芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物及其合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101585814 B (45)授权公告日 2011.08.10 CN 101585814 B *CN101585814B* (21)申请号 200910053857.9 (22)申请日 2009.06.26 C07D 239/26(2006.01) B01J 31/04(2006.01) (73)专利权人 上海大学 地址 200444 上海市宝山区上大路 99 号 (72)发明人 许斌 宋炳瑞 郑晓建 (74)专利代理机构 上海上大专利事务所 ( 普通 合伙 ) 31205 代理人 陆聪明 CN 1636000 A,2005.07.06, 全文 . Kalyani 。

2、D. et al.A Simple Catalytic Method for the Regioselective Halogenation of Arenes.Org.Lett. .2006, 第 8 卷 ( 第 12 期 ),2523-2526. Kakiuchi F.et al.Palladium-Catalyzed Aromatic C-H Halogenation with Hydrogen Halides by Means of Electrochemical Oxidation.J. AM. CHEM. SOC. .2009, 第 131 卷 11310-11311. Kalya。

3、ni D.et al.Scope and selectivity in palladium-catalyzed directed CH bond halogenation reactions. Tetrahderon .2006, 第 62 卷 11483-11498. (54) 发明名称 芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物及其合成方 法 (57) 摘要 本发明涉及一种芳基嘧啶的邻位单卤取代 化合物及其制备方法。该化合物的结构式为 ： 其 中 ： R 1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF3 R2 H， 4-Ph， 5-Ph X Cl， Br。该。

4、方法的具体 步骤为 ： 将芳基嘧啶、 醋酸钯、 添加物和卤化钙溶 于醋酸或醋酸和醋酸酐的混合物中搅拌反应至反 应原料消失 ； 除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸 氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取产物， 有机相经干燥， 去除溶剂后得粗产物 ； 该粗产物经纯化， 即可得 到相应的芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物。本发 明的芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物是一类重要 的有机合成的中间体。 本发明的原料易得， 反应选 择性高， 并采用廉价的氯化钙和溴化钙作为卤源。 反应中使用常规溶剂， 操作简单、 条件温和、 反应 环保， 反应产率最高可达 95， 非常适合工业生 产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查。

5、员 张恒君 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 101585814 B1/1 页 2 1. 一种芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物， 其特征在于该化合物的结构式为 ： 其中 ： R1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF3 R2 H， 4-Ph， 5-Ph X Cl， Br。 2. 一种制备根据权利要求 1 所述的芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物的方法， 其特征在 于该方法具有如下步骤 ： a. 以醋酸或醋酸和醋酸酐的混合物作为溶剂， 加入催化剂用量的醋酸钯， 并按芳基嘧 啶添加物卤化钙 1。

6、 (1.0 2.0) (2.0 6.0) 的摩尔比加入芳基嘧啶、 添加物 和卤化钙， 搅拌反应至反应原料消失 ； 所述的芳基嘧啶的结构式为 ： 其中 ： R1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF3 R2 H， 4-Ph， 5-Ph ； 所述的添加物为 ： 三氟醋酸铜 ； 所述的卤化钙为氯化钙或溴化钙 ； b. 反应结束后， 除去溶剂， 向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取， 有 机相经干燥、 去除后得粗产物 ； 该粗产物经纯化， 即得到相应的芳基嘧啶的邻位单卤取代化 合物。 权 利 要 求 书 CN 101585814 B1/。

7、8 页 3 芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种芳基嘧啶及其合成方法， 特别是一种芳基嘧啶的邻位单卤取代化 合物及其合成方法。 背景技术 0002 卤化物广泛存在于大自然之中， 尤其在海洋中， 氯的含量达到了 0.5M， 溴的 含量约为 0.1M， 碘的含量也能达到 1M。由于特殊的生物活性， 有机卤化物同时也是 广泛的药物来源之一， 例如很多卤化物都是很好的抗菌药， 抗炎药和抗肿瘤药。海绵 体的代谢物 Aeroplysinin-1 是一种抗菌药 ； 从海绵体 Druinella purpurea 中提取的 14-debromoprearaplysill。

8、in 以及从海绵体 Dysidea 中提取的多溴代苯酚也都具有杀 菌作用 ； 从柳珊瑚中提取的双萜 Solenolide E 具有抗炎症和抗病毒作用。氯代化合物 Teicoplanin 和 Teicoplanin Aglycon 由于常用于治疗由青霉素酶产生的葡萄球菌引起的 感染， 被认为是抵抗此类病原体的最后防线。另外， 有机卤化物还常被用作染料， 如著名的 染料泰尔红紫和取代吲哚等。 0003 作为重要的有机中间体， 卤化芳烃的应用非常广泛， 为有机合成中复杂化合物的 构建提供了多种简单快捷的途径。 例如， 从芳基嘧啶的卤化物出发， 通过不同类型的有机化 学反应， 如 Heck 反应、 S。

9、uzuki 反应等， 可以方便、 快捷地合成出一系列芳基嘧啶衍生物。芳 基嘧啶及其衍生物在药物化学中占有重要的地位， 同时其在有机发光材料中的应用也非常 广泛， 而一般的方法很难实现芳基嘧啶的高效构建。 0004 文献中报道的合成芳基卤化物的方法主要有以下几种 ： 0005 (一)通过芳烃的亲电卤代反应制备。 这种方法原料来源广泛， 可适用于大多数芳 基卤化物的合成。但是， 反应的区域选择性难以控制， 容易生成多取代产物。 0006 0007 X Cl， Br， I 0008 ( 二 ) 通过卤化试剂对芳基重氮盐的亲核取代反应得到。这种方法对底物的要求 较高， 同时操作过程比较危险。 0009。

10、 0010 X Cl， Br， I 0011 ( 三 ) 通过磺酸基、 羧基、 羟基的氯取代反应得到。这种方法也是制备芳基氯化物 的常用方法之一， 但是底物的局限性较大。 0012 说 明 书 CN 101585814 B2/8 页 4 0013 FG SO3H， COOH， OH 0014 (四)通过相应的硼酸类化合物反应得到。 由于硼酸的来源有限且成本较高， 此方 法的局限性较大。 0015 0016 X Br， I 0017 ( 五 ) 贫电子芳烃在路易斯酸三氟化硼的作用下可以生成相应的卤代产物。这类 反应的区域选择性不高， 对底物的电子效应要求较高， 在应用中有一定的局限性。 0018。

11、 0019 X Cl， Br， I 0020 (六)通过过渡金属催化的碳氢键活化制备。 这类反应操作简单， 有利于区域选择 性的控制， 但是现有方法仍局限在少数底物， 而且通常是通过增加反应底物的位阻效应和 电子效应等来提高区域选择性。 0021 0022 综上所述， 制备芳基卤化物的方法有很多， 但是这些反应的区域选择性不易控制， 难以得到高区域选择性的单卤化产物。在某些反应中的反应原料局限性较大， 卤化试剂毒 性较大易造成环境污染， 并且部分反应的产率比较低或反应条件比较苛刻等等。 发明内容 0023 本发明的目的之一在于提供一种芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物。 0024 本发明的目的之二在。

12、于提供该化合物的合成方法。 0025 为达到上述目的， 本发明方法采用的反应机理为 ： 0026 说 明 书 CN 101585814 B3/8 页 5 0027 R1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF3 0028 R2 H， 4-Ph， 5-Ph 0029 X Cl， Br 0030 根据上述反应机理， 本发明采用了如下的技术方案 ： 0031 一种芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物， 其特征在于该化合物的结构式为 ： 0032 0033 其中 ： R1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF。

13、3 0034 R2 H， 4-Ph， 5-Ph 0035 X Cl， Br。 0036 一种制备上述的芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物的方法， 其特征在于该方法具有 如下步骤 ： 0037 a. 以醋酸或醋酸和醋酸酐的混合物作为溶剂， 加入催化剂用量的醋酸钯， 并按芳 基嘧啶添加物卤化钙 1 (1.0 2.0) (2.0 6.0) 的摩尔比加入芳基嘧啶、 添 加物和卤化钙， 搅拌反应反应原料消失 ； 所述的芳基嘧啶的结构式为 ： 0038 0039 其中 ： R1 o-Me， m-Me， m-OMe， p-Me， p-Cl， p-COOEt， p-CF3 0040 R2 H， 4-Ph， 5-Ph。

14、 ； 0041 所述的添加物为 ： 三氟醋酸铜 ； 0042 所述的卤化钙为氯化钙或溴化钙 ； 0043 b. 反应结束后， 除去溶剂， 向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃 取， 有机相经干燥、 去除后得粗产物 ； 该粗产物经纯化， 即得到相应的芳基嘧啶的邻位单卤 取代化合物。 0044 本发明所制备的芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物是一种重要的有机合成的中间 体， 该化合物经不同类型的有机化学反应， 如 Heck 反应、 Suzuki 反应等， 可以方便、 快捷地 合成出一系列芳基嘧啶衍生物。而芳基嘧啶衍生物不仅在药物化学中占有重要的地位， 同 时也是一类非常重要的有机发光材料。 。

15、说 明 书 CN 101585814 B4/8 页 6 0045 本发明方法原料易得， 反应选择性高， 并采用廉价的氯化钙和溴化钙作为卤源。 反 应中使用常规溶剂， 操作简单、 条件温和、 反应环保， 反应产率最高可达 95， 非常适合工业 生产。 具体实施方式 0046 实施例一 ： 2-(2- 氯 -4- 乙氧羰基苯基 ) 嘧啶的制备 0047 2-(2- 氯 -4- 乙氧羰基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 1 克 2-(4- 乙氧羰基苯基 ) 嘧啶， 500 毫克醋酸钯， 16 克添加剂三氟醋酸铜， 30 克氯化钙， 100 毫升醋酸， 加热至 80。用薄。

16、层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(4- 乙氧羰基苯基 ) 嘧 啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸 乙酯萃取产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙 酸乙酯 15 1) 纯化， 得到 10.2 克 2-(2- 氯 -4- 乙氧羰基苯基 ) 嘧啶， 产率为 89。熔 点 ： 100-102。 0048 IR(KBr， cm-1) ： 3056， 2982， 2935， 2872， 1717， 1567， 1496， 1447， 141 8， 1292， 1246， 1108， 1017， 828， 。

17、765. 0049 1H NMR(500MHz， CDCl 3) ： 8.91(d， J 4.5Hz， 2H)， 8.18(d， J 1.5Hz， 1H)， 8.03(dd， J 8， 1.5Hz， 1H)， 7.82(d， J 8Hz， 1H)， 7.34(d， J 5Hz， 1H)， 4.41(q， J 7Hz， 2H)， 1.42(t， J 7Hz， 3H). 0050 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 165.3， 165.1， 157.3， 141.5， 133.1， 132.6， 131.9， 131.8， 127.9， 119.9， 61.7， 14.4. 00。

18、51 MS(ESI) ： 262.8(M+， 35Cl)， 264.8(M+，37Cl). 0052 Anal.Calcd.for C13H11ClN2O2： C， 59.44 ； H， 4.22 ； N， 10.66.Found ： C， 59.30 ； H， 4.05 ； N， 10.63. 0053 实施例二 ： 2-(2- 氯 -4- 三氟甲基苯基 ) 嘧啶的方法 0054 2-(2- 氯 -4- 三氟甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 1 克 2-(-4- 三氟甲基苯基 ) 嘧啶， 500 毫克醋酸钯， 15 克添加剂三氟醋酸铜， 32 克氯化钙， 1。

19、00 毫升醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(-4- 三氟甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙 酸乙酯萃取产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚 乙酸乙酯 10 1) 纯化， 得到 10.3 克 2-(2- 氯 -4- 三氟甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 89。 熔点 ： 68-70。 0055 IR(KBr， cm-1) ： 1565， 1504， 1422， 1389， 1321， 1180， 1124， 1079， 841， 806. 0056 1H N。

20、MR(500MHz， CDCl 3) ： 8.91(d， J 5Hz， 2H)， 8.88(d， J 8Hz， 1H)， 7.84(s， 1H)， 7.64(dd， J 8， 1.5Hz， 1H)， 7.35(t， J 5Hz， 1H). 0057 19F NMR(CDCl 3， 470MHz) ： -62.9(s， Ar-CF3). 0058 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 164.6， 157.4， 141.0， 133.6， 132.6(q， 2J C-F 32.5Hz)， 132.4， 127.8(q， 3J C-F 3.75Hz)， 123.8(q， 3J C-F。

21、 3.75Hz)， 123.3(q， 1J C-F 272.5Hz)， 120.0. 0059 MS(ESI) ： 258.7(M+， 35Cl)， 260.7(M+，37Cl). 说 明 书 CN 101585814 B5/8 页 7 0060 Anal.Calcd.for C11H6ClF3N2： C， 51.08 ； H， 2.34 ； N， 10.83.Found ： C， 51.04 ； H， 2.31 ； N， 10.75. 0061 实施例三 ： 2-(2， 4- 二氯苯基 ) 嘧啶的制备 0062 2-(2， 4- 二氯苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中。

22、加入 10 克 2-(4-氯苯基)嘧啶， 300毫克醋酸钯， 15克添加剂三氟醋酸铜， 26克氯化钙， 100毫升醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(4- 氯苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结束 后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取产物， 干燥 后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析(石油醚乙酸乙酯201)纯 化， 得到 11.4 克 2-(2， 4- 二氯苯基 ) 嘧啶， 产率为 96。 0063 IR(KBr， cm-1) ： 3059， 3038， 1587， 1566， 1479， 1438， 1415。

23、， 1104， 818， 795. 0064 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.88(d， J 5Hz， 2H)， 7.73(d， J 8.5Hz， 1H)， 7.53(d， J 2Hz， 1H)， 7.37(dd， J 8.5， 2Hz， 1H)， 7.31(t， J 5Hz， 1H) 0065 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 164.9， 157.3， 136.2， 136.0， 133.7， 132.8， 130.6， 127.3， 119.7. 0066 MS(ESI) ： 224.7(M+， 35Cl)， 226.7(M+，37Cl). 006。

24、7 Anal.Calcd.for C10H6Cl2N2： C， 53.36 ； H， 2.69 ； N， 12.45.Found ： C， 53.40 ； H， 2.38 ； N， 12.50. 0068 实施例四 ： 2-(2- 氯 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶的制备 0069 2-(2- 氯 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 100 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(2- 甲基苯基 ) 嘧啶， 200 毫克醋酸钯， 20 克添加剂三氟醋酸铜， 29 克氯化钙， 100 毫 升醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(2- 甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 。

25、反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 9.62 克 2-(2- 氯 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 80。 0070 IR(KBr， cm-1) ： 3042， 2959， 2923， 2852， 1597， 1563， 1447， 1407， 815， 778. 0071 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.90(d， J 5Hz， 2H)， 7.33-7.29(m， 2H)， 7.25(t， J 8Hz， 。

26、1H)， 7.18(d， J 8Hz， 1H)， 2.11(s， 3H). 0072 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 166.4， 157.5， 138.3， 138.1， 132.6， 129.6， 128.7， 127.1， 119.6， 20.1. 0073 MS(ESI) ： 204.7(M+， 35Cl)， 206.7(M+，37Cl). 0074 HRMS m/z calcd.for C11H9ClN2： 204.0454， m/z found ： 204.0453. 0075 实施例五 ： 2-(2- 溴 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶的制备 0076 2-(2-。

27、 溴 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(2- 甲基苯基 ) 嘧啶， 400 毫克醋酸钯， 40 克添加剂三氟醋酸铜， 75 克溴化钙， 150 毫 升醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(2- 甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 11.4 克 2-(2- 溴 -6- 甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 78。熔点 ： 61-。

28、63。 0077 IR(KBr， cm-1) ： 3043， 2959， 2923， 1594， 1562， 1443， 1405， 813， 777. 说 明 书 CN 101585814 B6/8 页 8 0078 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.90(d， J 5Hz， 2H)， 7.49(d， J 8Hz， 1H)， 7.32(t， J 5Hz， 1H)， 7.23-7.15(m， 2H)， 2.11(s， 3H). 0079 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 167.4， 157.5， 140.1， 138.1， 130.2， 129.9， 1。

29、29.3， 122.0， 119.7， 20.3. 0080 MS(EI)m/z( ) ： 250(86)(M+， 81Br)， 248(89)(M+，79Br)， 169(34)， 168(100). 0081 Anal.Calcd.for C11H9BrN2： C， 53.04 ； H， 3.64 ； N， 11.25.Found ： C， 53.08 ； H， 3.73 ； N， 11.00. 0082 实施例六 ： 2-(2- 氯 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶的制备 0083 2-(2- 氯 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(3-。

30、甲基苯基)嘧啶， 80毫克醋酸钯， 20克添加剂三氟醋酸钢， 14克氯化钙， 20毫升醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(3- 甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结 束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取产物， 干 燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 10.3 克 2-(2- 氯 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 86。 0084 IR(KBr， cm-1) ： 3036， 2958， 2921， 2861， 1602， 1567， 1556， 1481。

31、， 1422， 1389， 1114， 813.1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： 8.86(d， J 5Hz， 2H)， 7.54(d， J 1.5Hz， 1H)， 7.37(d， J 8Hz， 1H)， 7.27(t， J 5Hz， 1H)， 7.18(dd， J 8.5， 1.5Hz， 1H)， 2.36(s， 3H). 0085 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 165.8， 157.1， 137.3， 136.9， 132.3， 131.4， 130.4， 129.6， 119.4， 20.9. 0086 MS(EI)m/z( ) ： 206(32)(M。

32、+， 37Cl)， 204(100)(M+，35Cl)， 169(87)， 153(8)， 151(26)， 116(34). 0087 HRMS m/z calcd.for C11H9ClN2： 204.0454， m/z found ： 204.0457. 0088 实施例七 ： 2-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶的制备 0089 2-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 1 克 2-(3- 甲基苯基 ) 嘧啶， 500 毫克醋酸钯， 36 克添加剂三氟醋酸铜， 75 克溴化钙， 150 毫升 醋酸， 加热至 80， 用薄层层析方法。

33、跟踪反应， 至反应原料 2-(3- 甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取产 物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 12.6 克 2-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 86。熔点 ： 46-48。 0090 IR(KBr， cm-1) ： 3036， 2970， 2921， 2860， 1598， 1565， 1557， 1477， 1421， 1387， 1023， 811. 0091 1H NMR(CDCl 3， 500MHz)。

34、 ： 8.86(d， J 5Hz， 2H)， 7.55(d， J 8Hz， 1H)， 7.49(d， J 1.5Hz， 1H)， 7.27(t， J 5Hz， 1H)， 7.09(dd， J 8， 2Hz， 1H)， 2.11(s， 3H). 0092 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 166.7， 157.1， 139.9， 137.5， 133.6， 132.2， 131.5， 119.4， 118.2， 20.9. 0093 MS(EI)m/z( ) ： 250(25)(M+， 81Br)， 248(26)(M+，79Br)， 169(100). 0094 Anal.C。

35、alcd.for C11H9BrN2： C， 53.04 ； H， 3.64 ； N， 11.25.Found ： C， 53.24 ； H， 3.54 ； N， 11.24. 0095 实施例八 ： 2-(2- 氯 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶的制备 说 明 书 CN 101585814 B7/8 页 9 0096 2-(2- 氯 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(3- 甲氧基苯基 ) 嘧啶， 600 毫克醋酸钯， 18 克添加剂三氟醋酸铜， 18 克氯化钙， 100 毫 升醋酸， 加热至80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料。

36、2-(3-甲氧基苯基)嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 10.8 克 2-(2- 氯 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶， 产率为 91。 0097 IR(KBr， cm-1) ： 3037， 2958， 2923， 2852， 1602， 1558， 1453， 1420， 1396， 817. 0098 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.88(d， J 4.5Hz， 2H)， 7.39(d， J 9。

37、Hz， 1H)， 7.29(t， J 5Hz， 1H)， 7.27(d， J 3Hz， 1H)， 6.94(dd， J 9， 3Hz， 1H)， 3.83(s， 3H). 0099 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 165.6， 158.3， 157.2， 138.3， 131.5， 124.1， 119.5， 117.1， 116.4， 55.8. 0100 MS(EI)m/z( ) ： 222(33)(M+， 37Cl)， 220(100)(M+，35Cl)， 185(9)， 169(5)， 167(13) ； HRMS m/zcalcd.for C11H9ClN2O ：。

38、 220.0403， m/z found ： 220.0401. 0101 实施例九 ： 2-(2- 溴 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶的制备 0102 2-(2- 溴 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(3- 甲氧基苯基 ) 嘧啶， 400 毫克醋酸钯， 30 克添加剂三氟醋酸铜， 68 克溴化钙， 150 毫 升醋酸， 加热至80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料2-(3-甲氧基苯基)嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物。

39、 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 13.5 克 2-(2- 溴 -5- 甲氧基苯基 ) 嘧啶， 产率为 95。 0103 IR(KBr， cm-1) ： 3039， 2960， 2935， 2837， 1596， 1560， 1450， 1420， 882， 815. 0104 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.86(d， J 5Hz， 2H)， 7.55(d， J 8.5Hz， 1H)， 7.28(t， J 5Hz， 1H)， 7.22(d， J 3.5Hz， 1H)， 6.86(dd， J 9， 3Hz， 1H)， 3.81(s， 3H。

40、). 0105 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 166.4， 159.0， 157.1， 140.3， 134.6， 119.6， 117.2， 116.5， 112.1， 55.7. 0106 MS(EI)m/z( ) ： 266(98)(M+， 81Br)， 264(100)(M+，79Br)， 185(87). 0107 HRMS m/z calcd.for C11H9BrN2O(M+， 81Br) ： 265.9878， m/z found ： 265.9875. 0108 HRMS m/z calcd.for C11H9BrN2O(M+， 79Br) ： 263.。

41、9898， m/z found ： 263.9896. 0109 实施例十 ： 2-(2- 氯 -4- 甲基苯基 ) 嘧啶的制备 0110 2-(2- 氯 -4- 甲基苯基 ) 嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2-(4- 甲基苯基 ) 嘧啶， 600 毫克醋酸钯， 20 克添加剂三氟醋酸铜， 26 克氯化钙， 60 毫升醋 酸， 50 毫升醋酸酐， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2-(4- 甲基苯基 ) 嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙 酸乙酯萃取产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，。

42、 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚 乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 10.8 克 2-(2- 氯 -4- 甲基苯基 ) 嘧啶， 产率为 90。 0111 IR(KBr， cm-1) ： 3035， 2961， 2920， 2852， 1605， 1562， 1499， 1417， 803. 0112 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.86(d， J 4.5Hz， 2H)， 7.65(d， J 5Hz， 2H)， 7.32(s， 1H)， 7.25(t， J 5Hz， 1H)， 7.17(d， J 7.5Hz， 1H)， 2.38(s， 3H). 0113 13C。

43、 NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 165.8， 157.1， 141.1， 134.9， 132.4， 131.7， 131.2， 说 明 书 CN 101585814 B8/8 页 10 127.8， 119.2， 21.2. 0114 MS(EI)m/z( ) ： 206(33)(M+， 37Cl)， 204(100)(M+，35Cl)， 169(78)， 153(13)， 151(38)， 116(36). 0115 HRMS m/z calcd.for C11H9ClN2： 204.0454， m/z found ： 204.0455. 0116 实施例十一 ： 2-(2-。

44、 氯苯基 )-4- 苯基嘧啶的制备 0117 2-(2- 氯苯基 )-4- 苯基嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 2， 4- 二苯基嘧啶， 400 毫克醋酸钯， 11 克添加剂三氟醋酸铜， 25 克氯化钙， 60 毫升醋酸， 50 毫升醋酸酐， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2， 4- 二苯基嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 10.3 克 2-(2- 氯苯基 )-。

45、4- 苯基嘧啶， 产率为 90。熔点 ： 69-71。 0118 IR(KBr， cm-1) ： 1573， 1544， 1495， 1439， 1419， 1373， 755. 0119 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 8.91(d， J 5Hz， 1H)， 8.21-8.17(m， 2H)， 7.89-7.84(m， 1H)， 7.69(d， J 5Hz， 1H)， 7.55-7.51(m， 4H)， 7.42-7.38(m， 2H). 0120 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 165.7， 164.1， 157.8， 138.0， 136.8， 13。

46、3.1， 132.0， 131.3， 130.8， 130.5， 129.2， 127.5， 126.9， 114.9. 0121 MS(ESI) ： 266.7(M+， 35Cl)， 268.7(M+，37Cl). 0122 Anal.Calcd.for C16H11ClN2： C， 72.05 ； H， 4.16 ； N， 10.50.Found ： C， 71.80 ； H， 4.16 ； N， 10.41. 0123 实施例十二 ： 2-(2- 氯苯基 )-5- 苯基嘧啶的制备 0124 2-(2- 氯苯基 )-5- 苯基嘧啶采用下述步骤 ： 在 250 毫升圆底烧瓶中加入 10 克 。

47、2， 5- 二苯基嘧啶， 400 毫克醋酸钯， 11 克添加剂三氟醋酸铜， 25 克氯化钙， 60 毫升醋酸， 50 毫升醋酸酐， 加热至 80， 用薄层层析方法跟踪反应， 至反应原料 2， 5- 二苯基嘧啶消失 ； 反应结束后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 产物， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂， 得粗产物 ； 粗产物用柱层析 ( 石油醚乙酸乙酯 20 1) 纯化， 得到 10.1 克 2-(2- 氯苯基 )-5- 苯基嘧啶， 产率为 88。熔点 ： 109-110。 0125 IR(KBr， cm-1) ： 3059， 3040， 1580， 153。

48、1， 1477， 1428， 1378， 758. 0126 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： 9.09(s， 2H)， 7.83-7.82(m， 1H)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.57-7.52(m， 3H)， 7.51-7.47(m， 1H)， 7.42-7.38(m， 2H). 0127 13C NMR(CDCl 3， 125MHz) ： 164.3， 155.1， 137.5， 134.3， 132.9， 132.1， 131.9， 130.8， 130.7， 129.6， 129.2， 127.2， 127.0. 0128 MS(ESI) ： 266.8(M+， 35Cl)， 268.8(M+，37Cl). 0129 Anal.Calcd.for C16H11ClN2： C， 72.05 ； H， 4.16 ； N， 10.50.Found ： C， 71.98 ； H， 4.11 ； N， 10.39。 说 明 书 。