKF-1 水分仪测其水分含量为0.11)溶液， 滴加到镁(3g， 125mmol)， 适量碘的四氢呋喃(100ml) 的溶液中， 加完后， 加热回流1小时， 然后冷至室温。 将上述制备好的溶液于下20滴加到4- 乙酰基-1-(1H-咪唑)-1-羧酸叔丁酯(21g， 100mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。 加完后， 混 合物加热至室温再搅拌2小时。 然后加入饱和的氯化铵溶液(500ml)， 水相用。
30、二氯甲烷 (150ml3)提取， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂。 浓缩至干， 加入丙酮21ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得4-(1-2,3-二甲基苯基)1-羟基乙基)-1-(1H-咪唑)-1-羧酸叔丁酯 28.6g， 收率90.4。 0065 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.56(s， 3H)， 1.77(s， 3H)， 2.05(s， 3H)， 2.16(s， 3H)， 5.43(s， 1H)， 7.28(m， 2H)， 7.16(s， 1H)， 7.37(t， 1H， J1.2Hz)， 8.06(s， 1H)； 0066 13C(DMSO-d6)： 17。
31、.3， 20.97， 27.88, 30.20， 72.83， 85.72， 112.83， 124.57， 124.83， 128.92， 135.06， 136.57， 137.58， 145.22， 147.37， 151.61； 0067 MS(m/z)： 339.2(MNa+)。 0068 实施例5： 美托咪定的制备 0069 0070 在3000ml的反应瓶中， 投入1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇10.8g (50mmol)， 三乙基硅烷29g， 二氯甲烷600ml， 冷至-10， 搅拌下滴加三氟乙酸32ml， 约1小时 滴完， 继续反应4小时， 缓缓升。
32、至室温， 反应过夜。 用饱和碳酸氢纳溶液150ml洗涤三次， 水 150ml洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 过滤得固体8.8g， mp168.5170， 收率 87.9(文献： 熔点172)。 0071 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.46(d， 3H， J7.2Hz)， 2.36(m， 6H)， 4.32(q， 1H， J 6.8Hz)， 6.69(s， 1H)， 6.95(m,3H)， 7.49(d， 1H， J0.8Hz)， 11.87(br， 1H)； 0072 MS(m/z)： 201.2(MH+)。 0073 实施例6： 美托咪定的制备 说明书 7/9。
33、 页 10 CN 105884691 A 10 0074 0075 在3000ml的反应瓶中， 投入4-(1-2,3-二甲基苯基)1-羟基乙基)-1-(1H-咪唑)-1- 羧酸叔丁酯21.4g(67.6mmol)， 三乙基硅烷40g， 二氯甲烷1000ml， 冷至-10， 搅拌下滴加三 氟乙酸54ml， 约1小时滴完， 继续反应4小时， 缓缓升至室温， 反应过夜。 用饱和碳酸氢纳溶液 300ml洗涤三次， 水200ml洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 加入乙酸乙酯400ml， 用2N 盐酸提取(100ml2)， 合并提取液， 加入10Pd/C1.0克， 常压通H2还原过夜， 硅藻土过滤。
34、， 用20氢氧化钠溶液中和， 用乙酸乙酯提取(200ml2)， 合并有机层， 用盐水洗涤(100ml)， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 加入丙酮20ml搅拌30分钟， 过滤得固体10.8g， mp169171， 收率79.8(文献： 熔点172)。 0076 实施例7： 美托咪定的制备 0077 0078 在3000ml的反应瓶中， 投入4-(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基-1-(三苯基甲基)咪 唑62.0g(135mmol)， 三乙基硅烷80.2g， 二氯甲烷2000ml， 冷至-10， 搅拌下滴加三氟乙酸 108ml， 约1小时滴完， 继续反应4小时， 缓缓升至室温， 反应过夜。 用饱和。
35、碳酸氢纳溶液400ml 洗涤三次， 水400ml洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 加入乙酸乙酯900ml， 用2N盐酸提 取(100ml4)， 合并提取液， 加入10Pd/C1.0克， 常压通H2还原过夜， 硅藻土过滤， 用20 氢氧化钠溶液中和， 用乙酸乙酯提取(400ml2)， 合并有机层， 用盐水洗涤(200ml)， 无水硫 酸钠干燥， 浓缩至干， 加入丙酮40ml搅拌30分钟， 过滤得固体22.2g， mp168170， 收率 82.1(文献： 熔点172)。 0079 实施例8： (S)-右旋美托咪定-L-(+)-酒石酸盐的制备 0080 将L-(+)-酒石酸(36g， 24。
36、0mmol)加入到美托咪定(48g， 240mmol)的乙醇(1000ml) 溶液中。 混悬液加热回流至完全溶解， 再于室温搅拌过夜， 过滤得白色固体(36.7g)。 所得固 体加热回流溶于异丙醇(800ml)中， 再于室温搅拌过夜， 过滤得(27g)。 所得固体再按此同样 方法精制一次， 得固体30.2g， 纯度99.8， 收率72， mp183.5185.5(文献:熔点184 )。 0081 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.47(d， 3H， J7.2Hz)， 2.22(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 4.237(s， 2H)， 4.39(d， 1H， J7.。
37、2Hz)， 6.90(d， 2H， J6.8Hz)， 6.99(d， 2H， J4.0Hz)。 0082 实施例9： 盐酸右美托咪定的制备 0083 右美托咪定L-(+)-酒石酸酒石酸盐(17.4g， 49.7mmol)， 加水100ml， 滴加5N氢氧化 钠中和至PH8.5， 加氯仿提取(200ml， 100ml)， 合并水洗二次， 干燥， 浓缩， 加4N氯化氢-乙 醇17.4ml溶解， 浓缩至干， 加丙酮60ml溶解， 放置析晶， 次日过滤， 得盐酸右美托咪定10.2g， mp:155157， 纯度99.9， 收率86.8。 0084 1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.5。
38、3(d， 3H， J6.8Hz)， 2.58(d， 6H， J2.8Hz), 4.54 说明书 8/9 页 11 CN 105884691 A 11 (q， 1H,J6.8Hz)， 6.91(m， 1H), 7.03(m， 2H)， 7.45(s， 1H)， 9.09(d， 1H， J1.2Hz)， 14.81(s， 1H)； 0085 13C(DMSO-d6)： 14.94， 20.84， 20.98， 32.23， 116.00， 124.46， 126.04， 128.66， 134.16， 137.02， 137.84， 141.42； 0086 MS(m/z)： 201.2(MH+)。
39、。 0087 实施例10:4-(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基-1-(三苯基甲基)咪唑的制备 0088 0089 参见 实验室化学品纯化手册(原著第五版) 的方法处理反应所用溶剂四氢呋喃， 利用AKF-1水分仪测其水分含量为0.01。 0090 在氩气氛围下， 将2， 3-二甲基溴苯(23g， 124mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液， 滴加 到镁(3g， 0.125mmol)， 适量碘的四氢呋喃(100ml)的溶液中， 加完后， 加热回流1小时， 然后 冷至室温。 将上述制备好的溶液于下20滴加到1-(三苯基甲基)咪唑乙酮4(35g， 100mmol) 的四氢呋喃(400ml)溶液中。。
40、 加完后， 混合物加热至室温再搅拌4小时。 然后加入饱和的氯化 铵溶液(500ml)， 水相用二氯甲烷(150ml3)提取， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 减压蒸 去溶剂。 浓缩至干， 加入丙酮100ml， 搅拌均匀， 过滤， 烘干得白色固体32.7g， 收率71.7， mp 217220(文献： 熔点225)。 0091 对比实验例1： 利用US4544664所述方法制备右美托咪定 0092 0093 如实按照文献US4544664报道中实施例7的具体方法制备化合物4-(2,3-二甲基 苯基)-1-羟乙基-1-(三苯基甲基)咪唑， 其收率大约35， 而本文实施例3工艺收率为 89.7， 按实施例3获得样品在收率要好于文献报道， 同时， 避免一些特有杂质的产生， 便于 后续纯化工艺， 最终能获得较高质量的右美托咪定。 说明书 9/9 页 12 CN 105884691 A 12 。