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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610213309.8 (22)申请日 2016.04.07 (71)申请人 戊言医药科技 （上海） 有限公司 地址 201205 上海市浦东新区黄赵路318号 113A1室 (72)发明人 郭松坡邱东成 (74)专利代理机构 上海三方专利事务所 31127 代理人 吴玮胡薇 (51)Int.Cl. C07D 239/34(2006.01) (54)发明名称 一种2,5-二氯-4- （3-硝基苯氧基） 嘧啶的制 备方法 (57)摘要 本发明涉及一种药物中间体制备方法， 具体。
2、 涉及一种2,5-二氯-4- （3-硝基苯氧基） 嘧啶的制 备方法。 本发明创造为将2,4,5-三氯嘧啶与3-硝 基苯酚进行反应制备得到终产物2,5-二氯-4- （3-硝基苯氧基） 嘧啶。 本发明创造方法简便， 产 物收率和纯度高， 反应条件温和安全性高， 特别 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 105777652 A 2016.07.20 CN 105777652 A 1.一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在于， 控制温度为室温至 60下， 将2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸钾的DMF溶剂中， 再加入3-硝基苯酚， 控制温度50- 70， 反应。
3、1-3小时； 反应完全后， 将反应液倒入10-15倍体积量的清水中， 取有机化合物层 干燥浓缩析出固体， 过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧 基)嘧啶。 2.如权利要求1所述的一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在 于， 反应式如下式所示： 将式1所示化合物与式2所示化合物反应制备得到式3所示化合物： 3.如权利要求1所述的一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在 于， 所述2,4,5-三氯嘧啶与3-硝基苯酚按(1.31-1.34)： 1比例混合。 4.如权利要求1所述的一种2,5-二氯-4-(3-。
4、硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在 于， 所述含有碳酸钾的DMF溶剂浓度为0.4g/ml。 5.如权利要求1所述的一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在 于， 控制反应温度选定为60， 反应时间设定为2小时。 6.如权利要求1所述的一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征在 于， 反应过程中通过薄层层析技术进行检测反应是否完全， 展开剂为体积比10 1的石油醚 和乙酸乙酯的混合体系。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105777652 A 2 一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物。
5、中间体制备方法， 具体涉及一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧 基)嘧啶的制备方法。 背景技术 0002 WZ4002是一种新型的， 突变选择性EGFR抑制剂， 作用于EGFR(L858R)/(T790M)， 在 BaF3细胞系中IC50为2nM/8nM； 对ERBB2磷酸化(T798I)没有抑制作用。 该药物临床上作用于 肝癌及非小细胞肺癌疾病方面， WZ4002化合物分子量为494.18， 其结构式如下： 0003 0004 WZ4002也抑制其他EGFR基因型， 如作用于E746_A750和E746_A750/T790M时IC50分 别为2和6nM。 WZ4002作用于野生型EGFR时I。
6、C50为32nM。 WZ4002作用于非小细胞肺癌(NSCLC) 细胞时抑制EGFR， AKT和ERK1/2的磷酸化作用。 WZ4002作用于表达不同EGFRT790M突变等位 基因的NIH-3T3细胞时抑制EGFR的磷酸化作用。 与喹唑啉类抑制剂相比， WZ4002作用于野生 型EGFR磷酸化作用的效果要低100倍。 WZ4002抑制重组L858R/T790M蛋白EGFR激酶活性的效 果比抑制野生型EGFR高很多， 而HKI-272和Gefitinib的抑制效果刚好与WZ4002相反。 此外， 抗SrcTKI的H1975细胞和HCC827细胞的EGFR的磷酸化完全被第三代EGFRTKIWZ4。
7、002抑 制。 0005 2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶是合成化合物WZ4002的一种重要中间体， 其分 子量为286.071， 结构式如下： 0006 0007 本发明将提供一种合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的方法。 发明内容 0008 本发明所要解决的技术问题是提供一种合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的 方法。 0009 为实现上述目的， 设计一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法， 其特征 在于， 控制温度为室温至60下， 将2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸钾的DMF溶剂中， 再加入 3-硝基苯酚， 控制温度50-70， 反应1-3小时。
8、； 反应完全后， 将反应液倒入10-15倍体积量的 说明书 1/3 页 3 CN 105777652 A 3 清水中， 取有机化合物层干燥浓缩析出固体， 过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到 2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0010 反应式如下式所示： 将式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸钾的DMF溶剂 中， 再加入式2所示化合物3-硝基苯酚进行反应， 制备得到式3所示化合物2,5-二氯-4-(3- 硝基苯氧基)嘧啶： 0011 0012 所述2,4,5-三氯嘧啶与3-硝基苯酚按(1.31-1.34)： 1比例混合。 0013 所述含有碳酸钾的DMF溶剂浓度为0。
9、.4g/ml。 0014 控制反应温度选定为60， 反应时间设定为2小时。 0015 反应过程中TLC(PE:EA10： 1)监测反应完全， 所述TLC(PE:EA10： 1)是指通过薄 层层析技术进行检测反应是否完全， 展开剂的选择为混合体系， PE是指石油醚； EA是乙酸乙 酯； 10 1为石油醚和乙酸乙酯的体积比。 0016 本发明提供的方法， 不仅能显著提高终产物收率及纯度， 还具有操作简单、 反应周 期短、 安全高效的优点特别适合工业化生产。 具体实施方式 0017 除非另有定义， 本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域 普通技术人员通常理解的含义相同。 通常， 本。
10、发明使用的命名及下述实验方法都是本领域 公知的或常用的， 若未特别指明， 本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。 为 了使本发明所解决的技术问题、 技术方案及有益效果更加清楚明白， 以下结合具体实施例， 对本发明作进一步的说明。 0018 本发明所述反应中式1所示化合物及式2所示化合物来源于市售， 廉价易得。 0019 实施例1： 0020 控制温度为50下， 将132g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有200g碳酸钾 的500mlDMF溶剂中， 再加入100g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为60， 反应2 小时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完。
11、全后， 将反应液倒入15倍体积量的清水中， 取有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到188g 式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0021 产物检测数据如下： 0022 1HNMR600MHz(DMSOd6) 8.84(s， 1H)， 8.38(d， J6.6Hz， 2H)， 7.80(d， J 6.6Hz， 2H)。 0023 实施例2： 0024 控制温度为60下， 将66g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有100g碳酸钾的 说明书 2/3 页 4 CN 105777652 A 4 250mlDMF溶剂中， 再加入50。
12、g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为70， 反应3小 时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完全后， 将反应液倒入10倍体积量的清水中， 取 有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到92g式3 所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0025 实施例3： 0026 控制温度为27下， 将198g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有300g碳酸钾 的750mlDMF溶剂中， 再加入150g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为50， 反应3 小时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完全后， 将。
13、反应液倒入15倍体积量的清水中， 取有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到280g 式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0027 实施例4： 0028 控制温度为40下， 将106g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有160g碳酸钾 的400mlDMF溶剂中， 再加入80g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为60， 反应2小 时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完全后， 将反应液倒入13倍体积量的清水中， 取 有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到150g式 。
14、3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0029 实施例5： 0030 控制温度为35下， 将158g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有240g碳酸钾 的600mlDMF溶剂中， 再加入120g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为60， 反应 1.5小时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完全后， 将反应液倒入12倍体积量的清水 中， 取有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到 224g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0031 实施例6： 0032 控制温度为45下， 将80g式1所。
15、示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有120g碳酸钾的 300mlDMF溶剂中， 再加入60g式2所示化合物3-硝基苯酚， 然后控制温度为60， 反应2小 时。 反应过程中TLC(PE:EA10:1)监测反应完全后， 将反应液倒入11倍体积量的清水中， 取 有机化合物层干燥浓缩析出固体； 然后过滤， 滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干， 制备得到150g式 3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。 0033 应当说明的是， 虽然本发明以较佳实施例揭露如上， 然其并非用以限定本发明， 任 何熟习此项技艺者， 在不脱离本发明的精神和范围内， 所作的任何修改、 等同替换和改进 等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 3/3 页 5 CN 105777652 A 5 。