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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610249896.6 (22)申请日 2016.04.21 (71)申请人 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公 司 地址 402565 重庆市铜梁区永清乡泥溪村 四社 (72)发明人 颜伟伟陈晓朋林国跃 (74)专利代理机构 重庆市前沿专利事务所(普 通合伙) 50211 代理人 谭春艳 (51)Int.Cl. C07D 211/74(2006.01) (54)发明名称 N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方 法 (57)摘要 本发明公开了一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-。
2、 酮的合成方法， 其特征在于： 以N-苄基甘氨酸乙 酯为原料， 首先与2-甲基-4-卤代乙酸乙酯进行 缩合反应， 反应完后， 再进行分子内成环反应， 最 后水解脱羧得到产品。 与文献报道的方法相比 较， 本发明方法建立了全新合成路线， 本路线合 成步骤短， 工艺新颖， 所用原料成本低廉， 工艺操 作简单， 产品质量好， 总收率高， 易于工业化生 产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105906553 A 2016.08.31 CN 105906553 A 1.一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 以N-苄基甘氨酸乙 酯为原料， 首先与2-甲基-4-卤代乙酸乙酯。
3、进行缩合反应， 反应完后， 再进行分子内成环反 应， 最后经水解脱羧反应得到目标产物。 2.根据权利要求1所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 所述 缩合反应为： 将N-苄基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-卤代乙酸乙酯加入反应容器中， 然后加入有机溶剂 和碱， 加热回流至反应完全， 冷却至室温， 过滤得到滤液， 滤液直接投入下一步反应或滤液 浓缩后投入下一步反应。 3.根据权利要求2所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 缩合 反应中选用的溶剂为非质子性有机溶剂； 选用的碱为有机碱或无机碱。 4.根据权利要求3所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-。
4、酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 缩合反应中选用的溶剂为四氯化碳、 氯仿、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 甲苯中的一种； 选用 的碱为三乙胺、 N， N-二异丙基乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种。 5.根据权利要求2或3或4所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在 于： 分子内成环反应为： 在缩合反应得到的浓缩滤液中加入有机溶剂和碱， 或者直接在缩合 反应的滤液中加入碱， 加热回流至反应完全， 冷却至室温， 加酸调节pH6-8； 然后加水或饱和 食盐水分液， 有机层干燥， 过滤， 滤液浓缩得到环合产物。 6.根据权利要求5所述N-苄基-4-甲基哌啶。
5、-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 分子 内成环反应中选用的有机溶剂为二甲苯或甲苯； 选用的碱为醇钠或醇钾。 7.根据权利要求6所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成方法， 其特征在于： 所述分子内 成环反应中选用的碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾或乙醇钠。 8.根据权利要求5所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 将上 述环合产物加酸水解脱羧得到产品。 9.根据权利要求8所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 其特征在于： 在上 述环合产物中加浓盐酸， 加热回流至反应完后， 冷却至室温， 将反应液浓缩， 然后加入结晶 溶剂结晶得到产品。 10.根据权利。
6、要求9所述N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成方法， 其特征在于： 所述结晶 溶剂为乙酸乙酯或乙腈或丙酮。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105906553 A 2 N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法， 属于有机合成技术 领域。 背景技术 0002 类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、 以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。 其 特征是手、 足小关节的多关节、 对称性、 侵袭性关节炎症， 经常伴有关节外器官受累及血清 类风湿因子阳性， 可以导致关节畸形及功能丧失。 类风湿关节炎的患病率在中国是0.3。
7、2 0.36， 女性多于男性。 类风湿关节炎的药物治疗主要包括非甾类抗炎药、 慢作用抗风湿 药、 免疫抑制剂、 免疫和生物制剂及植物药等。 0003 枸橼酸托法替布(TofacitinibCitrate)是美国辉瑞制药公司研发的新型JAK激 酶(Januskinase)选择性抑制剂， 抑制JAK3的IC50为1nM， 抑制JAK2和JAK1选择性比其低20 到100倍。 美国食品和药品监督管理局2012年11月6日批准枸橼酸托法替布上市， 用于中至 重度活动性类风湿性关节炎的治疗。 枸橼酸托法替布的化学结构如下： 0004 0005 目前枸橼酸托法替布及其关键中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-。
8、酮的合成途径主要 以下二条： 0006 (1)美国辉瑞制药公司D.H.B.里平在中国专利申请CN101353321中公开了枸橼酸 托法替布及其关键中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成， 反应方程式如下： 说明书 1/5 页 3 CN 105906553 A 3 0007 0008 这种制备方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料， 先经过4步反应制备关键中间体VI (1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶)， 然后经过拆分， 引入嘌呤环， 脱苄基， 然后酰化， 最后与枸 橼酸成盐。 其中1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶的制备方法涉及到包括价格昂贵的3-氨基- 4-甲基吡啶、 铑碳、 硼氢化钠、 。
9、氢化锂铝等物料， 导致生产成本很高。 0009 (2)DavidH.BrownRipin等人在Org.ProcessResearchDevelop.2003,7,115- 120文献中的描述托法替布关键中间体VI(1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶)一种新制备方 法， 反应方程式如下： 说明书 2/5 页 4 CN 105906553 A 4 0010 0011 这种制备方法以4-甲基吡啶为原料， 经过氯苄成季铵盐， 选择性还原为四氢吡啶， 硼氢化氧化为3-羟基哌啶， 接着将羟基氧化为羰基， 得到中间体XV(N-苄基-4-甲基哌啶-3- 酮)， 最后引入甲胺基并还原为托法替布关键中间体VI(1。
10、-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶)。 0012 由反应方程式可见路线(2)中中间体XV(N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮)及其盐经过一 步反应就得到枸橼酸托法替布关键中间体VI(1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶)， 路线(2)较 路线(1)有明显改进， 但仍涉及到包括硼氢化钠、 四氢呋喃硼烷、 三氧化硫吡啶等物料， 导致 生产成本较高。 因此亟需一种低成本简便的方法用于制备中间体XV(N-苄基-4-甲基哌啶- 3-酮)及其盐。 发明内容 0013 本发明的目的就在于提供一种合成路线短、 操作方便、 收率高、 成本低的N-苄基- 4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法。 0014 为达到上述目的，。
11、 本发明是这样实现的： 一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的 合成方法， 其特征在于： 以N-苄基甘氨酸乙酯为原料， 首先与2-甲基-4-卤代乙酸乙酯进行 缩合反应， 反应完后， 再进行分子内成环反应， 最后经水解脱羧反应得到目标产物。 0015 反应方程式为： 0016 0017 N-苄基甘氨酸乙酯与2-甲基-4-氯代丁酸乙酯的摩尔比为： 1:1.3-1.5， 本发明以 N-苄基甘氨酸乙酯为原料， 经过缩合、 成环和水解得到， 其中缩合和成环可一步完成， 工艺 流程简单， 总收率能达到50以上。 说明书 3/5 页 5 CN 105906553 A 5 0018 在上述方案中， 所述缩。
12、合反应为： 0019 将N-苄基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-卤代乙酸乙酯加入反应容器中， 然后加入有机 溶剂和碱， 加热回流至反应完全， 冷却至室温， 过滤得到滤液， 滤液直接投入下一步反应或 滤液浓缩后投入下一步反应。 0020 当选用的有机溶剂与下一步分子内成环反应的有机溶剂一样， 则可以不浓缩， 不 一样时， 则需要浓缩。 0021 缩合反应中选用的溶剂为非质子性有机溶剂； 选用的碱为有机碱或无机碱。 0022 优选的： 缩合反应中选用的溶剂为四氯化碳、 氯仿、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 甲苯中 的一种； 选用的碱为三乙胺、 N， N-二异丙基乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧。
13、化钾中的 一种。 0023 在上述方案中： 分子内成环反应中选用的有机溶剂为二甲苯或甲苯； 选用的碱为 醇钠或醇钾。 0024 在上述方案中： 所述分子内成环反应中选用的碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾或乙醇 钠。 0025 在上述方案中： 将上述环合产物加酸水解脱羧得到产品。 0026 在上述方案中： 在上述环合产物中加浓盐酸， 加热回流至反应完后， 冷却至室温， 将反应液浓缩， 然后加入结晶溶剂结晶得到产品。 0027 在上述方案中： 所述结晶溶剂为乙酸乙酯或乙腈或丙酮。 上述具体的反应步骤简 单， 操作容易， 所涉及的原材料价格便宜， 成本低。 0028 本发明的有益效果是： 本发明以N-苄基甘氨。
14、酸乙酯为起始原料， 与2-甲基-4-卤代 乙酸乙酯缩合， 然后环合为取代的哌啶环， 最后水解脱羧， 经过3步反应制备得到N-苄基-4- 甲基哌啶-3-酮及其盐。 与文献报道的方法相比较， 本专利方法建立了全新合成路线， 本路 线合成步骤短， 工艺新颖， 所用原料成本低廉， 工艺操作简单， 产品质量好， 总收率高， 易于 工业化生产。 具体实施方式 0029 下面结合具体实施方式对本发明做进一步的说明： 0030 实施例1： 0031 (1)于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g(0.5mol)和2-甲基-4-氯 代丁酸乙酯123.5g(0.75mol)， 加入四氯化碳650m。
15、L和三乙胺76g(0.75mol)， 加热回流， 反应 18h， 检测反应完全后， 反应液冷却至22， 过滤， 滤液经过减压浓缩后得165g棕色油状物中 间体XVIII， HPLC检测纯度94.1， 直接投入下一步反应。 0032 (2)于2000mL的反应瓶中加入上一步制备的浓缩物间体XVIII165g， 加入甲苯 850mL溶解， 加入叔丁醇钠96.1g(1.0mol)， 加热回流， 反应5h， HPLC检测原料反应基本完全 后， 反应液冷却至室温， 滴加醋酸55g， 调节pH6-8， 加入饱和食盐水300mL， 搅拌分层， 转入分 液漏斗中分液， 有机层加入无水硫酸钠干燥， 然后过滤， 。
16、滤液浓缩得中间体XIX(XIXa和XIXb 的混合)油状物124.5g(0.45mol重)， HPLC检测纯度91.2， 浓缩物直接投入下一步反应。 0033 (3)于1000mL的反应瓶中加入中间体XIX(XIXa和XIXb的混合)， 然后加入浓盐酸 600mL， 加热回流， 反应8h。 HPLC检测反应完全,反应体系冷却至室温， 将反应液旋蒸(70) 说明书 4/5 页 6 CN 105906553 A 6 浓缩去水分和氯化氢， 浓缩液分别加入350mL乙酸乙酯， 加入晶种， 室温下搅拌析晶2.5h， 过 滤， 收集类白色滤饼， 80下真空干燥4h， 称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐。
17、酸盐68.5g(收 率57.1)， HPLC检测纯度98.2。 0034 实施例2： 0035 (1)于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g(0.5mol)和2-甲基-4-溴代 丁酸乙酯136g(0.65mol)， 加入四氢呋喃850mL和碳酸钠69g(0.65mol)， 加热回流， 反应22h， 检测反应完全后， 反应液冷却至22， 过滤， 滤液经过减压浓缩后得164.6g棕色油状物中间 体XVIII， HPLC检测纯度94.8， 直接投入下一步反应。 0036 (2)于2000mL的反应瓶中加入上一步制备的164 .6g棕色油状物， 加入二甲苯 850ml， 加入叔丁醇钾。
18、90.0g(0.8mol)， 加热回流， 反应4.5h， HPLC检测原料反应基本完全后， 反应液冷却至室温， 滴加醋酸44g， 调节pH6-8， 加入饱和食盐水280mL， 搅拌分层， 转入分液 漏斗中分液， 有机层加入无水硫酸钠干燥， 然后过滤， 滤液浓缩得中间体XIX油状物118.2g (0.43mol重)， HPLC检测纯度92.4， 浓缩物直接投入下一步反应。 0037 (3)于1000mL的反应瓶中加入中间体XIX， 然后加入浓盐酸150mL， 醋酸450mL， 加热 回流， 反应6h。 HPLC检测反应完全,反应体系冷却至室温， 将反应液旋蒸(70)浓缩至干， 浓 缩液分别加入4。
19、00mL乙腈， 加入晶种， 室温下搅拌析晶2.0h， 过滤， 收集类白色滤饼， 80下 真空干燥4h， 称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐62.6g(总收率52.2)， HPLC检测纯度 98.6。 0038 实施例3： 0039 (1)于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g(0.5mol)和2-甲基-4-溴代 丁酸乙酯136g(0.65mol)， 加入甲苯750mL和N,N-二异丙基乙胺76g(0.75mol)， 加热回流， 反 应8h， 检测反应完全后， 反应液冷却至24， 过滤， HPLC检测滤液纯度93.3， 滤液直接投入 下一步反应。 0040 ( 2 )于。
20、2000mL的反应瓶中加入上一步制备的甲苯滤液， 加入乙醇钠65 .0g (0.95mol)， 加热回流， 反应6.5h， HPLC检测原料反应基本完全后， 反应液冷却至室温， 滴加 醋酸55g， 调节pH6-8， 加入自来水400mL， 搅拌分层， 转入分液漏斗中， 有机层用饱和食盐水 300mL2洗涤， 然后加入无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩得中间体XIX油状物122.6g (0.445mol重)， HPLC检测纯度91.8， 浓缩物直接投入下一步反应。 0041 (3)于1000mL的三口瓶中加入上一步制备的中间体XIX， 然后加入浓盐酸620mL， 加 热回流， 反应7h。 HPL。
21、C检测反应完全,反应体系冷却至室温， 将反应液旋蒸(70)浓缩去水 分和氯化氢， 浓缩液分别加入350mL乙腈， 加入晶种， 室温下搅拌析晶2.5h， 过滤， 收集类白 色滤饼， 80下真空干燥4h， 称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐65 .0g(总收率 54.2)， HPLC检测纯度98.3。 0042 本发明不局限于上述具体实施例， 应当理解， 本领域的普通技术人员无需创造性 劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。 总之， 凡本技术领域中技术人员依本 发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、 推理或者有限的实验可以得到的技术方 案， 皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。 说明书 5/5 页 7 CN 105906553 A 7 。