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1、(10)授权公告号 CN 1939901 B (45)授权公告日 2010.07.28 CN 1939901 B *CN1939901B* (21)申请号 200610095798.8 (22)申请日 1997.06.18 19625831.6 1996.06.28 DE 97195832.7 1997.06.18 C07C 311/16(2006.01) (73)专利权人 赫彻斯特 - 舍林农业发展有限公 司 地址 德国柏林 (72)发明人 L韦尔斯 H克诺尔 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李瑛 US 4566898 A,1986.01.2。
2、8, 全文 . CN 86103621 A,1986.12.10, 权利要求书 . CN 1300103 C,2007.02.14, 权利要求 1-2. CN 1223638 A,1999.07.21, 权利要求 10- 11. (54) 发明名称 制备4-碘-2-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的方法 (57) 摘要 制备式 (IV) 化合物的方法， 该方法包括 ： a) 在酸 H+X-存在下， 其中 X -是当量的阴离子， 将式 (II) 化合物重氮化， 给出式 (III) 化合物， 其中 X-是当量的阴离子， 和 b) 在碘离子存在下， 使分 离后的或未分离的式 (III) 中间体反应， 给出式 (。
3、IV) 化合物。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 胡杨 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 1939901 B1/1 页 2 1. 式 (III) 的化合物 其中 X-是 Cl-或 I-。 2. 根据权利要求 1 的化合物， 其中 X- I-。 3. 制备权利要求 1 或 2 所定义的式 (III) 化合物的方法， 该方法包括 (a) 在酸 H+X-的 存在下， 使式 (II) 的化合物重氮化 其中 X-是 Cl-或 I-， 以得到式 (III) 的化合物。 权 利 要 。
4、求 书 CN 1939901 B1/6 页 3 制备 4- 碘 -2- 氨基磺酰基苯甲酸甲酯的方法 0001 本申请是申请日为 1997 年 6 月 18 日、 申请号为 01124562.X、 发明创造名称为 “5- 重氮 -2- 甲氧基羰基 - 苯基 - 磺酰胺盐、 其制备方法和由其制备碘代化合物的方法” 的 申请的分案申请。 0002 本发明涉及制备活性化合物的、 特别是除草磺酰胺类的中间体的技术领域。 0003 已知， 芳基-SO2-NH-CO-NH-R所示的脲-其中芳基是取代的或未取代的芳基且R是 烷基 - 原则上可以与光气反应， 给出相应的芳基 -SO2-NCO 所示的异氰酸酯， 。
5、而后者可以被 用来制备除草活性的磺酰脲 (EP-A-0584043 ； US-A-4566898). 为了能够采用一般的方法来 制备芳基 2- 羰基甲氧基 -5- 碘苯 -1- 基这一系列的磺酰脲 ( 它是一类有用的除草磺酰 脲类 (WO-A-92/13845)， 提出了提供式 (I) 的化合物这样一种任务 ： 0004 0005 其中 R 是烷基或环烷基， 后二个基团中的每一个为未取代或取代的。尤其要完成 的任务是提供一种制备式 (I) 化合物的有效方法。 0006 出人意外的是， 如下文所讨论的， 由式 (II) 化合物为起始原料， 经由中间体 (III) 和 (IV)， 可以以非常高的收。
6、率获得式 (I) 化合物。本发明因此使得有可能有效地制备除草 磺酰脲类和其它活性化合物。 0007 本发明涉及制备式 (I) 的 N- 取代的 4- 碘 -2-N-( 氨基羰基 ) 氨基磺酰基 苯甲 酸甲酯的方法 0008 0009 其中 R 是烷基或环烷基， 后二个基团中的每一个为未取代或取代的， 且 0010 优选的是， R 是未取代的或由一个或多个选自下列的基团取代的 (C1-C12) 烷基 ： 卤 素、 (C1-C6) 烷氧基、 (C1-C6) 烷硫基、 (C1-C6) 卤代烷氧基和取代或未取代的苯基， 或 R 是未 取代的或由一个或多个选自下列的基团取代的(C3-C12)环烷基 ： 。
7、卤素、 (C1-C4)烷基、 (C1-C4) 卤代烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 卤代烷氧基和 (C1-C4) 烷硫基， 所述方法的特征在于， 0011 (a) 在酸 H+X-， 其中 X-是一个当量的阴离子， 例如 X- Cl-、 I-或 HSO4-存在下， 将 式 (II) 化合物重氮化， 0012 说 明 书 CN 1939901 B2/6 页 4 0013 给出式 (III) 化合物 ( 重氮盐 ) 0014 0015 其中 X-具有与酸 H+X-中一样的含意， 和 0016 (b) 在碘离子存在下， 使分离后的或优选未分离的式 (III) 化合物反应， 给出式 (I。
8、V) 化合物 0017 0018 和 0019 (c) 使式 (IV) 化合物与式 (V) 的异氰酸酯反应 0020 R-N C O (V) 0021 其中 R 如式 (I) 中所定义， 给出式 (I) 化合物。 0022 本发明还提供此方法的各个单独的步骤。 0023 在式 (I) 中和在下文所用的化学式中， 基团烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 卤代烷氧基 和烷硫基和相应的取代基团其碳骨架均可以是直链或支链的。除非另有指明， 这些基团优 选是低级碳骨架， 例如具有 1 至 4 个碳原子的那些。烷基， 以及在组合基团如烷氧基、 卤代 烷基等中的烷基是， 例如， 甲基、 乙基、 正 - 或异丙基、。
9、 正 -、 异 -、 叔 - 或 2- 丁基、 戊基类、 己 基类如正己基、 异己基或 1， 3- 二甲基丁基、 庚基类如正庚基、 1- 甲基己基和 1， 4- 二甲基戊 基。 环烷基是碳环状饱和环系， 例如具有3至8个环原子的那些， 如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。 0024 卤素是， 例如， 氟、 氯、 溴或碘。卤代烷基、 卤代链烯基和卤代炔基分别是部分或全 部由卤素、 优选由氟、 氯和 / 或溴、 特别是由氟或氯取代的烷基、 链烯基和炔基， 例如 CF3、 CHF2、 CH2F、 CF3CF2、 CH2FCHCl2、 CCl3、 CHCl2、 CH2CH2Cl ； 卤代烷氧基是。
10、例如， OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 CF3CF2O、 OCH2CF3和 OCH2CH2Cl ； 这点同样适应于卤代链烯基或其它由卤素取代的基团。 0025 如果取代是如 “一个或多个选自下列一组基团” 所定义， 则这点既适用于由一个或 多个相同的基团取代， 也适用于由不同的基团单 - 或多取代。 0026 取代或未取代的苯基优选的是未取代的、 或由相同或不同的选自下列的基团 单 - 或多取代的苯基 ： 卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷硫基、 羟基、 氨基、 硝 基、 氰基、 偶氮基、 烷氧羰基、 烷基羰基、 甲酰基、 氨基甲酰基、 单 - 和二烷基氨基羰基、 。
11、取代 的氨基如酰基氨基、 单 - 或二烷基氨基、 和烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 说 明 书 CN 1939901 B3/6 页 5 卤代烷基磺酰基， 优选由选自下列的相同或不同的基团至多三取代 ： 卤素、 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 卤代烷基、 (C1-C4) 卤代烷氧基、 CN 和硝基， 例如邻 -、 间 - 和对甲苯 基、 二甲基苯基类、 2-、 3-和4-氯苯基、 2-、 3-和4-三氟-和-三氯苯基、 2， 4-、 3， 5-、 2， 5-和 2， 3- 二氯苯基、 邻 -、 间 - 和对甲氧基苯基。 0027 本发明还涉及式。
12、 (I) 包括的所有立体异构体及其混合物。这些式 (I) 化合物含有 一个或多个未在式 (I) 中未特别指明的不对称碳原子。可能的和由其特别空间形式限定的 立体异构体如对映体和非对映体， 均由式 (I) 所包括， 且可以通过常规方法由立体异构体 混合物获得， 或通过组合使用立体化学纯的起始原料， 由立体选择性反应制备。式 (I) 还包 含提到的化合物的互变异构体， 只要它们是通过质子迁移产生且只要它们是化学稳定的。 0028 式 (I) 化合物可以形成盐， 其中 -SO2-NH 基的氢， 或其它酸性氢原子由农业上适合 的阳离子替代。这些盐是例如金属盐 ； 优选碱金属盐或碱土金属盐， 特别是钠和。
13、钾盐， 或铵 盐或与有机胺形成的盐。 同样， 盐形成可以通过将酸与碱基团进行加成反应而实施， 碱基团 如氨基或烷基氨基。适合于此目的的酸是强无机酸或有机酸， 例如， HCl、 HBr、 H2SO4或 HNO3。 0029 式 (II) 化合物是已知的 ( 参见， EP-A-382436、 EP-A-382437)， 或可以通过常规的 方法， 由简单的市售可得化合物制备 ( 参见， 例如用 有机化学杂志 27(1962)2177 页等中 的方法制备类似的异丙基酯 )。 0030 按照方法步骤 (a)， 重氮化式 (II) 化合物可以在对重氮反应本身而言是常规的条 件下进行。例如， 在酸 H+X-。
14、 其中 X-优选是 Cl-、 I-或 HSO4- 存在下重氮化式 (II) 化合物 是在水溶液中进行的， 且如果适宜， 优选通过加入在此反应条件下是惰性的有机溶剂， 和通 过使用亚硝酸盐来进行。例如， 每摩尔式 (II) 化合物使用 1.0-1.2 摩尔的亚硝酸盐， 优选 1.01-1.05 摩尔的亚硝酸盐， 亚硝酸金属盐如 NaNO2( 亚硝酸钠 )， 来进行重氮化。 0031 适合用于重氮化的酸是无机酸或强有机酸。优选的是氢卤酸如盐酸或氢碘酸， 或 硫酸。以化学计量为基准， 通常过量使用酸 H+X-； 在 n 大于 1 的 n 价酸的情况下， 如硫酸 (n 2)， 将单价酸的化学计量除以 。
15、n， 获得 n 价酸的化学计量。每摩尔的式 (II) 化合物采用 5 至 15 摩尔的单价酸， 优选每摩尔的式 (II) 化合物采用 8 至 12 摩尔的 H+X-。 0032 用于重氮化的溶剂是水或水与一种在反应条件下是惰性的有机溶剂的混合物， 例 如有机溶剂选自 ： 0033 - 取代或未取代的芳烃如甲苯、 氯苯、 二氯苯、 氯甲苯或二甲苯， 0034 - 卤代脂族烃如二氯甲烷和 0035 - 醚类如二乙醚、 二噁烷和四氢呋喃。 0036 适合于重氮化给出式 (III) 化合物的温度可以容易地用预备试验确定 ； 通常， 反 应是在 -5 至 50， 优选在 10 至 20， 特别是 15 。
16、至 20的范围下进行。 0037 式 (III) 化合物的重氮盐可以通过常规方法分离， 但对低稳定性的重氮基应加以 注意 ； 然而， 优选的是采用化合物 (III)， 不经中间分离而制备式 (IV) 化合物。 0038 式 (III) 的重氮盐， 优选其中 X- I-( 碘阴离子 ) 的那些， 是新颖的且同样构成本 发明主题的一部分。 0039 按照方法步骤 (b)， 使化合物 (III) 反应给出式 (IV) 化合物是在与方法步骤 (a) 同样的水溶液或水 - 有机溶剂或溶剂混合物中进行的， 或在相似的改性溶剂 ( 混合物 ) 中 进行。在此反应中， 重氮基由碘原子替代， 且因此碘离子是在反。
17、应混合物中所需的。在其 说 明 书 CN 1939901 B4/6 页 6 中 X- I-的情况下， 这些碘离子可以来源于重氮盐本身。如果 X-不是碘阴离子， 且例如是 Cl-， 碘必须以另外的形式加入， 例如碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾。在此情况下， 每摩尔 的式 (III) 用例如 1.1 至 1.5 摩尔的碘。另外， 碘可以在前一步骤 (a) 中就已加入式 (II) 化合物中。 0040 由式 (III) 化合物形成式 (IV) 化合物通常在 10 至 40， 优选 15 至 30的范围 下进行。 0041 式 (IV) 化合物的制备是通过先将式 (II) 化合物加入盐酸水溶液中， 并混。
18、合入催 化量的甲苯， 如果适宜， 与消泡剂一起来进行。在 15 至 20， 缓慢加入 NaNO2的水溶液， 将 混合物搅拌一段时间， 使用酰氨基磺酸来破坏过量的亚硝酸盐。 所得的式(III)重氮盐(其 中 X- Cl-) 在 15 至 20下以其水溶液形式加入碘化钾水溶液中。混合物搅拌一段时间 后滤出沉淀物， 用亚硫酸氢盐洗涤 ( 例如 NaHSO3)， 直到再无碘， 并干燥。 0042 出人意外的是， 经重氮盐 (III) 制备碘苯基磺酰胺 (IV) 给出非常高的收率。可以 获得大于理论值 90的收率。 0043 考虑已知的相似方法的收率， 如此高的收率是出人意外的。 根据 美国化学协会杂 。
19、志 55(1933)1652， 使用亚硝酸钠和盐酸来重氮化 4- 氨基苯甲酸乙酯、 随后与碘化钾反应， 给出 4- 碘苯甲酸乙酯， 收率只有理论值的 68.5 ； 与此相比， 由于磺基酰氨基使它具有另 一个官能基， 使得用式 (III) 化合物的反应进行得出人意外的好。 0044 式 (IV) 碘苯基化合物迄今只能以不充分的收率制备。因此， 在氨存在下， 由 4- 碘 -2- 氯磺酰基苯甲酸甲酯为起始原料， 式 (IV) 化合物只以约 75的收率获得 ( 参见， WO92/13845， 实施例6， 第26页) ； 用这种反应类型， 通常观察到由于闭环成多糖衍生物而造 成的收率损失。然而， 使用。
20、本发明的方法， 式 (IV) 化合物是高收率地获得的， 且没有不需要 的碘多糖。 0045 在方法步骤 (c) 中， 式 (IV) 化合物与式 R-N C O(V) 的异氰酸酯反应给出式 (I)化合物。 反应优选是用碱催化和在惰性溶剂中进行， 针对步骤(a)和(b)已提到的加入 的有机溶剂在此同样适合 ； 也可以采用有机溶剂， 且适合的溶剂可以通过比较预备实验而 容易地找出。 0046 方法 (c) 的优选溶剂是在此反应条件下是惰性的非含水有机溶剂， 例如选自下 列 ： 0047 - 取代或未取代的芳族烃如甲苯、 氯苯、 二氯苯类、 氯甲苯类或二甲苯类， 0048 - 卤代脂族烃如二氯甲烷、 。
21、醚类如乙醚、 二噁烷和四氢呋喃和 0049 - 酮类如丙酮。 0050 优选氯苯。 0051 适合的碱是无机或有机碱， 例如， 碳酸盐如碳酸钾、 碳酸钠， 取代的胺类如三乙胺、 DBU(1， 8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 ) 等 ； 优选的是碱如碳酸钾。每摩尔的式 (IV) 化合物采用例如 1 摩尔至 1.1 摩尔、 优选 1.01 至 1.05 摩尔量的碱。 0052 每摩尔的式 (IV) 采用例如 1.0-2.0 摩尔， 优选 1.01 至 1.1 摩尔量的式 (V) 异氰 酸酯。所用的优选的异氰酸酯是异氰酸甲酯、 异氰酸乙酯、 异氰酸正丙基酯、 异氰酸异丙基 酯、 异。
22、氰酸正丁基酯、 异氰酸异 -、 仲 - 或叔丁基酯、 异氰酸正戊基酯、 异氰酸正己基酯、 异氰 酸环己基酯、 异氰酸十二烷基酯， 优选 R 为 (C4-C6) 烷基的异氰酸酯。 说 明 书 CN 1939901 B5/6 页 7 0053 当使用溶剂如甲苯、 二甲苯或氯苯时， 制备式(I)化合物的方法步骤(c)中的反应 温度优选分成二个阶段。首先， 例如温度保持在 55-60 2 小时， 之后在 90下保持 5 至 10 小时， 优选 6 至 9 小时。在溶剂如丙酮存在下， 例如， 反应先在室温下搅拌进行， 之后搅拌回 流 4 至 10 小时， 优选 5 至 8 小时。 0054 式 (I) 。
23、化合物的制备是例如通过将式 (IV) 的磺基酰胺与碳酸钾和式 (V) 的异氰 酸酯在氯苯中混合， 先将反应在 55 至 60下进行， 之后在 90下进行。冷却至室温后， 将 反应混合物与水混合， 并用 2N 盐酸调节至 pH 为 1-2。分离出有机相， 洗涤至再无酸， 并浓 缩。残留物为以高收率与非常高的纯度获得的式 (I) 化合物。 0055 迄今， 式 (I) 化合物只以不够充分的收率获得。因此， 例如通过 2-( 氨基磺酰 基 )-4- 氯苯甲酸异丙酯与异氰酸丁酯在 2- 丁酮中反应， 只以理论值 44的收率获得所需 的丁基磺酰脲2-N-(N-丁基氨基羰基)氨基磺酰基-4-氯苯甲酸异丙酯。
24、(US-A-4566898， 实施例 5)。 0056 然而， 用根据本发明的方法出人意外地高收率地获得了式 (I) 化合物。使用此方 法只产生少量的废物， 且体积收率高。因此， 例如， 由于上面提到的原因， 以式 (IV) 化合物 或式 (II) 化合物为起始原料， 以如此高的收率或经几个步骤以如此高的总收率获得式 (I) 的化合物， 这是不能预料到的。 0057 在下列实施例中， 量是指重量， 除非另有具体指明。 0058 实施例 1 0059 4- 碘 -2- 氨基磺酰基苯甲酸甲酯 (IV) 0060 将1000g(4.34mol)4-氨基-2-氨基磺酰基苯甲酸甲酯和3400ml水与37。
25、00ml浓盐 酸(浓度37)迅速混合。 向此混合物中加入10ml甲苯。 混合物冷却至15， 并在15-20 下、 在 1 小时的时间内加入 315gNaNO2(4.56mol) 于 1740ml 水中的溶液。搅拌继续 1 小时， 使用酰氨基磺酸破坏过量的亚硝酸盐。在第二容器中， 先加入 1082g 碘化钾 (6.51mol) 和 7000ml 水。在 15 至 20下， 经 1 至 2 小时的时间加入重氮盐溶液。所得的悬浮液用 10 升 水稀释， 抽滤滤除沉淀物。之后将滤饼用 435g Na2S2O5于 8.5 升水中的混合物洗涤至再无 碘， 之后用 25 升水洗涤至中性。获得 1771g( 。
26、湿量 ) 的式 (IV) 化合物。在 50真空 ( 减压 下 ) 干燥后， 获得 1403g( 理论值的 94.8 ) 的 4- 碘 -2- 氨基磺酰基苯甲酸甲酯 ( 式 V 的 磺基酰胺 )， 熔点 ： 175-177。 0061 实施例 2 0062 4- 碘 -2-N-(N- 正丁基氨基羰基 ) 氨基磺酰基 苯甲酸甲酯 (I) 0063 将 由 实 施 例 1 得 到 的 34.1g(0.1mol) 式 (IV) 的 磺 基 酰 胺 和 14.7g 碳 酸 钾 (0.105mol) 与于 250ml 氯苯中的 10.6g 异氰酸正丁酯 ( 纯度 98 )(0.105mol) 混合， 并将。
27、 混合物在 55 至 60下保持 2 小时。之后将混合物在 90下搅拌 8.5 小时。将混合物冷却 至室温， 先加入 2000ml 水， 之后加入 2N 盐酸， 直到 pH 达到 1-2。分离出有机相， 用 50ml 水 洗涤四次至再无酸。减压去除溶剂， 余下 43.8g 所需的式 (I) 化合物 ( 理论值的 99.3 )， 熔点 ： 128-130。 0064 对比实施例 (US-A-4566898) 0065 将 1063.4g 2-( 氨基磺酰基 )-4- 氯苯甲酸异丙酯、 590.4g 异氰酸正丁酯和 590.4g 碳酸钾于 10.8 升 2- 丁酮中的混合物加热回流过液。在冷却到室温后， 将反应混合 说 明 书 CN 1939901 B6/6 页 8 物每次倒入 1O 升冰水中。水相用 9 升二氯甲烷萃取。水相用浓盐酸酸化至 pH 为 1.0， 并将 所得的沉淀物滤出。 在干燥后， 获得714.6g2-N-(N-正丁基氨基羰基)氨基磺酰基-4-氯 苯甲酸异丙酯 ( 理论值的 44 )， 熔点 ： 129-132。 说 明 书 。